药理学M受体阻断药

第八、九章第八、九章 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药南方医科大学药学院抗病毒中心南方医科大学药学院抗病毒中心李晓娟李晓娟E-mail: Cholinoceptor blocking drugs胆碱能拮抗药胆碱能拮抗药 Cholinergic antagonists抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic drugs 与与AchR结合，不产生拟胆碱作用，结合，不产生拟胆碱作用，阻碍阻碍Ach或其他激动药与受体结合或其他激动药与受体结合按受体选择性及用途分：按受体选择性及用途分：M M受体受体阻断药阻断药N N受体受体阻断药阻断药天然生物碱：天然生物碱：人工合成：人工合成：阿托品阿托品、东莨菪碱、东莨菪碱后马托品、普鲁本后马托品、普鲁本辛辛NnNn阻断药：阻断药：（神经节阻断药）（神经节阻断药）NmNm阻断药：阻断药：（肌松药）（肌松药）美加明美加明去极化型：去极化型：琥珀胆碱琥珀胆碱 非去极化型：非去极化型：筒箭毒碱筒箭毒碱第一节第一节 M M受体阻断药受体阻断药Muscarinic cholinoceptor blocking drugs 又称又称 节后抗胆碱药节后抗胆碱药Post-ganglionic anticholinergic drugsCCH2OHHCHNCH3OCO阿托品阿托品 Atropine CCH2OHHCHNCH3OHOCO山莨菪碱山莨菪碱 AnisodamineCCH2OHHCHNCH3OOCO东莨菪碱东莨菪碱 Scopolamine一、阿托品和阿托品类生物碱一、阿托品和阿托品类生物碱67中枢镇静强中枢镇静强中枢镇静作用减弱中枢镇静作用减弱阿托品作用机制阿托品作用机制n阿托品为竞争性M胆碱受体阻断药，n对M胆碱受体有高度的选择性及有较强的亲和力，阻断Ach对M胆碱受体的激动作用。阿托品与M胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动作用。（一）阿托品（一）阿托品（atropine）n阿托品对M胆碱受体亚型的选择性较低，对M1M2M3受体均有阻断作用。n大剂量阿托品对N1(神经节)胆碱受体有阻断作用。n阿托品对Ach的生物合成、贮存、释放过程均无影响。健康人健康人 sc sc 小剂量小剂量(0.5mg/70kg)Atr(0.5mg/70kg)Atr出现的出现的第一反应第一反应是是口干口干随剂量递增相继出现随剂量递增相继出现瞳孔扩大和眼调瞳孔扩大和眼调视障碍，视障碍，胃肠动力受抑制胃肠动力受抑制,排尿减少排尿减少,心率增加心率增加，中毒可出现中毒可出现中枢症状中枢症状抗抗M样样作作用用应用：应用：有机磷酸有机磷酸酯酯中毒中毒的救治的救治药理作用及临床应用药理作用及临床应用 1.1.抑制腺体分泌抑制腺体分泌唾液腺和汗腺最敏感唾液腺和汗腺最敏感-阿托品热阿托品热泪腺和呼吸道腺体分泌减少泪腺和呼吸道腺体分泌减少对对胃酸胃酸分泌影响较小分泌影响较小对对胰腺液、胆汁、肠液胰腺液、胆汁、肠液无作用无作用消化道溃疡无效消化道溃疡无效全身麻醉前给药全身麻醉前给药及及严重盗汗、流涎症严重盗汗、流涎症应用应用东莨菪碱东莨菪碱2.2.眼眼 (1)(1)扩瞳扩瞳 (2)(2)眼内压升高眼内压升高 (3)(3)调节麻痹调节麻痹局部或全身给药均可出现局部或全身给药均可出现青光眼禁用青光眼禁用远物清楚，近物模糊远物清楚，近物模糊 (1)(1)虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎(2)(2)眼底检查眼底检查 (3)(3)验光配镜验光配镜应应 用用托品酰胺、后马托品托品酰胺、后马托品(1)扩瞳n(2)眼内压升高n(3)调节麻痹n睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。n 睫状肌n 悬韧带晶状体3.3.松弛平滑肌松弛平滑肌对对过度活动过度活动或或痉挛痉挛平滑肌作用明显平滑肌作用明显胃肠道胃肠道 膀胱、输尿管膀胱、输尿管 胆道、支气管胆道、支气管 子宫子宫应用：应用：胃肠道绞痛胃肠道绞痛及及膀胱刺激症膀胱刺激症疗效好疗效好小儿遗尿症小儿遗尿症胆、肾等绞痛胆、肾等绞痛常与常与哌替啶哌替啶合用合用普鲁本辛普鲁本辛阻断突触前膜上的阻断突触前膜上的M1受体，受体，减弱其抑制减弱其抑制Ach释放的作用释放的作用 小剂量小剂量（0.40.40.6mg0.6mg），部分病人），部分病人心率减慢心率减慢 较大剂量较大剂量（1 12mg2mg），），心率加快心率加快4.4.心脏心脏(1)(1)心率心率阻断阻断M2受体，抑制迷走受体，抑制迷走N(2)(2)房室传导房室传导 能能对抗对抗迷走迷走N N兴奋引起的兴奋引起的房室传导阻滞房室传导阻滞应用：应用：缓慢型心律失常的治疗缓慢型心律失常的治疗剂量谨慎、防室颤剂量谨慎、防室颤 治疗量，无明显影响治疗量，无明显影响 大剂量（大剂量（2mg2mg以上），以上），有扩张小血有扩张小血管、解除微循环痉挛、改善微循环的管、解除微循环痉挛、改善微循环的作用作用5.5.血管和血压血管和血压应用：应用：抗休克：抗休克：感染中毒性休克，对伴有感染中毒性休克，对伴有高热高热或或心率过快心率过快者不用者不用山莨菪碱山莨菪碱机制未明，与抗机制未明，与抗M样作用无关样作用无关6.CNS6.CNS 随着剂量的加大，作用随着剂量的加大，作用由兴奋由兴奋到抑制，导致昏迷，最后呼吸衰到抑制，导致昏迷，最后呼吸衰竭竭。较大剂量（1-2mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。体内过程体内过程n叔胺类叔胺类，口服吸收迅速，口服吸收迅速，1h达峰值，达峰值，F=50%，t1/2为为4hn可通过可通过胎盘胎盘和和血脑屏障血脑屏障n排出迅速，大部分在排出迅速，大部分在12h12h内由尿排出内由尿排出（部分为原形）（部分为原形）不良反应不良反应 常见：口干、皮肤干燥常见：口干、皮肤干燥潮红潮红、视力模、视力模糊、心悸糊、心悸 中毒症状中毒症状：高热、心跳加快：高热、心跳加快 中枢中枢先兴奋后抑制先兴奋后抑制，致呼吸循环衰竭，致呼吸循环衰竭 青光眼、前列腺肥大禁用禁用洗胃、导泻、物理降温；洗胃、导泻、物理降温；葡萄糖盐水、利葡萄糖盐水、利尿剂尿剂等加速排泄；等加速排泄；新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱或或毛果芸香碱毛果芸香碱；中枢兴奋用中枢兴奋用地西泮地西泮对抗对抗（二）东莨宕碱（二）东莨宕碱 Scopolamine1.1.对对CNSCNS有较强抑制作用有较强抑制作用，但，但兴奋兴奋呼吸中枢呼吸中枢 小剂量小剂量镇静镇静；较大剂量较大剂量催眠催眠2.2.对对腺体、瞳孔腺体、瞳孔作用较强作用较强 3.3.对心血管、平滑肌作用弱对心血管、平滑肌作用弱作用特点：作用特点：（1 1）麻醉前给药麻醉前给药：较阿托品好：较阿托品好 （2 2）抗晕动抗晕动：预防给药效果好，发作：预防给药效果好，发作后给药效果差。与后给药效果差。与苯海拉明苯海拉明合用效果更佳，合用效果更佳，耳后贴剂应用方便。耳后贴剂应用方便。(3)3)抗帕金森病抗帕金森病：对流涎、震颤和肌：对流涎、震颤和肌肉强直有一定疗效。与肉强直有一定疗效。与左旋多巴左旋多巴合用合用 (4)(4)中麻中麻：洋金花的主要成分：洋金花的主要成分东莨宕碱东莨宕碱 Scoplamine抑制腺体，镇静，兴奋呼吸中枢抑制腺体，镇静，兴奋呼吸中枢 1 1 解痉作用稍弱于阿托品解痉作用稍弱于阿托品，对腺，对腺体、散瞳仅为阿托品的体、散瞳仅为阿托品的1/201/201/101/10 2 2 难过血脑屏障，难过血脑屏障，中枢兴奋作用中枢兴奋作用少见少见。3 3 扩血管作用比阿托品强，用于扩血管作用比阿托品强，用于中毒性休克中毒性休克比阿托品好。比阿托品好。(三三)山莨菪碱山莨菪碱(654-2 Anisodamine)二、阿托品合成代用品二、阿托品合成代用品提高选择性提高选择性，减少副作用减少副作用。散瞳和调节麻痹作用明显较阿托品散瞳和调节麻痹作用明显较阿托品短短 适用适用散瞳、散瞳、检查眼底、验光配镜检查眼底、验光配镜 1 1 合成散瞳药合成散瞳药：后马托品后马托品（homatropine）对胃肠道对胃肠道解痉作用强而持久，抑解痉作用强而持久，抑制胃酸分泌制胃酸分泌 副作用很弱副作用很弱，无中枢作用，无中枢作用 季胺类，季胺类，饭前饭前口服，一次维持口服，一次维持6h6h 临床应用临床应用 胃、十二指肠溃疡，胃炎，幽门胃、十二指肠溃疡，胃炎，幽门痉挛，胃肠、泌尿道痉挛，遗尿症等痉挛，胃肠、泌尿道痉挛，遗尿症等普鲁本辛（溴丙胺太林普鲁本辛（溴丙胺太林)Propantheline bromide2 2 合成解痉药合成解痉药：胃复康（贝那替嗪）胃复康（贝那替嗪）Benactyzine hydrochorideBenactyzine hydrochoride 减少胃酸分泌减少胃酸分泌 还有安定和抗心律失常作用。还有安定和抗心律失常作用。主要用于有主要用于有焦虑的溃疡病人焦虑的溃疡病人哌仑西平哌仑西平n胃壁细胞胃壁细胞M1受体阻滞药受体阻滞药n胃、十二指肠溃疡胃、十二指肠溃疡 选择性选择性M1受体阻断药受体阻断药，抑制胃酸及胃蛋抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，可用于消化性溃疡的治疗，且白酶的分泌，可用于消化性溃疡的治疗，且在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反在治疗剂量时较少出现口干和视力模糊等反应。应。第二节第二节 N N 受体阻断药受体阻断药 Nn-神经节阻断药神经节阻断药 美卡拉明(美加明，mecamylamine)樟磺咪芬(trimetaphan camsilate)1.阻断交感神经节，产生药理效应。作用2.阻断副交感神经节，产生不良反应。Nm-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药Nm-Cholinergic Recptor Antagonist主要用作外科麻醉的主要用作外科麻醉的辅助剂辅助剂n在神经肌肉接头处妨碍神经冲动的传导，在神经肌肉接头处妨碍神经冲动的传导，使骨骼肌松弛，便于在较浅的麻醉下进行使骨骼肌松弛，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。外科手术。一一 除极化型肌松药除极化型肌松药与运动终板上与运动终板上NmR结合，产生与结合，产生与Ach相似但相似但较较持久的除极持久的除极，使使NmR不对不对Ach起反应起反应非竞争性肌松药非竞争性肌松药noncompetitive muscular relaxantsdeplarizing muscular blokers新斯的明可新斯的明可抑制假性胆碱酯抑制假性胆碱酯酶水解药物酶水解药物，使其作用延长使其作用延长 (1)(1)给药后先出现短暂的肌束颤动给药后先出现短暂的肌束颤动 (2)(2)可产生快速耐受性可产生快速耐受性 (3)(3)胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂不能拮抗不能拮抗,反之可反之可加强肌松加强肌松.(4)(4)临床使用无神经节阻断作用临床使用无神经节阻断作用特点：特点：琥珀胆碱琥珀胆碱（succinylcholine,司可林司可林scoline）作用特点作用特点肌肉松弛：肌肉松弛：颈颈肩胛肩胛胸大肌胸大肌腹肌腹肌四肢四肢 强弱：四肢、颈强弱：四肢、颈面、喉面、喉呼吸肌呼吸肌用于用于气管内插管、气管镜、食道气管内插管、气管镜、食道镜镜等短小手术；全麻辅助用药等短小手术；全麻辅助用药窒息感：窒息感：禁用于清醒病人。过量可致禁用于清醒病人。过量可致呼吸肌麻痹，必备呼吸机。呼吸肌麻痹，必备呼吸机。2 2、肌束颤动：肌束颤动：骨骼肌除极化骨骼肌除极化3 3、血钾升高：血钾升高：禁用于血钾已升高的患者，禁用于血钾已升高的患者，如烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑如烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑血管意外的患者。血管意外的患者。5 5、恶性高热：恶性高热：见于常染色体异常的遗传性疾病见于常染色体异常的遗传性疾病患者。降温、给氧、控酸。患者。降温、给氧、控酸。6 6、升高眼压：禁用于青光眼和白内障晶体摘除、升高眼压：禁用于青光眼和白内障晶体摘除术患者。术患者。禁止使用新斯的明抢救禁止使用新斯的明抢救琥珀胆碱琥珀胆碱 succinylcholine注意注意:（1 1）不可用抗胆碱酯酶药解毒不可用抗胆碱酯酶药解毒（2 2）遗传性胆碱酯酶缺失者禁用遗传性胆碱酯酶缺失者禁用，消，消除慢，作用延长，易呼吸暂停除慢，作用延长，易呼吸暂停琥珀胆碱琥珀胆碱（3 3）氟烷氟烷，个别病人个别病人可能会发生可能会发生恶恶性高热性高热，与遗传有关，与遗传有关（4 4）青光眼禁用青光眼禁用（眼外骨骼肌收缩，（眼外骨骼肌收缩，眼压升高）眼压升高）（5 5）高血钾禁用高血钾禁用（持久去极化，促使（持久去极化，促使 钾释放，防心脏意外）钾释放，防心脏意外）竞争型肌松药竞争型肌松药（competitive muscular relaxants）（二）非去极化型肌松药（二）非去极化型肌松药（nondepolarizing muscular relaxants）与终板与终板N Nm m受体受体结合，结合，无内在无内在活性，阻断活性，阻断AchAch与受体结合与受体结合药理特点：药理特点：1 1）肌松前无兴奋（震颤）肌松前无兴奋（震颤）2 2）与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量可用新斯的明解救可用新斯的明解救3)3)在同类阻断药之间有相加作用在同类阻断药之间有相加作用 4)4)有程度不等的神经节阻断作用有程度不等的神经节阻断作用筒箭毒碱筒箭毒碱（d-tubocurarine ）松弛顺序松弛顺序：头颈：头颈 四肢、躯干四肢、躯干 呼吸肌呼吸肌;可可因呼吸肌全部麻痹而死亡因呼吸肌全部麻痹而死亡 较大剂量能阻滞较大剂量能阻滞N Nn n受体和释放组胺受体和释放组胺，可引起可引起心率减慢心率减慢,血压下降，支气管痉挛血压下降，支气管痉挛应用：应用：辅助全麻药辅助全麻药 ，肌肉松弛，肌肉松弛,便于手便于手术进行术进行因为作用强，排泄慢所以易中毒，因为作用强，排泄慢所以易中毒，重复用药更要注意，防止重复用药更要注意，防止蓄积中毒蓄积中毒禁用：重症肌无力、支气管哮喘、休克者禁用：重症肌无力、支气管哮喘、休克者直接作用（受体）直接作用（受体）胆碱受体激动药胆碱受体激动药间接作用间接作用抗抗AchE AchE 药药 M、N激动药激动药 Ach M 激动药激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 N 激动药激动药 烟碱烟碱 易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 难逆性难逆性 有机磷酸酯有机磷酸酯与胆碱受体结合与胆碱受体结合，激动受体，激动受体拟胆碱药小小 结结