快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神经病变

Medtronic Confidential急性痛性神经病变急性痛性神经病变 叶小珍1Medtronic Confidential名称 Insulin neuritis or treatment induced neuropathy”acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control Diabetic neuropathic cachexia”2Medtronic Confidential急性痛性神经病变 定义：一种急性起病的可逆的以严重远端肢体疼痛、周围神经纤维损害和自主功能紊乱为特征的综合征。症状包括手足烧灼样疼痛，足多于手，感觉异常和触痛；疼痛限制正常功能，并且常常干扰行走和日常活动；疼痛亦可影响其他部位包括躯干、腹部或身体各个部位。3Medtronic Confidential急性痛性神经病变分类：（1）神经病变的发生、恶化与快速血糖控制、HbA1c短期内显著下降显著相关，称之为快速血糖控制所致急性痛性神经病变（APDNRGC），作为一个新的疾病单元被划归为医源性的并发症。（2）当急性痛性神经病变合并体重迅速大幅度下降时，称为“糖尿病神经性恶病质（DNC）”4Medtronic Confidential快速血糖控制所致急性痛性神经病变 1933年，Caravati是第一个描述胰岛素性神经炎的人，对糖尿病患者进行胰岛素治疗后立即出现疼痛性神经病。5Medtronic Confidential特点 可发于1型和2型糖尿病患者，前期血糖控制很差 用胰岛素或降糖药物均可出现 血糖、糖化血红蛋白短期内迅速下降 中青年男性多见，儿童罕见 可逆的、自限性的6Medtronic Confidential临床表现 症状包括手足烧灼样疼痛，足多于手，感觉异常和触痛；疼痛限制正常功能，并且常常干扰行走和日常活动。疼痛可影响其他部位包括躯干、腹部或身体各个部位。7Medtronic Confidential病因学和神经生理学电生理学的测定与临床症状的严重程度无明显电生理学的测定与临床症状的严重程度无明显相关性。相关性。神经传导检查只有轻微异常。损伤的运动神经传导速度增加。可能不是外周神经起源，而是脊(髓)神经节或脊神经后柱被躯体感觉诱发电位异常增强影响而发生病理生理学异常增高的8Medtronic Confidential病因学和神经生理学病因尚不明确，可能与以下因素有关（假说）：代谢异常代谢异常神经组织周围的神经内膜的血流动力学改变神经组织周围的神经内膜的血流动力学改变（神经内膜局部缺血）神经变性神经变性(低血糖致微血管神经损害、神经再生超兴奋)对胰岛素的免疫反应对胰岛素的免疫反应遗传缺陷遗传缺陷9Medtronic Confidential(一)代谢异常代谢异常 可能与血糖骤降致血浆渗透压改变过快与血糖骤降致血浆渗透压改变过快有关。神经元的神经元的ATP酶（酶（Na-k泵）调节周围神经组织的泵）调节周围神经组织的大部分能量利用大部分能量利用 ATP酶复合物不是由胰岛素直接调节的，而是由高血糖和接下来的一系列代谢活动所调节的，这种系列代谢活动包括由葡萄糖转化成山梨醇的减少和其它ATP酶调节剂比如肌醇的累积。ATP酶复合物的失活酶复合物的失活可使轴突内钠离子浓度增加5倍，再加上细胞内山梨醇的累积，可导致渗透压的增高，引起急性神经损害和神经传导阻滞。根据高血糖引发的代谢改变，并且快速纠正高血高血糖引发的代谢改变，并且快速纠正高血糖也可发生类似的生化改变，可以部分解释患者糖也可发生类似的生化改变，可以部分解释患者发生的胰岛素性神经炎。发生的胰岛素性神经炎。10Medtronic Confidential（二）神经内膜的血流动力学改变神经内膜的血流动力学改变 部分研究发现神经外膜的营养血管解剖是神经外膜的营养血管解剖是异常的，异常的，这种情况先前曾被认为是纯粹的新陈代谢缘故。Tesfaye曾报道神经摄影可以看到丰富的神神经摄影可以看到丰富的神经外膜营养血管，但是这些血管有严重的经外膜营养血管，但是这些血管有严重的异常，即在所有病人中出现了小动脉衰减、异常，即在所有病人中出现了小动脉衰减、曲折性和动静脉分流。曲折性和动静脉分流。同时观察到了增殖的神经新血管增殖的神经新血管，这些血管和在视网膜中发现的有惊人的相似，且比正常的血管更容易漏荧光素；同时也观察到了静脉扩张或曲折。11Medtronic Confidential（二）神经内膜的血流动力学改变神经内膜的血流动力学改变 神经外膜动静脉分流的存在和一个好的类似视网膜新血管的血管网络，可能导致了一个窃取效应窃取效应，这表现为神经内膜的缺血神经内膜的缺血。这个过程在神经痛的发生中可能是很重要的，并且进一步支持血管因素在糖尿病神经病变发病机制中的重要性。这项研究表明胰岛素神经炎患者神经外膜血管形态学有明显的异常，支持了微血管因素在糖尿病性神经病变发病机制中是一项重要因素的观点。12Medtronic Confidential（三）神经变性神经活检发现神经脱髓鞘和轴索变性。神经活检发现神经脱髓鞘和轴索变性。1、相对低血糖致神经节细胞凋亡和微血管神经损、相对低血糖致神经节细胞凋亡和微血管神经损害害 血糖是神经系统最主要的能量供应来源，因此神经系统对低血糖特别敏感。随着血糖的快速下降，需要中高度血糖浓度滋养的脊神经后根神经节细胞出现凋亡。除了血糖水平快速纠正，多发的低血糖事件可能诱发微血管改变和延长的低血糖可致轴索变性。快速血糖下降所致的相对低血糖，即使血糖水平在正常范围，均可能触发神经性症状。13Medtronic Confidential（三）神经变性2、神经纤维再生超兴奋性神经纤维再生超兴奋性 神经纤维的自发性去极化可引起麻木、感觉异常和疼痛。在这种情况下，神经病变引起的疼痛的急性发作可反应已被损坏神经纤维的修复与再生，同时反应着病情的好转。因此，学者认为急性痛性神经病变的发生与随着血糖控制、损伤的神经纤维修复与再生有关。早有研究显示病变初期采取良好的治疗措施使血糖控制良好后可促进轴索的再生，再生轴索的芽突引发的异位神经冲动是引起疼痛的原因。14Medtronic Confidential（三）神经变性 Asbury 和 Fields把这种疼痛描述为“钝性触物痛”，是由细纤维神经元的无髓鞘轴索芽突（再生）的超兴奋性及快速再生能力引发的异位神经冲动引起的。Gibbons和Freeman进行了皮肤活检和表皮内的神经纤维密度分析，证明无髓鞘的或轻度有髓鞘的神经纤维损害与快速血糖控制有关。然而，这些细纤维神经元通常在糖尿病多发性神经病变、调节皮肤针刺、温度觉、自主功能所影响，尽管在患者中这些功能本身并没有减弱。因此，神经再生并不能完全解释急性痛性神经病变的发病机制。此外，患者的快速恢复，症状一般在发生后3月内恢复正常，说明可能是代谢异常而不是神经再生引起患者的急性痛性神经病变。15Medtronic Confidential（四）胰岛素的免疫反应胰岛素的免疫反应 Jennifer认为是胰岛素的免疫反应是快速血糖控制胰岛素的免疫反应是快速血糖控制引发急性痛性神经病变的机制之一引发急性痛性神经病变的机制之一。胰岛素自身抗体可能像免疫学机制已证明的抗磷胰岛素自身抗体可能像免疫学机制已证明的抗磷脂抗体和脂抗体和类肿瘤性抗体一样是神经病变的基础一样是神经病变的基础。1型糖尿病患者的胰岛素自身抗体滴度与发病年龄成负相关。滴度最高的主要见于年轻小孩，12岁以上小孩较少。尽管病人的胰岛素自身抗体无显著增高，只有其中一个14岁患者的滴度显著增高，这也提示胰岛素抗原与多发性神经病变有关。另有文献报道与胰岛素受体抗体引起的低血糖事件有关 16Medtronic Confidential（五）遗传缺陷 亦有人提出l线粒体 tRNA 成熟位点3243的遗传缺陷是病因学之一，但并未获得证实。17Medtronic Confidential治疗 APDNRGC 的治疗是很难的，因为其病理生理学不明确，且疼痛的缓解仍然比较困难。充分证据显示临床症状的恢复与糖尿病的持续治疗相关。用于缓解临床症状的药物并不总是有效，且副作用大。许多神经性的镇痛药、抗抑郁药和抗惊厥剂都应用，但效果欠佳。尽管三环类抗抑郁药被当作一线用药，但常常有患者因不能耐受其副作用而停用。无论是APDNRGC还是糖尿病神经恶病质，尽管使用多种镇痛药，疼痛仍存在治疗抵抗。急性痛性神经病变是自限性的，并且对简单的对自限性的，并且对简单的对症治疗有应答症治疗有应答。18Medtronic Confidential糖尿病神经恶病质 当急性痛性神经病变合并体重迅速大幅度下降时，称为“糖尿病神经性恶病质(Diabetic neuropathic cachexia，DNC)1973年由Ellenberg首次报道，6个男性糖尿病患者既有体重显著下降（降至原有体重地方60%），又有严重的两侧对称的神经性疼痛、性无能及抑郁。每一个患者的病情都很重，以致于一开始的诊断都高度怀疑是恶性肿瘤或神经系统癌转移。19Medtronic Confidential糖尿病神经恶病质 可发于T1DM和T2DM患者，但中年T2DM多见 与糖尿病的病程无关 男性多见 该病发生于糖尿病诊断之时甚至糖尿病诊断之前。短期内体重下降显著（降至原有体重地方60%）20Medtronic Confidential糖尿病神经恶病质 DNC患者的典型症状是远端肢体可影响整个双下肢严重烧灼样疼痛，足部疼痛最明显。疼痛可波及双手、腹部、躯干。异常性疼痛和感觉过敏是最主要症状，且可严重到即使穿很轻的衣服也感觉不舒服。症状于夜间加重。感觉缺失很轻甚至没有，且在临床体检评估中没有疼痛的分布部位广泛。起始症状主要包括全身消瘦和虚弱，特别是双下肢大腿处。疾病进展时反射反应下降或者缺失。21Medtronic Confidential糖尿病神经恶病质 DNC患者体重下降显著（降至原有体重地方60%），很瘦弱。这常常使人考虑是否存在潜在的恶性肿瘤，在诊断过程中往往做了很多进一步的关于恶性肿瘤相关检查。体重下降特别是体重下降最多的时候与神经性疼痛高峰密切相关。Ellenberg强调DNC患者中抑郁症和其与厌食症、体重减轻关系的重要性。痛性神经病变可引起抑郁症已很明确，但在DNC中，抑郁症是其综合征症状的其中一部分表现而不是其致病原因更不是因疼痛引起的反应性抑郁。该原因尚不明确。22Medtronic Confidential糖尿病神经恶病质 典型的是糖尿病神经恶病质有一个单相过程，目前只报道一个40岁的西班牙患者DNC复发 糖尿病神经恶病质是可逆的，经充分的血糖控制、随着体重的恢复，数周至数月后疼痛疼痛可缓解 远端肢体麻木而不是疼痛是该综合征之后的长期后遗症 该病预后良好，且症状于1-2年完全缓解。23Medtronic Confidential病因学及神经生理学DNC的病因尚不明确。有趣的是DNC与其他糖尿病微血管并发症无明显相关。电生理学检查示发动电位和感觉活动电位幅度均下降，传导速度轻度下降，与轴突损害或变性一致。痊愈的比率高和许多患者临床完全恢复，这显示轴突变性仅局限于末梢。这也能解释DNC是可逆的特点及神经传导下降相对较轻。传导速度和幅度下降的电生理学异常随着症状缓解而恢复正常，这提示疼痛症状的改善与神经纤维的修复有关。24Medtronic Confidential病因学及神经生理学 尽管目前尚无公认的发病机制，体重下降本身在神经症状的发生发展中可能起着重要作用。急性痛性神经病变与体重显著下降密切相关，名为糖尿病细神经丛病变（diabetic radiculoplexus neuropathies）此外，痛性神经病变亦可见于神经性厌食患者。25Medtronic Confidential病理学 神经和肌肉活检示神经原性肌萎缩和神经滋养血管轴索变性,炎症细胞及淀粉样沉着物显著缺乏。中度缺失的有髓鞘神经纤维，急性轴索变性和单节段性脱髓鞘均有报道。这说明DCN并不是一个类似典型糖尿病神经病变的微血管病变过程，且也解释了为什么DCN是可逆的。26Medtronic Confidential治疗 DNC是自限性的，其治疗往往随着糖尿病的控制而改善。DNC的急性痛性神经病变的疼痛治疗目前仍有一定的挑战。许多神经性的镇痛药、抗抑郁药和抗惊厥剂都应用，但效果欠佳。目前没有证据支持哪一个镇痛药比另一个好 早期营养支持 胰酶的使用 体重恢复后疼痛缓解体重恢复后疼痛缓解，无论有无使用胰岛素。27Medtronic Confidential治疗 在早期病例报道中Gade等强调氟奋乃静和阿米替林联用可快速且持续改善疼痛症状。但不幸的是氟奋乃静会引起轻度的运动紊乱，从而停用改为阿米替林作为后续的单一疗法。有报道一例35岁男性DNC患者，联用tricyclic和选择性5羟色胺再吸收抑制剂抗抑郁药及加巴喷丁治疗后成功治愈。4个DNC患者发现有吸收不良，考虑胰腺机能障碍可能是其中的一个原因。每个患者均给予高热卡饮食和胰岛素输注，但直到口服补充胰酶，体重才增加，疼痛症状才缓解控制。胰岛功能紊乱仍然存在。一个年轻的女性DNC患者补充胰酶后在6周内缓解，为早期营养支持的好处进一步提供了证据。28Medtronic Confidential治疗 三环抗抑郁剂：艾拉法辛、盐酸丙咪嗪、度洛西汀 阿片制剂 苯妥英钠、卡马西平、氯普噻吨、甲苯吡卓、阿米替林、加巴喷丁(抗焦虑药)甲钴胺、凯时无效？29Medtronic Confidential病例一 Wilson 报道一例13岁的1型糖尿病男孩，酮症酸中毒起病，病史13月，予以来得时+赖脯人胰岛素降糖治疗。9周后糖化血红蛋白从14.1%下降到7.6%，双下肢疼痛和感觉异常6周，发生严重的双下肢疼痛而不能行走。予以加巴喷丁、对乙酰氨基酚、氢可酮止痛无明显效果。减少胰岛素剂量，继续服用加巴喷丁，停用对乙酰氨基酚、氢可酮，加用苯妥英钠。7周后停用所有药物，3月后患者症状明显缓解，恢复行走。30Medtronic Confidential病例二 Llewelyn报道1例18岁女孩，1型糖尿病，即使用胰岛素治疗，但8年内血糖控制很差，糖化血红蛋白18%，遂住院予以胰岛素泵治疗。6周后糖化血红蛋白降至8.5%，期间患者出现严重的双下肢烧灼样疼痛，伴麻刺感和踝反射缺失。予以阿片制剂止痛，应用卡马西平、苯妥英钠无效。6月后症状缓解。31Medtronic Confidential病例三 Archer et al报道9个年龄在13-61岁男性的1型和2型糖尿病患者中，急性痛性神经病变与严重体重下降、抑郁和性无能严重体重下降、抑郁和性无能有关。所有患者的痛性神经病变都是急性的，但并不是所有患者都经过胰岛素治疗。体重恢复后疼痛缓解体重恢复后疼痛缓解，无论有无经过胰岛素治疗。一个13岁男孩，胰岛素治疗后体重下降21%，发生急性痛性神经病变。32Medtronic Confidential病例4 糖尿病8年，血糖控制差，胰岛素治疗15天后血糖控制正常，患者开始出现下肢疼痛和烧灼感，晚上特别明显，予以文拉法辛 75mg,1/日（抗抑郁药）治疗后第三天疼痛完全缓解33Medtronic Confidential病例五 TIDM，20岁，体型偏瘦，血糖控制差，予以3天胰岛素泵降糖治疗后血糖迅速改善，但出现全身水肿，水肿随着胰岛素剂量的减少、血糖的增加及速尿的应用而慢慢改善。但随之出现全身的神经性疼痛。34