糖尿病领域梳理20140224

糖尿病领域梳理摘要糖尿病及其并发症给人类健康和社会发展带来沉重负担，我国由于人口基数庞大，糖尿病患者人数已 占全球总数的1/3,根据20072008年中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织的全国性糖尿病流行病学调查， 我国20岁以上成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万。肠促胰岛素是糖尿病治疗的新途径，基于肠促胰岛素开发糖尿病治疗药物有两种策略：一是直接增加GLP-1浓度，开发GLP-1类似物（或称GLP-1受体激动剂），一是抑制DPP-4对GLP-1的降解间接增加GLP-1 浓度，开发DPP-4抑制剂。目前全球共上市DPP-4抑制剂8个，其中西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀5个DPP-4抑制剂已在我国上市，余下替格列汀、吉米格列汀、安奈格列汀3个已在我国提出临床申请。全球 上市 GLP-1 类似物 2 个，均已进入中国。目前国内上市的所有DPP-4抑制剂及GLP-1类似物均未实现国产化，相对传统糖尿病治疗药物价格昂 贵，特别是 GLP-1 类似物。根据四川省卫生厅挂网药品目录查询结果，西格列汀、艾塞那肽日治疗费用分 别为 9 元、 56 元。1 流行病学糖尿病及其并发症给人类健康和社会发展带来沉重负担，我国由于人口基数庞大，糖尿病患者人数已占全球总数的1/3。2007至2008年，在中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织下，全国14 个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，考虑性别、年龄、城乡分布和 地区差别的因素后，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数 达9240万，其中农村约4310万，城市约4930万，而糖尿病前期的比例更高达15.5%，人数 在1亿4800万以上，相当于每4个成年人中就有1个高血糖状态者，其中95%以上为2型糖 尿病。我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。 1图 1 我国 20 岁以上成人不同年龄段糖尿病及糖尿病前期患病率 Men Women OverallZ5.0-20.0-Lj.O-10.0-5.0- 2.630.0-1A Total Di日血也一帳一 当LIV-BA 巴 dB Totil Di苗血忆勾12.OnLOt10.08.06.0-4.O-2.00.0-StandardizedCrudeC PrediabetesD Predi日血伽.O.|1-30.0-15.0-40.0q35.0-邕 WUUV一号世 d20.0-LO.O-1L T丄2 I WUU9.O2SO96.03.00 0-G.TT515.丁丄6.1十O5.T 丄155.丁 丄1CrudeStandardized糖尿病(Total diabetes)包括之前诊断和未诊断的糖尿病，糖尿病前期(Prediabetes)定义为空腹血糖 受损或糖耐量减低。自 1980 年开始，我国共进行 5 次全国性糖尿病流行病学调查，详见表 1 。 2表1 我国 5次全国性糖尿病流行病学调查情况汇总调查年曲(诊斷标准)调查人数年龄(岁)患病率(%)怡T患病率(%)筛选方法19B0* 兰州标准丨加万全人群0.S7尿糖-馒头餐曲此 筛选离危人計19B6 (WHO 1985)2万25-64H .040.6S慢头餐2hPG筛选高危人群1S94 (WHO 1935)朗万25 642.2B2 J2慢头餐2hPG筛选高危人擀2QQ2 (WHO 1999)W71城市屯5农村1.01 2 7 .6FPG筛选高危人群20072OOB (WHO 朋盯4.吕万209.715月OGT一步进a诊断标准为空腹血浆血糖三130mg/dl或(和)餐后2h血糖三200mg/dl或(和)OGTT曲线上3点超 过诊断标准；b糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之(IFG/IGT)需要指出的是，这几次的调查方法和诊断标准是不一致的，如采用最近的诊断标准，表1 中前3 次的调查结果患病率是被低估的。此外在调查方法上，前 4 次调查都是通过筛选高危人 群后再进行糖耐量试验的，而 2007 至 2008 年完成的全国糖尿病流行病学调查则是采用自然人 群 OGTT 试验来调查糖尿病的患病率，可能更准确地反映了我国糖尿病和糖尿病前期的流行 情况。2糖尿病是最重要的慢性非传染病之一，虽然不同年代流行病学研究采用的糖尿病诊断标准 不一，但其在我国人群中患病人数和患病率呈明显上升趋势已是不争的事实。若任其自然发展， 我国将面对因糖尿病及其并发症带来的严重健康、医疗支出与社会公共卫生问题。3 2 治疗现状和常用药物糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制 2 型糖尿病高血糖的基本措施。在饮食和运动不 能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。口服降糖药根据作用效果的 不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂）和非促胰岛素分泌剂（双 胍类、噻唑烷二酮类、a糖苷酶抑制剂）。图2为CDS建议的2型糖尿病高血糖治疗路径。图 2 2 型糖尿病高血糖治疗路径如血糖號制不达标（Hb跖阳h则遴入下一涉治疔胰岛隸盼懑剂 血昔睡抑制制生活方式干预11二甲双fll睦岛粛促分泌剂或5-糖昔酶抑制刘主聲洽柠路役 备选治抒路径噬瞠烷二窗类药物或DPP抑制剂II或誓且1一2次预滙胰尽累胰岛彌讯阿 叶耐i抑删或 暉哩烷二81憾廿PP锄樹剂GS1愛胭渤剂1四皱药物治狞或每日iptR髓岛療虽然有不少可供选择的药物用于 2 型糖尿病的治疗，疾病的自然进程仍然需要更安全有效 的新药，无论是单药治疗还是与现有药物联合治疗。目前，传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损伤，但迄今在全球范围内仍没有良 好保护卩细胞功能、缓解口服降糖药继发失效的药物。同时传统口服降糖药的安全性仍是值得 关注的问题。3 肠促胰岛素肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的中等长度直链多肽激 素，在人体内分为胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1, GLP-1 ）和葡萄糖依赖性促胰岛 素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide， GIP）。其中 GLP-1 主要由分布于空 肠、回肠和盲肠的L细胞分泌，通过与细胞表面GLP-1受体结合起作用。其作用特点包括： 仅在餐后生成，促进胰岛卩细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不会诱发低血糖；在体外可调 节胰岛卩细胞再生、增殖和存活，这一机制或可稳定或逆转病情；抑制胰岛a细胞分泌胰高 血糖素；延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；降低食欲，减少食物的摄入；抑制肠 道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用。 4GLP-1 随餐后血糖水平升高而释放，稳定性较差，可被二肽基肽酶-（4 dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）快速降解失活（12 min），之后由肾脏清除。DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，广泛存在 于血浆和组织中，是体内主要促使GLP-1和肠抑胃肽（GIP）降解失活的关键酶。A54 基于肠促胰岛素的新药开发肠促胰岛素是糖尿病治疗的新途径，基于肠促胰岛素开发糖尿病治疗药物有两种策略：一 是直接增加GLP-1浓度，开发GLP-1类似物（或称GLP-1受体激动剂），一是抑制DPP-4对 GLP-1的降解间接增加GLP-1浓度，开发DPP-4抑制剂。图 3 基于肠促胰岛素开发糖尿病高血糖治疗药物的两种策略ScciLtiujl inteMiniilc dt% incrfl inc5TTriTTllnhihiteurs DPP-4(；1 P 也勺肿P *r i拴蓼A qwuo増加GIT： Exendin-47、ih&Ct ifJJSiUgliptin4.1 DPP-4 抑制剂及国内外开发情况DPP-4 抑制剂通过减少体内 GLP-1 的分解而增加 GLP-1 浓度，从而促进胰岛素分泌，单 独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。美国默克公司研制的磷酸西格列汀于2006年8月8日被墨西哥卫生部批准1次/d用药治 疗2型糖尿病，上市的商品名为Januvia,成为治疗2型糖尿病的首个在全球上市的DPP-4抑 制剂。2006年10月17日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Januvia在美国上市。迄今为止，世界范围内已上市8个DPP-4抑制剂(图4)：西格列汀(sitagliptin)、维格列 汀 (vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉 米格列汀(gemigliptin)、替格列汀(teneligliptin、和安奈格列汀(anagliptin ) o其中西格列汀、 沙格列汀、阿格列汀、利格列汀 4 个 DPP-4 抑制剂获 FDA 批准在美国上市，西格列汀、维格 列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀 5 个 DPP-4 抑制剂已在我国上市，余下替格列汀、吉 米格列汀、安奈格列汀 3 个已在我国提出临床申请，其中吉米格列汀在我国则由 LG Life Sciences 授权双鹤制药开发。 4,6各品种情况详见表 2。图 4 全球上市的 DPP-4 抑制剂通用名商品名规格（mg）原研公司首次上市时间、国家FDA批准中国上市、申报情况西格列汀Januvia25、50、100默克2006 墨西哥2006.10.162009 进口维格列汀Galvus50诺华2007 欧盟2011 进口沙格列汀Onglyza2.5、5BMS/AZ2009 美国2009.07.312011 进口阿格列汀Nesina6.25、12.5、25武田2010 日本2013.01.252013 进口利格列汀Ondero5BI/礼来2011美国2011.05.022013 进口替格列汀Tenelia20田边三菱2012 日本2013申报临床安奈格列汀Suiny100三和/兴和2012 日本2013申报临床吉米格列汀Zemiglo50LGLS2012韩国2014申报临床BMS：百时美施贵宝，AZ：阿斯利康，BI：勃林格殷格翰，LGLS： LG生命科学。HO表 2 全球上市的 DPP-4 抑制剂情况表4.2 GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂）及国内外开发情况GLP-1 类似物能促进胰岛素的分泌，增加胰岛素的敏感性，减少食物吸收，降低食欲，从而更好地控制血糖。目前全球共有2个GLP-1类似物上市，均为注射剂。品种情况详见表3。表 3 全球上市的 GLP-1 类似物情况表通用名商品名规格（mg）原研公司首次上市时间、国家FDA批准中国上市、申报情况艾塞那肽Byetta5、10mcgAmylin/礼 来2005美国2005.04.282009 进口利拉鲁肽Victoza0.6、 1.2、 1.8诺和诺德2010美国2010.01.252011 进口BMS：百时美施贵宝。5 药物经济学7糖尿病的治疗费用极其高昂，其直接和间接费占整个国家卫生保健费用的2%6%。欧洲六国联合进行的一项西格列汀与传统口服药物的经济学比较结果显示，在一定的阈值 范围内（如英国2000030000）,相比磺酰脲类（SU）和噻唑烷二酮类（TZD）,在初始二 甲双胍控制血糖不理想的情况下联用西格列汀是很具有经济性的选择，特别是与TZD相比具 有绝对的经济性，可减少医疗用费用。美国的一项经济学研究比较结果显示，相比SU与DPP-4抑制剂，GLP-1类似物所具有的 优势在于降低体重，而DPP-4抑制剂具有的优势在于口服的便利性。传统药物的不良反应和GLP-1类似物注射的不便性，使DPP-4抑制剂在经济学比较中具 有一定优势。目前国内上市的所有DPP-4抑制剂及GLP-1类似物均未实现国产化，相对传统糖尿病治 疗药物价格昂贵，特别是 GLP-1 类似物。根据四川省卫生厅挂网药品目录查询结果，西格列 汀、艾塞那肽日治疗费用分别为 9元、56元。表 4 四川省卫生厅挂网目录查询结果序 号1通用名磷酸西格列汀片商品名捷诺维剂型片剂规范剂 型普通片规格100mg转换 比7质量层次专利单位盒生产企业Merck Sharp & Dohme ItaliaSPA（分包装：杭州默沙东制药 有限公司）挂网限价（元）54.90零售价63.10基药目 录非目录 药品2磷酸西 格列汀 片捷诺维片剂普通片100mg14专利盒Merck Sharp & Dohme ItaliaSPA（分包装：杭州默沙东制药 有限公司）107.39123.00非目录药品3艾塞那 肽注射 液百泌达注射剂注射液10ug(0.25rg/ml,2.4ml/ 支)n1GMP进口支Baxter Pharmaceutical SolutionsLLC(分包装:Lilly PharmaFertigung Und Distribution)1614.221689.00非目录药品参考文献1 Wenying Yang, Juming Lu, Jianping Weng. Prevalence of Diabetes among Men and Women in ChinaJ. N Engl J Med2010; 362(12): 109011012 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社，2011年3 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病预防的专家共识. 2013年8月4陈卓，张庆文.DPP-4抑制剂研究进展J.上海医药，2013年，34 (7)： 5054 赵敏，杨丽，翟所迪.新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展J.中国新药杂志，2010, 19(3)： 199202 张建忠.抗糖尿病药DPP-4抑制剂的研究进展及市场情况J.上海医药，2013，34 (7): 55 597姜慧婷，杨婉花.DPP-4抑制剂的药物经济学评价J.药品评价，2012，9 (34)： 3740