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L/O/G/O 变更管理规程培训 2012年 7月 目 录 一 二 三 一、变更的概述 变更的定义 变更是指即将准备上市或已获准上市的 药品在生产、质量控制、使用条件等诸 多方面提出的涉及来源、方法、控制条 件等方面的变化。 变更的目的 任何药品生产企业都应该建立、执行与药品生产过程有关 的变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更 得到及时运行、批准、回顾和记录。以确保： 产品适用于预定的 用途 1 质量可靠，并且符 合注册标准 2 应满足所有的法规 要求 3 变更控制应符合法律、法规的要求，产品或设施的生命周期 中的所有变更应能有效追溯，所有变更都必须进行风险评估。 3 Clk to add title in here 对所有潜在影响物料、产品质量的变更进行控制，保证产品质量、安全性、有效性不会受到影响。 1 变更控制的目的是为了防止变更对产品质量产生不利影响， 保证产品质量的持续稳定，体现了预防和风险控制的理念， 体现了 GMP持续改进的理念。 2 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的 变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得 到批准后方可实施。 二、变更法规 变更 控制 设备 包装材料 原辅料 生产工艺 厂房 设施 质量标准 检验方法 操作规程 计算机软件 仪器 二百四十一 第二百四十一条 应当 建立操作规程，规定 原 辅料、包装材料、质量 标准、检验方法、操作 规程、厂房、设施、设 备、仪器、生产工艺 和 计算机软件变更的申请、 评估、审核、批准 和 实 施 。 质量管理部门 应当 指定 专人负责变更控制 。 根据不同的系统，对产品质量的影响程序可分为： 1、关键岗位人员变更：口服固体制剂关键岗位，例 如岗位、压片、包衣等岗位。 2、质量控制系统变更：原辅材料、中间产品、成品 （稳定性试验标准）的质量标准改变。 3、厂房设施和设备系统变更：厂房平面布置，包括 洁净区清洗、更衣、物料出入、压缩空气、工艺用水、 蒸汽、空调等设施改变以及设备位置调整、设备改进、 设备更换，包括计算机硬件等。 二百四十一详解 4、物料系统变更：原辅材料品名、规格等级、编号系 统、原料和包装材料供应商、药品贮存条件、有效期改 变。 5、生产系统变更：工艺配比、工艺参数、工艺流程、 批量调整等。 6、包装和贴签系统变更：包装规格、包装材料（尤其 内包材）、印刷包材及标签的设计及内容。 7、实验室控制系统变更：包括试验条件改变、检验方 法改变。 8、管理变更：法律、法规、制度、规定等等的变更。 9、其它变更：变更药品生产企业名称、变更药品生产 场地等的变更。 二百四十一详解 变更内容 1、新产品变更： 指新品种、新剂量的产品或新 包装规格的产品上市。 2、现有产品变更： 将现有产品品种、现有剂量 的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。 3、厂房的变更： 包括厂房原设计功能的改变， 间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙 体或地面造成破坏性的改变等。 4、 设备、设施的变更： 包括改变送回风管路和 送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或 消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组 织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮 水设施材质、纯化水管路及用水点的改变，净 化空调系统空调过滤品型号改变，高效、亚高 效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体 过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和 报废），直接接触药品的容器材质的改变，洁 净区内运输形式的改变等。 5、检验方法的变更 包括取样方法、条件的 变化，样品制备和处理方法的变化，对照品 配备方法的变经，检验仪器型号的改变等。 在法定的检验方法（如药典检验方法）变更 后，按照企业内部备案流程在企业内部落实 变更后的检验方法。 6、质量标准的变更： 包括原辅料、包装材料、 中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期 或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品 项目监控点的改变等。 在法定标准（如药典中的质量标准）变更后， 按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后 的质量标准。 7、 在药品监督管理部门注册、备案的技术文件 的变更。 8、生产工艺变更： 包括辅料品种或数量（数量 范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的 改变，批量调整等。 根据 药品注册管理办法 ，需要确定该变更 是否需要到药品监管部门备案或批准。 经药品监督管理部门批准后（取得批件后）， 在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产 工艺。 9、物料供应商的变更 ：包括化学原料药的生产商， 化学合成辅料、中药饮片的生产商以及其他原料、 辅料和包装材料的供应商。 10、直接接触药品的包装材料的变更 根据 药品注册管理办法 ，该类变更需要由药 品监管部门批准。 11、文件、记录的变更： 因文件较多，涉及面较 大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理， 重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表， 记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施 前对相关人员进行必要的培训。 12、其他可能影响产品质量的变更 包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手 的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工 作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点 或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、 质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料 设计稿和内容的变更，产品外观的变化等。 第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质 量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范 围、对产品质量潜在影响的程度将 变更分类 （如主要、次要变更）。 判断变更所需的验证、 额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。 根据评估结果对变更进行分类管理、体现了风 险管理的原则。 变更的分类 变更可分为重大变更和次要变更两类 Add Title Add Title Add Title Add Title 一般变更 重大变更 不影响产品质量或产品质量的影响很小的变更。 对半成品或成品质量有效大的变更。 对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影 响或影响不大。例如：容器具规格等。 企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。 企业必须按照法规要求报药监部门批准和备案。 重大变更一般包括以下内（但并不仅限于下列内容）： 主要工艺路线、原料及处方的改变； 关键设备的改型； 产品内包材的种类和内外包材文字的变更； 关键工艺条件和参数变更； 关键原材料，半成品，成品以及过程产品的分析方法做重大的 增补，删除或修改； 各国药典，国家标准的升级改版，产品质量标准，产品有效期 （复验期）的变更； 厂房或者生产地址的变更新 ； 其他对半成品质量有较大影响的变更。 明确了质量管理部门在变更控制中 应履行的职责。强调变更申请须进 行评估、制定实施计划并得到质量 管理部门审核批准后才能执行 。 企业从变更发起到实施全 过程应有完整的相关记录。 企业在对变更评估后，制定的变 更实施计划内容一般包括变更措 施、完成日期和责任人等信息。 第二百四十三条 与产品质量有关 的变更由申请部 门提出后，应当 经评估、制定实 施计划并明确实 施职责，最终由 质量管理部门审 核批准。变更实 施应当有相应的 完整记录。 二百四十三详解 1、企业应建立变更控制系统，对所有影响产品 质量或产品验证状态的变更进行评估和管理。 2、应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质 量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、 设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更的 申请、评估、审核、批准和实施及结果。质量 管理部门应指定专人负责变更控。 3、任何申请的变更都应评估其对产品质 量或对产品验证状态的潜在影响。企业 可以根据变更的性质、范围，对产品质 量或对产品验证状态潜在的程度将变更 分类（如主要、次要变更）。判断变理 所需的验证，额外的检验以及稳定性考 察应有科学依据。 4、任何与药品质量或药品验证状态有关的变更 经申请部门提出后，应由质量管理部门及受变 更影响的部门（如生产部、物流部、采购部、 研发部、注册部、技术部、市场部等）评估、 审核、质量管理部制订变更实施的计划，明确 实施的职责分工，由受权人批准。各部门负责 根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的 任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更 实施应有相应的完整记录。 5、对于需要在药品监督管理部门进行备案或 批准的变更，在未得到批准前，该变更不能 正式实施。 6、变更实施时，应确保与变更相关的文件均 已修订，并记录第一次实施变更的时间或产 品批次。 7、变更实施前，要对相关人员进行培训。 8、质量管理部门应保存所有变更的文件和记 录。 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。 二百 四十 五 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。 二百四十 六 二百 四十 四 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及 其他影响药品质量的主要因素时， 还应当对变更实施后最初至少三个批次 的药品质量进行评估。 如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应 当包括对变更实施后生产的药品进行 稳定性考察 。 变更流程 对药品质量无影响的一般变更可以由提出变更 申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成 后按照变更备案流程进行 已经药品监督管理部 门批准的重大变更（包括法定质量标准、检验 方法、工艺、处方的变更，印刷包装材料样式 或内容改变，新增产品、新增产品规格以及撤 销产品和产品规格等）和不需要药品监督管理 部门备案或批准的对药品质量有影响的一类变 更，经受权人批准后实施；其他情况的变更按 照企业制定的变更批准流程进行。 是 是 次要 质量副总 相关部门 ， 客户 质量部门 变更管理员 申请部门 否 批准 较大 否 评估 否 开始 搜集资料 变更申请 提交资料 执行 记录 执行变更 验证 记录 初审 否 跟踪检查 总结问题 结束 下发变更通知 跟踪 否 结束 资料保存 纠正预防 资料保存 纠正措施 结束 跟踪 评估汇总 记录 评估汇总 批准 变更流程图 （一）变更备案流程 1、对药品质量无影响的一般变更 由变更的发起人提出变更申请，经部门负责人批 准后实施，完成变更后由部门负责人组织相关人 员包括使用部门负责人进行效果评价，提出是否 批准启用的意见，交质量管理部备案，质量管理 部门负责人进行备案确认。上述变更不需要受权 人批准。 2、重大变更在取得药品监督管理部门的备案件 或批件后，经受权人批准后实施变更，记录相关 信息后报质量管理部批准备案。 （二）企业内部变更批准流程 1、涉及的部门 可能涉及药品生产企业内部的所有部门，包括生产部、 质量部、工程部、研发部、技术部、注册部、物流部、 市场部和销售部等。 2、变更申请 变更申请可能由上述部门的任何一位员工提出。只要员 工认为有必要对现有的工作程序、运行状态作出变更、 变革、改善或改进，则他 /她就需要按照企业的变更控制 程序提出变更申请。 变更申请人应详细说明变更的理由或需求，由本部门负 责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人。 3、变更申请的编号 质量管理部门在接到变更申请后，由指定的变更控制专人 对申请的变更类型进行界定，并给出变更编号。企业可以 根据文件管理要求自定编号规则，如：变更范围 -变更年 份 -变更流水号： 4、变更申请的评估和审核 一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部 门负责人，进行评估、审核，质量管理部门必须派人参与 评估和审核。评估、申核的内容至少应包括： （ 1）对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请； （ 2）本部门的实施计划书 （ 3）因实施变更而产生的费用、产品成本的增加或降低； （ 4）注册部门特别要说明该变更是否在启用前需要药品 监管部门的备案或批准 。 必要时由质量管理部门组织相关的专家和部门负责人 对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评 估，对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项 目进行否决，并由质量管理部门把否决意见反馈到申 请部门；对于有必要变更的项目根据变更的类型、范 围和内容提出具体要求，如变更属于主要变更应按照 相关法规和相应的技术指导原则的要求进行变更前的 研究、准备工作，制订实施计划，包括分工、负责人 和完成时间。 5、变更申请的批准 在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核 意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异 议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、 审核会议，最终由受权人作出是否批准的结论， 不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时 将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。 6、变更实施前的准备、研究工作 对于受权人批准的变更项目，各相关部门按照实施计 划进行准备工作。 典型的准备、研究工作包括： （ 1）对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的 重要理化性质和指标是否与变更前一致； （ 2）工艺验证研究； （ 3）进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与 变更前的产品稳定性作出比较； （ 4）进行变更后产品的长期稳定性考察团； （ 5）制定新的管理制度； （ 6）修订现有管理制度； （ 7）对员工进行培训。 同时应该注到，产品某一项变更往往不是独立 发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设 备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的输料 变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时 伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研 究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。 在特殊性况下，还可能需要考虑进行有关生物学的 研究工作。 7、变更的备案和批准 （ 1）企业内部的批准：除了对药品质量无影响的一 般变更由部门负责人批准外，其他变更均需由质量受 人批准后实施，包括一般变更在完成申报工作，取得 药品监督管理部门的批物业后也必须经过质量受权人 确认才可在企业内部实施变更。 （ 2）药品监管部门的备案或批准 对重大变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要 求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理 补充申请或到药品监督管理部门备案。 8、变更跟踪、评价和实施 （ 1）变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪， 各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部。 （ 2）实施计划完成后由质量管理部门负责人评价是否达到预 期效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。 （ 3）不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有 影响的一类变更，在实施计划完成后由质量管理部门评价是否 达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理休系产生的影响。 受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。 在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。 （ 4）对于需要到药品监督管理部门备案或要由其事先批准的 变更申请（补充申请），在企业完成相应的研究工作，并在备 案工作完成后或得到药品监督部门的批准生，报受权人备案。 在得到该受权人的确认后，在企业内部才可以实施变更。 9、变更的反馈与评估 变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的 情况及时反馈给相关部门或人员。 变更效果的评估方式有很多种，常见的有如下情况： （ 1）回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或 OOS。如 有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改 进计划。 （ 2）大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些收获和哪些 有待改进和地方。 （ 3）对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否 100达 到设想的变更受益。 10、变更的归档 所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的 资料均由变更控制专人归档。 L/O/G/O Thank You!