高妍来得时幻灯片课件

u来得时的药理特性来得时的药理特性-长效基础胰岛素长效基础胰岛素u临床循证医学临床循证医学 与预混人胰岛素比较（与预混人胰岛素比较（LAPTOP研究）研究）从各种治疗转为来得时从各种治疗转为来得时,剂量调整方案研究剂量调整方案研究(AT.LANTUS研究研究)来得时与亚莫利联合治疗来得时与亚莫利联合治疗(“一次服药，一次注射一次服药，一次注射”研究研究)注射时间灵活性的研究注射时间灵活性的研究u 总结总结1.Lantus(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.2.McKeage K et al.Drugs.2001;61:1599-1624.uA21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代uB链的链的C端加了两个精氨酸端加了两个精氨酸u因此称为因此称为“甘精胰岛素甘精胰岛素”30a和30b位添加2个精氨酸澄清溶液持续释放的机制持续释放的机制1,2 来得时来得时（酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微细沉淀微细沉淀六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放血液中胰岛素血液中胰岛素由于结构改变致由于结构改变致六聚体内部的稳定性增强六聚体内部的稳定性增强1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用4-6hr 峰值2-3hr达到稳定1416hr24hr放射性放射性(%)注射后的时间注射后的时间(h)手臂手臂腿腿腹部腹部注射部位注射部位Owens D et al.Diabetes 1997;46(suppl 1):329A,abs 1255.临床循证医学临床循证医学来得时来得时+口服药与预混人胰岛素比较（口服药与预混人胰岛素比较（LAPTOP研究）研究）从各种治疗转为来得时剂量调整方案从各种治疗转为来得时剂量调整方案(AT.LANTUS研究研究)来得时与亚莫利联合治疗来得时与亚莫利联合治疗(“一次服药，一次注射一次服药，一次注射”研究研究)注射时间灵活性的研究注射时间灵活性的研究2型糖尿病口服药失效时型糖尿病口服药失效时来得时口服药与来得时口服药与 每天二次预混胰岛素相比每天二次预混胰岛素相比（LAPTOP研究）研究）LAPTOP(Lantus+Amaryl+metformin vs.premixed insulin in Patients with Type-2 diabetes mellitus after failing Oral treatment Pathways)Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9u背景背景2型糖尿病型糖尿病 口服降糖药不能控制血糖时常采用口服降糖药不能控制血糖时常采用:停口服药停口服药 每天二次注射预混胰岛素每天二次注射预混胰岛素 但血糖达标但血糖达标(A1c 7.0%)困难困难,原因之一是低血糖原因之一是低血糖OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9u目的目的 在口服药物不能良好控制血糖在口服药物不能良好控制血糖(A1c 7.0%)的的2型糖尿病中比较：型糖尿病中比较：每天二次注射预混胰岛素每天二次注射预混胰岛素 每天一次来得时联合亚莫利每天一次来得时联合亚莫利+二甲双胍二甲双胍24周，随机，多中心，开放，平行组研究周，随机，多中心，开放，平行组研究受试者受试者(n=364)随机接受随机接受:每天一次来得时每天一次来得时+亚莫利亚莫利+二甲双胍二甲双胍治疗期治疗期Week 0 Week 24磺脲类二甲双胍磺脲类二甲双胍FBG 120 mg/dL HbA1c 7.5%-10.5%预混胰岛素预混胰岛素 70/30 bidJanka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9来得时组血糖控制目标：来得时组血糖控制目标：FBG 100 mg/dL(5.6 mmol/L)预混胰岛素组血糖控制目标预混胰岛素组血糖控制目标：FBG 100 mg/dL 且且 餐前餐前 BG 100 mg/dL*Intent-to-treat analysis.OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-98.83%8.85%7.49%7.2%56789来得时来得时+OAD预混胰岛素预混胰岛素基线基线24周周P0.0005HbA1c (%)P=0.0013OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-945%29%01020304050来得时来得时+OAD患者患者(%)预混胰岛素预混胰岛素55%more patients*两组相似.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-956(3.1)39(2.2)6040200来得时来得时+OADFBG变化变化(mg/dL)P0.00013210FBG变化变化(mmol/L)预混胰岛素预混胰岛素基线基线 FBG 120 mg/dL(6.7 mmol/L)*Average dose=28.2 IU/d with glargine plus OADs vs 64.5 IU/d with pre-mixed insulin.OAD=oral anti-diabetic drug.Janka H et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-94.079.870246810次患者年次患者年P1000个伦理委员会获准个伦理委员会获准u1000研究中心研究中心u在在2002年年3月至月至2003年年1月间入选了所月间入选了所有患者有患者u按照按照GCP进行研究进行研究 u在在20个国家的个国家的26个中心进行了稽查（个中心进行了稽查（这些国家的数据是可靠的、具有证明这些国家的数据是可靠的、具有证明力的）力的）依据依据-来得时使患者来得时使患者A1C达到达到 7%的目标时，低血糖的风险更低的目标时，低血糖的风险更低既往用各种不同的治疗方案既往用各种不同的治疗方案,均未得到良好控制的均未得到良好控制的1型和型和2型糖尿病患者型糖尿病患者比较来得时的两种剂量调整方案比较来得时的两种剂量调整方案为医生在临床中能更简便地使用来得提供数据为医生在临床中能更简便地使用来得提供数据,指导病人自我调节胰岛素指导病人自我调节胰岛素饮食饮食&运动运动OADOAD+胰岛素胰岛素T2DM单用胰岛素单用胰岛素单药单药治疗治疗口服药口服药联合联合OAD+预混预混OAD+基础胰基础胰岛素岛素OAD+基础基础+餐时餐时基础基础+餐时餐时1/2/3传统胰岛素传统胰岛素治疗治疗NPH预混预混bid规模大能进行各种亚组分析规模大能进行各种亚组分析包括包括T1、T2DM,不同人种，各种不同的治疗方案对治疗有反应和无反应者不同人种，各种不同的治疗方案对治疗有反应和无反应者转为来得时转为来得时 方方案案 1 Rosenstock J.Diabetes 2001;50(Suppl 2):520 方方案案 2 Yki-Jarvinen et al.(Diabetes Care 24 No.4,2001)来来得得时时起起始始剂剂量量 10IU 过过去去连连续续 7 天天的的最最高高 FBG 调调整整 每每次次随随访访 每每 3 天天 5.5 6.7 mmolL-1(99-120 mg/dl)研研究究者者决决定定调调整整每每天天基基础础胰胰岛岛素素的的剂剂量量(0,1 or 2 IU)6.7 7.8 mmolL-1(120-139 mg/dl)来来得得时时增增加加 2 IU 来来得得时时增增加加 2 IU 7.8 180 mg/dl)来来得得时时增增加加 6-8 IU 来来得得时时增增加加 2 IU Davies M et al.Presented at:American Diabetes Association 64th Scientific Sessions;4-8 June 2004;Orlando,Fla.Abstract 1980-PO目标目标:FBG 100mg/dl or 5.5mmol/l8.1%8.9%7.8%56789基线基线P0.001HbA1c (%)12周周24周周a预定的相同低血糖发生率的界限：1.5;1.5%-b:进一步的分析不支持有显著性差异符合方案人群0.9(0.03;1.9)b3.4(1.2;5.5)s0.2(-0.3 ;0.7)nsa差异差异(90%CI)3.7%28%1%总体总体4.1%29.7%1.1%方案方案2 N=22733.2%26.3%0.9%方案方案1 N=2315夜间低血糖夜间低血糖症状性低血糖症状性低血糖严重低血糖严重低血糖(50mg/dL)0.9(0.03;1.9)b3.4(1.2;5.5)s0.2(-0.3 ;0.7)nsa(90%CI)3.7%28%1%4.1%29.7%1.1%N=22733.2%26.3%0.9%N=2315(50mg/dL)M.Davies et al.,ADA 2004.Abstract 1980-POType 2Type 2AT.LANTUS亚组分析亚组分析NPH转为来得时转为来得时G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750 符合方案人群，两种方案基线至终点的变化，符合方案人群，两种方案基线至终点的变化，p0.001G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750Type 29.0 1.28.8 1.3NS-0.9-0.8N=178方案方案1 N=1599.0 1.28.8 1.3基线基线A1c(%)NSP值（两种方案之间比较）值（两种方案之间比较）-0.9-0.8HbA1c的改变的改变(%)方案方案2N=178N=159NPH转为来得时转为来得时*在符合方案人群中发生低血糖的比例在符合方案人群中发生低血糖的比例%NS1.7%1.3%(50 mg/dL)N=178N=159NSP值（两种方案之间比较）值（两种方案之间比较）1.7%1.3%严重低血糖严重低血糖*(50 mg/dL)方案方案2N=178方案方案1 N=159Type 2G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750Type 2既往接受既往接受NPH（2/3为每天两次）治疗的为每天两次）治疗的2型糖尿病患者：型糖尿病患者：u来得时为基础胰岛素的治疗能够使来得时为基础胰岛素的治疗能够使HbA1c进一步降低进一步降低0.9%u低血糖很少低血糖很少u安全、有效安全、有效,2型糖尿病患者能够地自我处理疾病型糖尿病患者能够地自我处理疾病G.R.Fulcher et al.,EASD 2004.PS 64 Abstract 750Type 2M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146 从预混胰岛素转换为来得时从预混胰岛素转换为来得时：HbA1c进一步降低进一步降低Type 28.86 1.229.01 1.259.10 1.258.96 1.25-1.09N=216NS-0.93N=274N=523NS-1.05方案方案1N=214原先预混胰岛素原先预混胰岛素 一天两次一天两次 N=430-1.00N=2498.86 1.229.01 1.259.10 1.258.96 1.25-1.09N=216NS-0.93N=274NS-1.05N=214-1.00N=249原先预混胰岛素一天两次原先预混胰岛素一天两次OAD 基线基线HbA1c水平水平P值（不同方案之间比较）值（不同方案之间比较）A1c 改变改变(%)两种方案（符合方案人群）的终点值与基线比较，两种方案（符合方案人群）的终点值与基线比较，p0.001方案方案2方案方案1方案方案2M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146 符合方案人群符合方案人群从预混胰岛素转换为来得时从预混胰岛素转换为来得时1.9Alg.2N=216NS 1Alg.1N=274N=523NS1.9Alg.1N=214N=430 1患者比例（）患者比例（）Alg.2N=249原先预混胰岛原先预混胰岛素治疗素治疗1.9Alg.2N=216NS 1Alg.1N=274N=523NS1.9Alg.1N=214N=430 1Alg.2N=249M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146 Type 2原先预混胰岛素原先预混胰岛素 一天两次一天两次 原先预混胰岛素一天两次原先预混胰岛素一天两次OAD P值（两种方案之间比较）值（两种方案之间比较）*BG50 mg/dLType 2预混胰岛素换成来得时（预混胰岛素换成来得时（单用或联合餐时胰岛素和单用或联合餐时胰岛素和/或或OAD）：uHbA1c进一步下降最大可达进一步下降最大可达1.4%u严重低血糖的发生率非常低严重低血糖的发生率非常低u更安全、更有效的治疗方法更安全、更有效的治疗方法M.Davies et al.,EASD 2004.OP 25 Abstract 146 u其它降糖药物血糖控制不佳的各种患者其它降糖药物血糖控制不佳的各种患者（75%已接受胰岛素治疗）已接受胰岛素治疗）加用加用/转为来得时转为来得时 按固定规律调整剂量能取得更好的血糖控制按固定规律调整剂量能取得更好的血糖控制u严重低血糖发生率低，两种方案严重低血糖发生率无差别严重低血糖发生率低，两种方案严重低血糖发生率无差别 来得时在两种胰岛素剂量的调整模式中均达到安全有效的来得时在两种胰岛素剂量的调整模式中均达到安全有效的 血糖控制血糖控制u2型糖尿病的患者可能学会自我管理糖尿病型糖尿病的患者可能学会自我管理糖尿病一次服药，一次服药，一次注射一次注射One Pill-One Shot患者患者(n=448)随机接受随机接受:胰岛素剂量胰岛素剂量:起始剂量起始剂量 0.15 IU/kg/day,每每3天增加天增加 2 IU 剂量调整目标剂量调整目标:FBG 120 mg/dl 或根据患者情况或根据患者情况睡前睡前 NPH +早餐时亚莫利早餐时亚莫利(3 mg)睡前来得时睡前来得时+早餐时亚莫利早餐时亚莫利(3 mg)筛选期筛选期 4 to 3周周0周周(基线基线)24周周(终点终点)剂量调整剂量调整/治疗期治疗期多国，多中心，随机，开放，对照研究多国，多中心，随机，开放，对照研究Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004 来得时来得时(N=198)NPH(N=201)男性 n(%)78(39.4)88(43.8)女性 n(%)120(60.6)113(56.2)年龄(yrs)*55.4 8.4 56.438.4 体重(kg)*64.1 10.2 64.1 10.6 BMI(kg/m2)*24.8 3.0 25.1 3.1 HbA1c(%)9.00 0.86 9.05 0.86*均数 标准误 P=NS for all parameters Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004基线基线终点终点5.07.57.08.59.09.5NPH来得时来得时9.009.057.908.13 =1.10%=0.92%Mean HbA1c(%)NS5.56.06.58.0Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004患者比例患者比例 (%)0%15%30%45%60%75%来得时来得时(n=221)NPH(n=223)54.8%64.6%908p=0.03p=0.000280%0150300450600750900事件数事件数515Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004来得时来得时(n=221)NPH(n=223)Insulin Dosage(IU)0 510152025来得时来得时9.630NPH3532.19.832.8P=NSPan C.Y.et al.40th EASD munich 2004基线基线终点终点u每天每天一次口服亚莫利，一次注射来得时一次口服亚莫利，一次注射来得时能很好地控能很好地控制制2型糖尿病患者的血糖，有效降低型糖尿病患者的血糖，有效降低HbA1cu与与NPH相比，来得时能相比，来得时能显著地减少低血糖的发生显著地减少低血糖的发生u每天一次口服亚莫利，一次注射来得时给每天一次口服亚莫利，一次注射来得时给2型糖尿病型糖尿病患者提供了一个患者提供了一个非常方便的治疗方案非常方便的治疗方案Pan C.Y.et al.40th EASD munich 2004Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420评价评价2型糖尿病来得时早晨注射型糖尿病来得时早晨注射(6:00 AM9:00 AM)或或 睡前注射睡前注射(9:00 PM11:00 PM)联合亚莫利联合亚莫利 对血糖控制和低血糖的影响对血糖控制和低血糖的影响Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420亚莫利的剂量亚莫利的剂量24mg剂量调整目标剂量调整目标:FBG 5.5 mmol/L(100 mg/dL)早晨注射来得时亚莫利早晨注射来得时亚莫利睡前注射来得时亚莫利睡前注射来得时亚莫利Week 1(基线基线)Week 28(终点终点)Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-4208.88.87.27.2678910Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-42013.0*42.81.314.9*38.10.701020304050P=NSP=NSP=NSEberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420*50以上患者只有一次夜间低血糖u来得时无论早晨或睡前注射联合亚莫利都能良好的控制血糖来得时无论早晨或睡前注射联合亚莫利都能良好的控制血糖，有效降低，有效降低HbA1cu两组夜间低血糖、症状性低血糖和严重低血糖相似两组夜间低血糖、症状性低血糖和严重低血糖相似u来得时灵活的注射时间（早晨或睡前）使治疗更灵活来得时灵活的注射时间（早晨或睡前）使治疗更灵活Eberhard S.,etc.Diabetes Care,Vol 28,No 2,Feb 2005;419-420u作用平稳、无峰值作用平稳、无峰值 注射一次，维持注射一次，维持24小时小时u模拟生理性基础胰岛素的分泌模拟生理性基础胰岛素的分泌u作用具有可预见性作用具有可预见性u使用方便使用方便 一天中任何固定的时间注射一天中任何固定的时间注射 澄清溶液，注射前无需混匀澄清溶液，注射前无需混匀u更有效：更有效：有效降低有效降低A1c和和FBGu更安全：更安全：低血糖发生少低血糖发生少u更方便：更方便：每天注射一次；注射时间灵活；无需混匀每天注射一次；注射时间灵活；无需混匀