常用抗肿瘤药物相关性肺损伤

常用抗肿瘤药物相关性肺损伤王超颖;王洁【摘 要】抗肿瘤药物的肺损伤是引起呼吸衰竭的重要原因之一。经典化疗药物肺 损伤的发病率似乎很低，但是随着肿瘤发病率的升高及新型抗肿瘤药物出现，肺损 伤的发生越来越多见。文献报道的抗肿瘤药物相关性肺损伤发生率约10，以浸 润性肺疾病(infiltrative lung disease , ILD )为主要表现，包括肺间质纤维化、 过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤及肺泡出血所致的 ARDS 等 诊断是一种排它性诊断，需排除可能引起肺损害的其他疾病；即使及时适当的治疗 有效，仍有部分致死。临床医生应了解抗肿瘤药物引起肺损伤的临床及放射学表现 相关的诊断方法、危险因素及可能机制。本文将对以上问题进行总结。期刊名称】中国肺癌杂志年(卷),期】2009(012)007【总页数】5页(P826-830) 【作 者】 王超颖;王洁【作者单位】 100142北京,北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,暨北京市肿瘤防 治研究所胸部肿瘤内科;100142北京,北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,暨北京 市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内科【正文语种】 中 文【中图分类】 R734.2抗肿瘤药物的肺损伤是引起呼吸衰竭的重要原因之一。经典化疗药物肺损伤的发病 率似乎很低，但是随着肿瘤发病率的升高及新型抗肿瘤药物出现，肺损伤的发生越 来越多见。文献报道的抗肿瘤药物相关性肺损伤发生率约10%，以浸润性肺疾病(infiltrative lung disease,ILD )为主要表现，包括肺间质纤维化、过敏性肺炎、 非特异性间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤及肺泡出血所致的ARDS等。诊断是一种 排它性诊断，需排除可能引起肺损害的其他疾病；即使及时适当的治疗有效，仍有 部分致死。临床医生应了解抗肿瘤药物引起肺损伤的临床及放射学表现、相关的诊 断方法、危险因素及可能机制。本文将对以上问题进行总结。1 临床表现及诊断抗肿瘤药物相关性肺损伤的临床及病理改变多样(表1)且无特异性。临床表现常 包括咳嗽、发热、呼吸困难及低氧血症等。部分病例可能迅速进展至呼吸衰竭甚至 急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，并且出 现时间不可预测1,2，同时应用类固醇无预防作用3-6。常用的实验室检查无特 异性，如外周血WBC升高、血沉增快、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP) 升高等。胸片或胸部CT的影像学征象包括小叶间隔增厚、弥漫性或斑片状、单侧 或双侧毛玻璃影及实变等。肺功能检查中肺容量减少及弥散功能降低多见。支气管 肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF )多见淋巴细胞增多，但嗜酸 性细胞增多较少见，CD4/CD8 升高等127,8。53.3%发生药物相关肺损伤的患 者可有血清 KL-6 ( Krebs von den Lung-6 )水平升高( 500 U/mL )或 SP 蛋 白(surfactant protein )升高9,10。抗肿瘤药物相关肺损伤需与多种疾病鉴别，如肺部感染、癌性淋巴管炎、吸入性肺 炎所致ARDS、败血症、心源性肺水肿等，可根据病史、体格检查及其他实验室检 查结果如BALF等进行鉴别1,2。抗肿瘤药物相关性肺损伤的病理改变以非特异性间质性肺炎、机化性肺炎、嗜酸细 胞性肺炎、肺纤维化及弥漫性肺泡出血为常见，然而这些病理表现是非特异性的。 般来说，具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤：抗肿瘤治疗开始后 不久（数小时-数周）即出现；无法解释的呼吸衰竭；停药并应用类固醇后好 转。2 发病机制及危险因素抗肿瘤药物相关性肺损伤的发病机制不明。可能的机制有：直接损伤肺泡细胞（化学性肺泡炎）或肺泡毛细胞血管内皮，细胞因子释放后炎细胞聚集；化疗药 物如吉西他滨，所致细胞因子的大量释放可能引起毛细血管渗漏及肺水肿；细胞 介导的肺损伤有淋巴细胞的激活及肺泡巨噬细胞的参与，此时CD4/CD8比例可升 高；表皮生长因子在口型肺泡上皮细胞表面高表达，参与肺泡壁的修复。表皮生 长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR TKI），如吉非替尼或厄罗替尼等，可能是因为阻碍了肺泡 的修复，从而引起或加重了其它原因（如败血症、放疗及其他原因）导致的肺损伤 口型肺泡上皮细胞受损后的增生与重构在肺纤维化的发生中亦起重要作用7。 表1抗肿瘤药物相关肺损伤的形式Tab 1 Pulmonary complications of chemotherapeutic agentsChemotherapeutic agents Pulmonary complications Ifosfamide Interstitial pneumonitis Temozolomide Acute pneumonitis Adriamycin Organizing pneumonia Infusion reaction Gemcitabine Infusion-related reaction Capillary leak syndrome/pulmonary edema ARDS Diffuse alveolar damage Diffuse alveolar hemorrhage Bronchospasm Pleural effusion Taxanes Acute pneumonitis Infusion-related reactions Pleural effusion Irinotecan Moderate-to-severe pneumonitis Severe hypoxemia and respiratory failureTopotecan Bronchiolitis and organizing pneumonia Oxaliplatin Pulmonary fibrosis Respiratory failure Eosinophilic pneumonia Infusion- related reactionsThalidomide Pulmonary embolism Organizing pneumonia Acute pneumonitis Pleural effusion DVT Gefitinib Acute pneumonitis Diffuse alveolar damage Diffuse alveolar hemorrhage Pulmonary fibrosis Erlotinib Acute pneumonitis ARDS Imatinib Acute pneumonitis Fluid retention and pulmonary edema Pleural effusion Trastuzumab Acute lung injury Acute pneumonitis Organizing pneumonia Infusion-related reaction Bronchospasm Bevacizumab Pulmonary hemorrhage and hemoptysis Increased risk of DVT and pulmonary embolism Everolimus Acute pneumonitis Temsirolimus Acute pneumonitis 联合化疗时肺损伤的发生率较高。原有肺部疾病，如特发性肺纤维化、慢性阻塞性 肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD )、放疗、肺内广泛播散 性疾病及功能状态较差者肺毒性发生率增加6。3 抗肿瘤药物相关性肺损伤的形式3.1 烷化剂3.1.1异环磷酰胺(ifosfamide, IFO)肺损伤多见于与其他抗肿瘤药物联用时。 项关于多烯紫杉醇与IFO的口期临床试验中，联合治疗后3例NSCLC患者( 6% )发生了间质性肺炎，其中2例死于呼吸衰竭，肉瘤患者中亦有致死性的报 道11,12。3.1.2环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX )多在用药3周-3年后发生肺损害， 主要为单核细胞肺泡炎，多数患者在停药和使用激素治疗后恢复12。3.1.3替莫唑胺关于其安全性及疗效的I.H期临床试验资料有限，其中一项口期 临床试验是关于替莫唑胺治疗复发及进展的脑转移癌，肺炎发生率4.8%6,13。3.2 抗肿瘤抗生素类3.2.1阿霉素(adriamycin, ADM )肺毒性少见。脂质体阿霉素输液反应发生率 8%，多于开始输注后1 min-5 min出现，停止输注后5 min-15 min即缓解。体 外研究显示脂质体阿霉素促进中性粒细胞附壁于脐静脉内皮细胞，可能因为脂质体 阿霉素输注时可出现暂时的中性粒细胞减少，所以中性粒细胞粘附并隔离于肺循环 可能是输液时急性呼吸困难的潜在机制。也有少数文献报道了几例淋巴瘤患者发生 阿霉素诱导机化性肺炎的病例14。3.2.2表阿霉素(epirubicin, EPI)肺毒性多见于与其他抗肿瘤药物联用时。胸部 放疗后数周内接受EPI化疗的患者中少数可发生严重肺炎。在一项研究中14，5- 氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu )、EPI及环磷酰胺治疗乳腺癌，间质性肺炎发生 率9%( 4/44 )。尽管不能确定是EPI引起，但是EPI可能加强其他药物或放疗的 肺毒性。3.3 核苷类似物3.3.1 吉西他滨 一种脱氧胞嘧啶核酸类似物，抗瘤谱广泛，主要是非小细胞肺癌 (Non-small cell lung cancer,NSCLC )及胰腺癌。10%左右患者会在输注后数小时内发生呼吸困难，支气管痉挛发生率0.6%，极少导致治疗中断。大规模临床 资料的综合分析表明吉西他滨相关肺性损伤的发生率为0.02%-0.27%。原有肺部 基础疾病、胸部放疗及联合化疗是危险因素。文献报道的病理改变包括：毛细血 管渗漏综合征伴肺水肿；弥漫性肺泡出血；局灶性肺泡出血。肺功能检查可有 限制性通气障碍及弥散功能减低。泼尼松60 mg/d可在数日内起效15-17。3.3.2 氟达拉滨 一种核苷类似物，用于低度恶性淋巴瘤。对于其肺毒性最多的报道 是机会性感染，直接的肺毒性报道较少。病理改变有间质性肺炎或嗜酸细胞性肺炎 Helman等18报道氟达拉滨相关肺损伤发生率为8.6%( 9/105 )。胸片及胸部 CT表现为间质和/或肺内浸润影；活检标本提示为慢性弥漫性间质炎症及纤维化。 所有患者类固醇初始治疗有效，但其中1例不能耐受减量最终死亡。3.4 紫杉类紫杉类药物包括紫杉醇及多烯紫杉醇，能抑制微管网的重建，主要用 于乳腺癌、卵巢癌及肺癌。肺炎的发生率分别为0.73%-12%和7%-26%。呼吸困 难、咳嗽、低氧血症及肺浸润通常于治疗后的1周-3个月内出现。可能的危险因 素有：每周及2周方案的危险高于3周方案；同时应用吉西他滨及伊立替康 可增加肺损伤的危险性。有一些严重肺炎及肺纤维化致死的病例报道5,19,20， 轻型病例可自发缓解、或小剂量激素治疗有效。胸部影像表现为双肺网状或网状结 节状不透光区、灶状病变、双侧灶状密度减淡区，多以双上叶明显。肺损伤的机制 可能与过敏反应有关，严重者导致支气管痉挛及低血压。3.5 拓普异构酶抑制剂3.5.1伊立替康(irinotecan, CPT-11)拓普异构酶I抑制剂。相关的肺损伤呈剂 量依赖性。中重度肺炎发生率2%-16%，其中9%会进展至严重的低氧血症及呼吸 衰竭，需机械通气治疗。致死性肺炎发生率为1%-3.5%3。3.5.2拓普替康(topotecan )拓普异构酶I抑制剂，呼吸困难发生率3%-4%。 拓普替康诱导肺毒性(包括弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎、轻度间质性纤维化伴肺 泡内巨噬细胞增多)的病例报道较少16,21。3.6铂类奥沙利铂(oxaliplatin, OXA )该药是三代铂类。间质性肺炎及肺纤维化 多发生于开始治疗后的3-6个月，表现为数月内缓慢进展的干咳及呼吸困难，病 程也可是突然加重。呼吸衰竭导致死亡见于症状出现后10-20天。类固醇治疗不 一定有效22,23。3.7 沙利度胺用于多发性骨髓瘤及其他肿瘤。呼吸困难发生率4%-54%。沙利度 胺治疗后白细胞减少的患者还可发生机会性感染，如卡氏肺囊虫肺炎、带状疱疹或 单纯疱疹感染。沙利度胺增加深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT )及肺栓 塞的发生率，血栓栓塞性疾病发生的平均时间是开始治疗后 2 个月，发生率 0-43% 不等，但总体来说联合化疗及联合地塞米松时该类疾病发生率高于单用沙利度胺 （分别为16%、15%及5%）16。沙利度胺诱导的肺炎极少见4,16。3.8 酪氨酸激酶抑制剂3.8.1 吉非替尼口服的酪氨酸激酶抑制剂。肺毒性多于用药后90天内出现。机制 仍不清楚。间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤、肺泡出血及肺纤维化已见报道9。服 用吉非替尼期间发生肺损害的危险因素包括：吸烟者、PS2者、应用该药时已 存在肺纤维者、曾用化疗或放疗及已有感染者24。美国FDA报道25日本间质 性肺炎的发生率为 2%，而在美国为 0.3%，其中大约 1/3 的患者死于间质性肺炎， 日本国内的研究认为其间质性肺炎的发生率高达5.8%。中国间质性肺炎的发生率 尚未见报道，但专家组共识认为发生率低于5.8%。3.8.2埃罗替尼EGFR酪氨酸激酶抑制剂。肺损伤发生率0.8%-1%，部份可导致 呼吸衰竭致死。发生时间从治疗开始2天至9个月，中位时间47天，但这些间 质性肺病的临床表现及病理改变未见报道26，加重因素包括同时或曾用化疗、前 期放疗、有肺基础病、转移性肺病、肺部感染。3.8.3 伊马替尼一种酪氨酸激酶抑制剂。大部分伊马替尼相关肺损伤的病例见于慢 性粒细胞白血病患者（chronic myeloid leukemia, CML ）（慢性期中0.2%- 1.3%），胃肠间质瘤患者中也有少数发病。该药导致的呼吸困难通常与体液潴留 及肺水肿有关。发生时间从治疗后10-282天（中位时间49天）。呼吸困难、低 氧血症、发热、中性粒细胞增多症、KL-6升高较常见。胸部CT可见间质性肺炎、 纤维化。类固醇治疗后肺炎可缓解。胸腔积液（单侧或双侧）可见于伊马替尼相关 性肺损伤27。3.9 单克隆抗体3.9.1 贝伐单抗 抗血管内皮生长因子的单克隆抗体。肺出血及咯血在非鳞癌的NSCLC患者中发病率为2.3%，死亡率1.6%28。在鳞癌的NSCLC中，贝伐单 抗相关的严重咯血及肺出血发生率高达31%，贝伐单抗还增加深静脉血栓（DVT） 及肺栓塞的发生率28。3.9.2 曲妥珠单抗肺损伤的发生率为0.4%-0.6%，死亡率约0.1%，表现为迅速进 展的肺部浸润影及呼吸衰竭。可于首剂即出现，也可于用药6周后出现。急性中 性粒细胞性肺炎及机化性肺炎也有报道，输注相关反应见于15%的患者29。3.9.3利妥昔单抗针对CD20+的B淋巴细胞，公司提供资料中肺损伤的发生率低于 0.03%，推测其肺毒性的机制可能与细胞因子有关。所有病例类固醇治疗有效， 但是利妥昔单抗同时予类固醇不能预防肺损伤的发生16,30。3.9.4西妥昔单抗抗EGFR单克隆抗体。严重呼吸困难发生率达13%31，可能与 输液相关可能性大，多数严重呼吸困难的病例见于行为评分差和/或原有肺脏疾病 的患者。3.10 雷帕霉素类似物3.1 0.1替西罗莫司抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR ）的活性。可引起非剂量依赖性间质性肺炎，25 mg/w-250 mg/w时间质性肺炎发生率1%-36%，多于16周内发病（2-16周）。50%患者 临床无症状。胸部CT可表现为毛玻璃影或实变32。3.1 0.2 依维莫司 曾用做器官移植后的免疫抑制剂，现试用于治疗肉瘤或肾细胞癌。一项将该药物用于心脏移植后患者的研究中显示，服药4周后间质性肺炎发生率 3.3%，均需采用机械通气33。4 治疗 药物相关性肺损伤诊断一旦明确，即应停用相关抗肿瘤药物。尽管类固醇类药物广 泛用于治疗药物相关肺损伤，但是其疗效尚缺乏临床对照试验证实，且类固醇治疗 前应注意除外感染。由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显，极易合并感染，故 建议类固醇类药物应与抗菌素联合应用。呼吸衰竭的患者推荐类固醇的用法：甲基 强的松龙1 000 mg/d，共3天；轻型患者建议甲基强的松龙60 mg q6hr1,2。系统应用类固醇类药物可迅速改善氧合，可能帮助患者脱离机械通气。其他支持治 疗，如支气管扩张剂、静脉补液、血管加压素、机械通气等在严重过敏反应及循环 衰竭患者中也可应用；此外，大剂量氨溴索、Y-干扰素等治疗亦有报道1216。 参考文献【相关文献】1 Higenbottam T, Kuwano K, Nemery B, et al. Understanding the mechanism of drug- associated interstitial lung disease. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2):S31-S37.2 Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therapy. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S18-S23.3 Michielin O, Udry E, Periard D, et al. Irinotecan-induced interstitial pneumonia. Lancet Oncol, 2004, 5(5): 322-324.4 Feaver AA, McCune DE, Mysliwiec AG, et al. Thalidomide induced organizing pneumonia. South Med J, 2006, 99(11): 1292-1294.5 Athanasiadis A, Roussos G, Papakostoulis T, et al. Paclitaxel and gemcitabine combination in a biweekly schedule in patients with advanced non small-cell lung cancer: a phase I study. Cancer Chemother Pharmacol, 2005, 56(6):653-658.6 Brandwein JM, Yang L, Schimmer AD, et al. A phase II study of temozolomide therapy for poor-risk patients aged-60 years with acute myeloid leukemia: low levels of MGMT predict for response. Leukemia, 2007, 21(4):821-824.7 Rossi SE, Erasmus JJ, McAdams HP, et al. Pulmonary drug toxicity: Radiologic and pathologic manifestations. Radiographics, 2000, 20(5):1245-1259.8 Welker L, Jorres RA, Costabel U, et al. Predictive value of BAL cell differential in the diagnosis of interstitial lung disease. Eur Respir J, 2004, 24(6):1000-1006.9 Kobayashi J, Kitamura S. KL-6: a serum marker for interstitial pneumonia.Chest , 1995, 108(2): 311-315.10 Suzuki M, Asahina H, Konishi J, et al. Recurrent gefitinib-induced interstitial lung disease. Inter Med, 2008, 47(6): 533-536.11 Limper AH. Chemotherapy-induced lung disease. Clin Chest Med, 2004,25(1): 53-64.12 Collis CH. Lung damage from cytotoxic drugs. Cancer Chemother Pharmacol, 1980, 4(1): 17-27.13 Abrey LE, Oslon JD, Raizer JJ, et al. A phase II trial of temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastasis. J Neurooncol, 2001,53(3): 259-265.14 Briasoulis E, Pavlidis. Noncardiogenic pulmonary edema: an unusual and serious complication of anticancer therapy. Oncologist, 2001, 6(2): 153-161.15 Gupta N, Ahmed I, Steinberg H, et al. Gemcitabine-induced pulmonary toxicity: case report and review of the literature. Am J Clin Oncol, 2002, 25(1):96-100.16 Vahid B, Marik PE. Marik. Pulmonary complicatioins of novel antineoplastic agents for solid tumors. Chest, 2008, 133(2): 528-538.17 Vander Els NJ, Miller V. Successful treatment of gemcitabine toxicity with a brief course of oral corticosteroid therapy. Chest, 1998, 114(6): 1779-1781.18 Helman DL, Byrd JC, Ales NC, et al. Fludarabine-related pulmonary toxicity: a distinct clinical entity in chronic lymphoproliferative syndromes. Chest,2002, 122(3): 785-790.19 Ostoros G, Pretz A, Fillinger J, et al. Fatal pulmonary fibrosis induced by paclitaxel: a case report and review of the literature. Int J Gynecol Cancer,2006, 16(suppl1): 391-393.20 Leimgruber K, Negro R, Baier S, et al. Fatal interstitial pneumonitis associated with docetaxel administration in a patient with hormone-refractory prostate cancer. Tumori, 2006, 92(6): 542-544.21 Rossi SE, Erasmus JJ, McAdams HP, et al. Pulmonary drug toxicity: radiologic and pathologic manifestations. Radiographics, 2000, 20(5): 1245-1259.22 Pasetto LM, Monfardini S. Is acute dyspnea related to oxaliplatin administration? World J Gastroenterol, 2006, 12(36): 5907-5908.23 Yague XH, Soy E, Merino BQ, et al. Interstitial pneumonitis after oxaliplatin treatment in colorectal cancer. Clin Transl Oncol, 2005, 7(11): 515-517.24 Ando M, Okamoto I, Yamanoto H, et al. Predictive factors for interstitial lung disease, antitumor response, and survival in non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol, 2006, 24(16): 2549-2556.25 Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. United States Food and Drug Administration Drug Approval summary: Gefitinib (ZD1839;Iressa) tablets.Clin Cancer Res, 2004, 10(4): 1212-1218.26 Cohen MH, Johnson JR., Chen YF, et al. FDA Approval Summary:Erlotinib(Tarceva) Tablets. Oncologists, 2005, 10(7): 461-466.27 Ohnishi K, Sakai F, Kudoh S, et al. Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate. Leukemia, 2006,20(6): 1162-1164.28 Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006, 355(24):2542-2550.29 Vahid B, Mehrotra A. Trastuzumab (herceptin)-associated lung injury. Respirology, 2006, 11(5): 655-658.30 Benyunes MC, Multani PS, Saunders A. Reply to: Interstitial pneumonitis related to rituximab therapy. N Engl J Med, 2003, 348(26): 2690-2691.31 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer.N Engl J Med, 2004, 351(4): 337-345.32 Duran I, Siu LL, Oza AM, et al. Characterization of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temisirolimus. Eur J Cancer, 2006, 42(12): 1875-1880.33 Rothenburger M, Teerling E, Bruch C, et al. Calcinurin inhibitor-free immunosuppression using everolimus (certican) in maintenance heart transplant recipients: 6 monthsfollow-up. J Heart Lung Transplant, 2007, 26(3):250-257.