尽早使用利拉鲁肽临床获益更多

尽早使用利拉鲁肽临床获益更多尽早使用利拉鲁肽临床获益更多专家医院主要内容主要内容 2型糖尿病治疗尚未满足的需求型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性2型糖尿病治疗中尚未满足的需求型糖尿病治疗中尚未满足的需求1.Ford et al.(NHANES).Diabetes Care 2008;31:1024 43%的患者的患者HbA1c不达标不达标(7.0%)1 有必要进行早期干预以维持血糖控制有必要进行早期干预以维持血糖控制HbA1c、FPG 和和 PPG 的控制逐渐恶化的控制逐渐恶化“常规常规”治疗方法导致体重增加和治疗方法导致体重增加和/或低血糖或低血糖细胞功能减退细胞功能减退收缩压升高收缩压升高随时间延长，患者随时间延长，患者细胞功能减退是细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变多数常规治疗方法无法改变细胞功能细胞功能Lebovitz,Diabetes Reviews 1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Banting lecture,ADA 2008020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间（年）（年）细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者诊断时患者50%的的细胞细胞功能已经丧失功能已经丧失 诊断前诊断前细胞功能推算细胞功能推算理想的治疗药物应从多方面干预理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症主要内容主要内容 2型糖尿病治疗尚未满足的需求型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间时间 (分分)5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素(mU/L)8060402010 5601201800时间时间 (分分)肠促胰素肠促胰素效应效应胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素是重要的肠促胰素l 一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链1l 由胃肠道由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而细胞分泌的胰高糖素原水解而成成1l 由进食刺激分泌由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神直接腔内刺激和间接神经刺激经刺激)2l 肠促胰素家族成员肠促胰素家族成员 l 肠促胰素是天然血糖调节肽肠促胰素是天然血糖调节肽 l GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素一种肠促胰素21.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:16961705GLP-1 葡萄糖浓度依赖促的胰岛素分泌葡萄糖浓度依赖促的胰岛素分泌 上调胰岛素基因表达和所有的胰岛素上调胰岛素基因表达和所有的胰岛素合成过程合成过程 上调上调细胞功能关键基因表达细胞功能关键基因表达 在动物和人胰岛体外实验中，促进在动物和人胰岛体外实验中，促进细胞的增殖和存活细胞的增殖和存活其他其他 以葡萄糖浓度依赖以葡萄糖浓度依赖的方式通过抑制胰的方式通过抑制胰高糖素的分泌来降低肝糖输出高糖素的分泌来降低肝糖输出 抑制胃排空和降低食欲；减少食物摄抑制胃排空和降低食欲；减少食物摄入并降低体重入并降低体重GIP 葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌 上调胰岛素基因表达和所有的胰岛上调胰岛素基因表达和所有的胰岛素合成过程素合成过程 上调上调细胞功能关键基因表达细胞功能关键基因表达 在胰岛细胞系实验中，促进在胰岛细胞系实验中，促进细胞细胞的增殖和存活的增殖和存活 不抑制胰高血糖素的分泌不抑制胰高血糖素的分泌 对胃排空影响小；对体重和食欲几对胃排空影响小；对体重和食欲几乎无影响乎无影响GLP-1和和GIP的作用特点的作用特点Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:29292940;Ahrn B.Curr Diab Rep.2003;3:365372;Drucker DJ.Gastroenterology.2002;122:531544;Farilla L et al.Endocrinology.2003;144:51495158;Trmper A et al.Mol Endocrinol.2001;15:15591570;Trmper A et al.J Endocrinol.2002;174:233246;Wideman RD et al.Horm Metab Res.2004;36:782786.胰腺胰腺胃胃心脏心脏大脑大脑肝肝Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157肠肠心血管保护功能心血管保护功能饱腹感饱腹感学习能力和保护神学习能力和保护神经系统经系统 (动物实验动物实验)胃排空胃排空葡萄糖生成葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素葡萄糖依赖性胰高糖素分泌分泌GLP-1具有多种重要生理作用具有多种重要生理作用GLP-1 L细胞分泌细胞分泌 GLP-1被被 DPP-4 分解分解GLP-1对心血管系统可能产生的作用对心血管系统可能产生的作用心脏心脏(心肌心肌)增加葡萄糖摄入增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制非胰岛素机制)一氧化氮合成一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性激酶活性 GLUT-1转运转运活化凋亡激酶活化凋亡激酶血管系统血管系统一氧化氮依赖性血管舒张一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由在培养的内皮细胞中减少由TNF 介导的介导的PAI-1分泌分泌肾肾l当钠过载以及容量扩张当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿时增加排钠和利尿 GLP-11.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 2004;89:305561;2.Gutzwiller et al.Digestion 2006;73:142503.Golpon et al.Regul Pept 2001;102:816;4.Liu et al.J Endocrinol 2008;196:5765;5.Liu et al.J Endocrinol 2009;201:5966;6.Zhao et al.J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:14651GLP-1的双重降糖机制的双重降糖机制GLP-1Insulin(pmol/L)Time(min)GLP-1(1 pmol)0500100015002000250020308012030000051015-2050120190Time(min)Glucagon(pmol/L)GLP-1(1 pmol)胰岛素胰岛素:外周葡萄糖的外周葡萄糖的利用利用 肝糖生成肝糖生成胰高糖素胰高糖素:肝糖生成肝糖生成Vilsbll et al.Diabetologia 2002:45:11119GLP-1显著增加显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素胰岛素(pmol/L)在高糖钳夹试验中，持续静脉输注在高糖钳夹试验中，持续静脉输注(15 mmol/L)时间（分）时间（分）GLP-1(1 pmol/kg/min)GIP(16 pmol/kg/min)0500100015002000250020308012030000Vilsbll et al.Diabetologia 2002:45:11119GLP-1(而非 GIP)能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差);n=10;*p24小时小时T=1.52.1 分钟分钟单剂量利拉鲁肽可恢复单剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性 试验前试验前9小时，对小时，对2型型糖尿病患者注射利拉糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂鲁肽或安慰剂(交叉交叉)检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使利拉鲁肽可使细胞对细胞对葡萄糖浓度升高的反葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照应性恢复至健康对照水平水平胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/min/kg)（mmol/L)024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照健康对照(n=10)数据为均数数据为均数标准差标准差;2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=10).Chang et al.Diabetes 2003;52:17869118利拉鲁肽可改善利拉鲁肽可改善第第1时相胰岛素分泌和时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂血清胰岛素血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间时间(分分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一时相第一时相胰岛素分泌胰岛素分泌细胞最大胰岛素细胞最大胰岛素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激试验刺激试验Degn et al.Diabetes 2004;53:118794测量1相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力。在葡萄糖注射，高糖钳夹和精氨酸刺激试验下的平均胰岛素水平;2型糖尿病患者(n=39)小结：小结：GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 GLP-1是由肠道是由肠道L细胞分泌的重要激素细胞分泌的重要激素 GLP-1具有多重针对具有多重针对T2DM的生理作用的生理作用 作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖的降低血糖，保护作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖的降低血糖，保护细胞细胞 作用于胃肠道：延缓胃排空作用于胃肠道：延缓胃排空 作用于中枢神经系统：增加饱腹感作用于中枢神经系统：增加饱腹感 作用于心血管系统：降低收缩压作用于心血管系统：降低收缩压 利拉鲁肽是目前首个人利拉鲁肽是目前首个人GLP-1类似物，每日注射一次类似物，每日注射一次 利拉鲁肽与天然人利拉鲁肽与天然人GLP-1同源性高达同源性高达97 半衰期长达半衰期长达13小时，降糖作用小时，降糖作用24小时小时主要内容主要内容 2型糖尿病治疗尚未满足的需求型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性饮食饮食/运动运动开始一种口服药治疗开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药或加用第三种口服药或开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.SULEAD-3利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.SU+met LEAD-2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD-1利拉鲁肽利拉鲁肽+met+TZD vs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽利拉鲁肽+met+SU vs.甘精甘精+met+SULEAD-5利拉鲁肽利拉鲁肽+met 和和/或或 SU vs.艾塞那肽艾塞那肽+met 和和/或或 SULEAD-6利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.西格列汀西格列汀+metLira-DPP-4iMarre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010:375;144756(Lira vs.DPP-4i);1796 study,Novo Nordisk,data on file.TZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲 利拉鲁肽利拉鲁肽+met vs.SU+met1796(中国中国)利拉鲁肽临床研究覆盖利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段型糖尿病治疗的各阶段研究研究LEAD-1(SU)LEAD-2(Met)LEAD-3(单药单药)LEAD-4(Met+TZD)LEAD-5(Met+SU)LEAD-6(vs.艾塞那肽艾塞那肽)LEAD-6 延长期研究延长期研究利拉鲁肽利拉鲁肽 vs 西格列汀西格列汀LEAD-3 2年延长研究年延长研究FDA 安全性综述安全性综述复合终点复合终点作者作者Marre et al.Nauck et al.Garber et al.Zinman et al.Russell-Jones et al.Buse et al.Buse et al.Pratley et al.Garber et al.Parks et al.Zinman et al.期刊期刊DOMDOM2009;26:268782009;32;84902009;373:473812009;32:122430 2009;52:204655 2009;374:39472010;33:1300-1303 2010;375:1447-562011;122;1128-342010;362:774-77在线发表在线发表 利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊饮食饮食/运动运动开始一种口服药治疗开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药或加用第三种口服药或开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗利拉鲁肽早期应用的临床研究利拉鲁肽早期应用的临床研究:与一种与一种OAD联用联用LEAD-2 利拉鲁肽利拉鲁肽vs.SU(与与 met 联用联用)26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究(n=1091)Lira-DPP-4i利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.西格列汀（均与西格列汀（均与met联用）联用）26周，活性对照，开放标签，平行组，研究周，活性对照，开放标签，平行组，研究(n=665)Marre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010:375;144756(Lira vs.DPP-4i);1796 study,Novo Nordisk,data on file.1796(中国中国)利拉鲁肽利拉鲁肽vs.SU（均与（均与 met 联用）联用）16周，双盲，双模拟，活性对照，平行组研究周，双盲，双模拟，活性对照，平行组研究 (n=928)LEAD-1 利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.TZD,（与（与 SU联用）联用）26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究平行组研究(n=1041)主要内容主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性加用利拉鲁肽后加用利拉鲁肽后HbA1c降低降低1.21.6%总体人群HbA1c的变化(LEAD-4,-5,-6,利拉鲁肽 vs 西格列汀);饮食和运动治疗失败时加用(LEAD-3);或在既往口服药单药治疗基础上加用(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.0001 vs.活性对照药。数据来自核心试验。Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1 与与SU合用合用LEAD-2 与与MET合用合用LEAD-4与与MET+TZD合用合用LEAD-5与与MET+SU 合用合用LEAD-3单药治疗单药治疗*HbA1c的变化(%)LEAD-6与与MET SU 合用合用*利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.西格列汀西格列汀与与MET合用合用*利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮甘精胰岛素甘精胰岛素安慰剂安慰剂艾塞那肽艾塞那肽西格列汀西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基线 HbA1c(%)*利拉鲁肽可使利拉鲁肽可使HbA1c7.0%并长期维持并长期维持Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3)*利拉鲁肽 1.2 mg vs.格列美脲,p=0.0376;*利拉鲁肽 1.8 mg vs.格列美脲,p=0.0016LEAD-3，之前接受饮食和运动治疗的患者，之前接受饮食和运动治疗的患者格列美脲格列美脲 8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg单药治疗单药治疗利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg单药治疗单药治疗时间（周）时间（周）早期应用利拉鲁肽使早期应用利拉鲁肽使66%的患者的患者HbA1c7%总体人群(利拉鲁肽DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2,-1)达到ADA HbA1c控制标准的受试者*p0.0001*p0.001 vs.活性对照药。数据来自核心试验。Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.DPP-4i)利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮安慰剂 西格列汀达到达到HbA1c 7%的受试者的受试者%*LEAD-1 与磺脲类合用LEAD-2 与二甲双胍合用Lira-DPP-4i 与二甲双胍合用*利拉鲁肽改善利拉鲁肽改善HbA1c不依赖于基线不依赖于基线BMISchmidt et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S289（Poster 737）*p0.05,*p0.001,*p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001327n=210375123417187357137HbA1C的变化的变化(%)主要内容主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性LEAD研究荟萃分析研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标细胞功能的两个指标*p0.0001 和和*p0.05 vs.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg;p0.0001 和和p0.001 vs.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg BID,每日两次每日两次;HOMA-B,-细胞功能评价稳态模型；细胞功能评价稳态模型；OD,每日一次每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值胰岛素原：胰岛素比值:-细胞压力测定细胞压力测定Matthews et al.Diabetes 2010;59(Suppl 1):A401(1513-P)早期使用利拉鲁肽可以显著改善早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的型糖尿病的细胞功能细胞功能 治疗治疗利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮罗格列酮格列美脲格列美脲艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂利拉鲁肽改善两个利拉鲁肽改善两个细胞功能指标：细胞功能指标：HOMA-B 和胰岛素原和胰岛素原:胰岛素比值胰岛素比值-0.12-0.14Pratley et al.Int J Clin Pract 2011:65;397407(Lira vs.DPP-4i ext.)0.33基线基线0.38利拉鲁肽利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg西格列汀西格列汀100 mg*胰岛素原：胰岛素比值的变化胰岛素原：胰岛素比值的变化利拉鲁肽改善利拉鲁肽改善细胞功能的作用比西格列汀高细胞功能的作用比西格列汀高6倍倍深色条图深色条图=基线值基线值;浅色条图浅色条图=52周与基线相比的变化周与基线相比的变化治疗差异的变化治疗差异的变化:*p0.01,*p0.001,*p0.0001 vs.西格列汀西格列汀*+23%+26%+4%-0.07-0.09-0.010.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10HOMA-BPI/IR0.41利拉鲁肽利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg西格列汀西格列汀100 mg主要内容主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性利拉鲁肽降低体重可达利拉鲁肽降低体重可达3.4 kgLEAD-1 与与SU合用合用LEAD-2 与与MET合用合用LEAD-4与与MET+TZD 合用合用LEAD-5与与MET+SU 合用合用LEAD-3单药治疗单药治疗*体重变化体重变化(kg)LEAD-6与与MET SU 合用合用*利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.西格列汀西格列汀与与MET合用合用*p0.01,*p0.0001 vs.活性对照药活性对照药;p0.01,p0.0001 vs.安慰剂安慰剂.未显示活性对照药未显示活性对照药vs.安慰剂的结果安慰剂的结果。数据来自核心试验。数据来自核心试验。利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮甘精胰岛素甘精胰岛素安慰剂安慰剂艾塞那肽艾塞那肽西格列汀西格列汀LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)早期使用利拉鲁肽患者体重降低可达早期使用利拉鲁肽患者体重降低可达3.7kg Marre et al.Diabetic Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Pratley et al.Int J Clin Pract 2011;65:397407(liraDPP-4i)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮西格列汀西格列汀体重变化体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.02.6*2.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.51.00.3*2.1所有受试者所有受试者.*vs.对照药有显著差异对照药有显著差异-4.03.7*1.2 2.8*0.2*LEAD-1 与磺脲类合用与磺脲类合用LEAD-2 与二甲双胍合用与二甲双胍合用利拉鲁肽利拉鲁肽DPP-4抑制剂抑制剂与二甲双胍合用与二甲双胍合用利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）数据为均数数据为均数标准差标准差;*p0.05 vs.格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍;n=160.体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA（双能（双能X-线吸收仪）扫描线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍二甲双胍内脏脂肪内脏脂肪 vs.皮下脂肪皮下脂肪CT扫描扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪内脏脂肪皮下脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4 Jendle et al.Diabetes Obes Metab 2009;11:116372 利拉鲁肽减轻体重的作用与剂量相关利拉鲁肽减轻体重的作用与剂量相关Vilsbll et al.Diabetes Care 2007;30:1608-10.;Data on file.时间时间(周周)321002468101214体重减轻体重减轻(kg)0.65 mg/day1.25 mg/day1.90 mg/day对照对照*p0.05 vs.对照对照主要内容主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性利拉鲁肽降低收缩压可达利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Colagiuri et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)SBP 变化变化(mmHg)与与SU合用合用 LEAD-1 与与Met合用合用 LEAD-2 与与Met+TZD合用合用 LEAD-4 与与Met+SU合用合用 LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-31567432102.82.62.86.7利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg5.64.02.32.13.6*与与MetSU合用合用 LEAD-6 2.52.00.70.40.50.91.1*vs.对对照照药药有有显显著差异著差异格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲艾塞那肽艾塞那肽甘精胰岛素甘精胰岛素安慰剂安慰剂罗格列酮罗格列酮利拉鲁肽能够在利拉鲁肽能够在2周内充分降低周内充分降低SBP并维持并维持试验结束时平均收缩压自基线的下降:*2.59 mmHg(p=0.0008),*2.49 mmHg(p=0.003),*0.24 mmHg(p=0.7828)Fonseca et al.Diabetes 2009;58(Suppl.1):A146利拉鲁肽1.8mg,n=1363利拉鲁肽1.2mg,n=896安慰剂时间（周）时间（周）主要内容主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制血糖控制 细胞功能细胞功能 体重降低体重降低 收缩压下降收缩压下降 安全性和耐受性安全性和耐受性荟萃分析：利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少荟萃分析：利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少l利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制l利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p0.0001)lHbA1c 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件发生率低血糖事件发生率/患者年患者年26周周时时的的HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺磺脲类脲类(格列美格列美脲脲)利拉利拉鲁肽鲁肽 1.2 mg利拉利拉鲁肽鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性引起的胃肠道不适为一过性出现恶心的患者比例（以周计算）安全性人群患者比例时间（周）利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3;nausea over time)总结总结:2型糖尿病患者应尽早使用利拉鲁肽型糖尿病患者应尽早使用利拉鲁肽l 早期治疗早期治疗2型糖尿病可以避免型糖尿病可以避免细胞功能逐渐丧失及血糖控制恶化细胞功能逐渐丧失及血糖控制恶化1l 利拉鲁肽是利拉鲁肽是T2DM早期治疗方案的新选择，早期治疗方案的新选择，其其带来的益处超越了传统带来的益处超越了传统“早期早期”治疗药物治疗药物26l 早期使用利拉鲁肽可以：早期使用利拉鲁肽可以：有效地控制血糖，优于磺脲类、噻唑烷二酮类和有效地控制血糖，优于磺脲类、噻唑烷二酮类和DPP-4抑制剂抑制剂35 改善改善细胞功能细胞功能5,7 降低体重达降低体重达3.7 kg5 持续降低收缩压持续降低收缩压3-5,7l 与传统治疗药物相比，利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少与传统治疗药物相比，利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少1.Dailey et al.Clin Ther 2011;33:66578;2.Novo Nordisk.Victoza SmPC;July 2011;3.Marre et al.Diabetic Med 2009;26:26878(LEAD-1);4.Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);5.Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(Lira vs.DPP-4i);6.Zinman et al.Diabetes 2009;58(Suppl.1):A143;7.1796 study,Novo Nordisk,data on file Thank you!