伊班膦酸钠的临床应用ppt课件

LOGOLOGO伊班膦酸钠的临床应用伊班膦酸钠的临床应用刘东刚教授刘东刚教授LOGOLOGO双膦酸盐与伊班膦酸钠简介双膦酸盐与伊班膦酸钠简介双膦酸盐分类双膦酸盐分类一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠利塞膦酸钠三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较 O O O R1 O O P O P O O P C P O O O O R2 O 焦磷酸盐焦磷酸盐 双膦酸盐双膦酸盐双膦酸盐药物化学结构双膦酸盐药物化学结构双膦酸盐类药物作用强度比较双膦酸盐类药物作用强度比较 抗骨吸收最低有效剂量（抗骨吸收最低有效剂量（LEDLED）比较（大鼠体内）比较（大鼠体内）双膦酸盐双膦酸盐 剂量（剂量（mg/kg）依替膦酸依替膦酸 Etidronate 作用太弱，未比较作用太弱，未比较 氯屈膦酸氯屈膦酸Clodronate 作用太弱，未比较作用太弱，未比较 帕米膦酸帕米膦酸 Pamidronate 0.03 阿仑膦酸阿仑膦酸 Alendronate 0.001 利塞膦酸利塞膦酸 Risedronate 0.0003 伊班膦酸伊班膦酸 Ibandronate 0.0001 唑来膦酸唑来膦酸 Zoledronate 0.0001J Pharmacol Exp Ther.2001 Feb;296(2):235-42.破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞巨噬细胞巨噬细胞肿瘤细胞肿瘤细胞内皮细胞内皮细胞双膦酸盐作用的靶细胞双膦酸盐作用的靶细胞抑制肿瘤细胞的自分泌活动抑制肿瘤细胞的自分泌活动双膦酸盐双膦酸盐促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞活性双膦酸盐的生物学作用双膦酸盐的生物学作用Cancer Research,2000,60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3):840 847 双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构 不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成ATPATP类似物，从而抑制破骨细类似物，从而抑制破骨细胞功能。胞功能。含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引起破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。上，进而引起破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。Cancer.2003,97(3 Suppl):840-7.Bone.1999,25(1):97-106.双膦酸盐作用机制双膦酸盐作用机制双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。脏主动排泌。J Clin Pharmacol.2004 Sep;44(9):951-65.口服吸收吸收率一般口服吸收吸收率一般1%1%。静脉应用静脉应用40-50%分布于血液，半衰期分布于血液，半衰期10-60小时；小时；其余其余50-60%分布于骨，半衰期明显延长。分布于骨，半衰期明显延长。药代动力学药代动力学 主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）折、脊髓压迫症）预防和治疗骨质疏松症预防和治疗骨质疏松症治疗变形性骨炎治疗变形性骨炎(pagets(pagets病）病）良性高钙血症良性高钙血症小儿成骨不全小儿成骨不全双膦酸盐的适应症双膦酸盐的适应症禁忌禁忌 对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血钙者禁用对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血钙者禁用。合并用药合并用药本品不应与含钙溶液混合使用。本品不应与含钙溶液混合使用。同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。禁忌与合并用药禁忌与合并用药13伊班膦酸钠临床前研究伊班膦酸钠临床前研究14 伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制膦酸钠可以抑制MMP3MMP3、MMP12MMP12、MMP13MMP13和和MMP20MMP20等的活性。等的活性。Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254 伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP PTHrP、VEGFVEGF的分泌及其活性。的分泌及其活性。Ann Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476 Oncol,2003,14(7):1468-1476 15Dr DumonDr Dumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡 等机制等机制（Mevalonate pathwayMevalonate pathway、Caspase-3 enzymeCaspase-3 enzyme）能显著抑制能显著抑制PC-3PC-3癌细胞生长。癌细胞生长。Eur Urol 2004,45(4):521-528 Eur Urol 2004,45(4):521-528Hiraga THiraga T等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。乳腺癌细胞凋亡。Cancer Res.2001,61(11):4418-4424Cancer Res.2001,61(11):4418-4424 16Fournier PFournier P等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。Cancer Cancer Res.2002.62(22):6538-6544Res.2002.62(22):6538-6544伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。转移形成的早期过程。Cancer Res.2000,60(11):2949-2954Cancer Res.2000,60(11):2949-295417 Neader M 等等动物模型：人乳腺癌动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率成功率95-100%95-100%，并不伴有其他部位的病损。，并不伴有其他部位的病损。未经处理：癌细胞植入未经处理：癌细胞植入1818天后，溶骨病灶生长速度天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/44.7-8.2mm2/4天。天。溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/40.03mm2/4天。天。当溶骨病灶当溶骨病灶6mm26mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33 to-0.81 mm2/4(-0.33 to-0.81 mm2/4 天天)。如果细胞植入前如果细胞植入前3 3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%95-100%降至降至17%17%。Int J Cancer.2003 Nov 10;107(3):468-77.18*P 0.05J Int Med Res.2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.伊班膦酸钠对激素和药物抵抗前列腺癌细胞伊班膦酸钠对激素和药物抵抗前列腺癌细胞和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用*P 0.0519诱导前列腺癌细胞诱导前列腺癌细胞DU-145或乳腺癌细胞或乳腺癌细胞MCF-7凋亡凋亡*P 0.05J Int Med Res.2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.*P 0.0520J Int Med Res.2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.伊班膦酸钠对半胱天冬酶伊班膦酸钠对半胱天冬酶 3/73/7活性的作用活性的作用*P 0.0521伊班膦酸钠伊班膦酸钠+化疗药物化疗药物 伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用。得益彰的作用。Int J Cancer.1999,83(10):263-26922伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用23 伊班膦酸钠治疗高钙血症伊班膦酸钠治疗高钙血症 多中心、开放、随机对照临床试验多中心、开放、随机对照临床试验:72:72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组伊班膦酸钠组（伊班膦酸钠组（n=37n=37）：）：2 2或或4mg4mg伊班膦酸钠静滴伊班膦酸钠静滴帕米膦酸钠组（帕米膦酸钠组（n=35n=35）：）：1515、3030、6060或或90mg90mg帕米膦酸钠静滴。帕米膦酸钠静滴。Support Care Cancer.2003,(11):539-47.24 艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤 50 50例多发性骨髓瘤患者，随机分组，例多发性骨髓瘤患者，随机分组，化疗组化疗组(n=25)(n=25)：长春新碱：长春新碱+阿霉素阿霉素+地塞米松方案地塞米松方案艾本联合组艾本联合组(n=25)(n=25)：化疗：化疗+艾本艾本4mg4mg静滴静滴(化疗前化疗前2 2天应用艾本天应用艾本),4),4周为一个周期，治疗周为一个周期，治疗4 4个周期个周期。KPSKPS评分单纯化疗组评分单纯化疗组1818例患者增加例患者增加2020分，联合化疗组分，联合化疗组2323例增加例增加2020分分临床荟萃临床荟萃.2007,22(24):1790-1.2007,22(24):1790-1.两组止痛疗效差异显著两组止痛疗效差异显著P0.0525与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨痛评分骨痛评分)p0.0015252名骨转移患者根据疾病性质分为三组，给予放疗和伊班膦酸钠名骨转移患者根据疾病性质分为三组，给予放疗和伊班膦酸钠 治疗治疗1010个月骨痛个月骨痛评分：评分：Clin Exp Metastasis.2007;24(3):169-78.与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(鸦片消耗百分率鸦片消耗百分率)Clin Exp Metastasis.2007;24(3):169-78.p0.00126;.27Clin Exp Metastasis.2007;24(3):169-78.溶骨组骨密度增加到疗前的三倍，混合组增加两倍溶骨组骨密度增加到疗前的三倍，混合组增加两倍与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨密度骨密度)p0.05)0.05)。Oncologist 2006;11(Suppl 1):27-33两组患者血清两组患者血清I I型胶原蛋白型胶原蛋白C C端肽端肽(S-CTX)(S-CTX)的改变的改变31预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症 结论：伊班膦酸钠可增加骨密度，使骨转换正常结论：伊班膦酸钠可增加骨密度，使骨转换正常.Clin Cancer Res.2008 Oct 1;14(19):6336-42P 0.01P 0.01131131例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑1mg/1mg/天的绝经后妇女，其中天的绝经后妇女，其中5050例已出现例已出现全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服150mg/150mg/月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长2 2年年。32伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛结果：结果：伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P P0.03)0.05），患者耐药性良好。），患者耐药性良好。（P279279天天 p p=0.009=0.009发生骨损害时间发生骨损害时间 81天天 214天天 p=0.018Eur J Cancer Care(Engl).2007;16(6):539-42.7373例结肠癌患者，随机接受例结肠癌患者，随机接受6mg6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4,3-4周一次。结果：伊班膦周一次。结果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。35艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移 中国肿瘤临床中国肿瘤临床2004;31(7):398-401.P0.058080例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌），随机分为两组，治疗组癌），随机分为两组，治疗组4040例例:艾本静脉滴注艾本静脉滴注+局部放疗；对照组局部放疗；对照组4040例例:只采用局只采用局部放疗部放疗,观察期一年。观察期一年。36中国肿瘤临床中国肿瘤临床2004;31(7):398-401.艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移 P0.05P0.00137艾本联合化疗治疗骨转移艾本联合化疗治疗骨转移化疗组化疗组(n=40)(n=40)：单纯化疗：单纯化疗艾本联合组艾本联合组(n=40)(n=40)：化疗：化疗+艾本艾本4mg 静滴，每静滴，每3-43-4周重复周重复1 1个周期，治疗个周期，治疗2 2个周期。个周期。第三军医大学学报第三军医大学学报.2006,28(l8):1903-5.两组各指标差异显著两组各指标差异显著(P0.05)8080例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌）随例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌）随机分组：机分组：38 伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料，不损害肾功能，采用伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料，不损害肾功能，采用负荷剂量，即负荷剂量，即6 mg/d6 mg/d，连续，连续3 3天，天，6mg/d6mg/d连续使用连续使用3 3天每，天每，4 4周周1 1次，可使骨痛患次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。者的疼痛分值迅速降低，甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。Ther Clin Risk Manag,2008,4(2):453458memo,2009,2(3):161165 The Oncologist.2006,11(suppl_1)27-33.负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性39负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛 J Clin Oncol 28,2010(suppl;abstr e19507)VAS疼痛评分疼痛评分 结果：结果：7天内患者疼痛分值显著降低天内患者疼痛分值显著降低(P0.01)，14天观察期内止痛持续有效，止痛药物使用减少，天观察期内止痛持续有效，止痛药物使用减少，未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。1313例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量例乳腺癌骨转移痛患者，采用伊班膦酸钠负荷剂量:6mg/:6mg/天，静滴天，静滴1515min，连续，连续3 3天天强化治疗。强化治疗。40负荷剂量治疗肺癌骨转移痛负荷剂量治疗肺癌骨转移痛 肿瘤肿瘤.2008,28(4):350-352.结果：结果：4例治疗后吗啡用量减少例治疗后吗啡用量减少;高钙血症患者血钙降为正常，疗后疼痛缓解率为高钙血症患者血钙降为正常，疗后疼痛缓解率为86.2%，完，完全缓解率为全缓解率为 27.6%。患者未出现肾脏毒性反应。患者未出现肾脏毒性反应。（P0.05)5555例（评价例（评价5353例）发生至少例）发生至少1 1处骨转移的处骨转移的NSCLCNSCLC患者，随机接受静唑来膦酸患者，随机接受静唑来膦酸(n=26)(n=26)4 mg/44 mg/4 周周,或口服或口服 伊班膦酸（伊班膦酸（n=27)50 mg/n=27)50 mg/天天42 负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛 abstract 897.Eur J Cancer 1:S270,2003(suppl 5)Semin Oncol 2004，31:67-72结果：治疗第结果：治疗第2天，疼痛有效缓解率为天，疼痛有效缓解率为83%，其中其中25的患者疼痛完全缓解。第的患者疼痛完全缓解。第3天骨痛评分天骨痛评分由由6.8降低到降低到2.5(P0.001）。患者体能状态改善，）。患者体能状态改善，85%的患者止痛药的使用剂量减少了的患者止痛药的使用剂量减少了1/2。一项开放、前瞻性研究中，共入组了一项开放、前瞻性研究中，共入组了5353例泌尿系统癌症患者，例泌尿系统癌症患者，接受伊班膦酸钠接受伊班膦酸钠6mg静脉滴静脉滴注治疗，连续注治疗，连续3天，后续治疗天，后续治疗6mg/4周，连续观察周，连续观察20周周43负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛 J Clin Oncology,2004,22(17).3587-92.结果：结果：7天内患者疼痛分值显著降低天内患者疼痛分值显著降低(P0.001)，至少，至少6周观察期内止痛持续有效，生存质量明显周观察期内止痛持续有效，生存质量明显提高（提高（P0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。1818例恶性肿瘤晚期骨转移患者例恶性肿瘤晚期骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤)，应，应用吗啡类药物用吗啡类药物400mg/400mg/天止痛效果不佳，采用伊班膦酸钠静脉天止痛效果不佳，采用伊班膦酸钠静脉4mg/4mg/天连续天连续4 4天强化治疗。天强化治疗。44 一名原发性甲状旁腺功能亢进女性患者，血钙高达一名原发性甲状旁腺功能亢进女性患者，血钙高达6mmol/L6mmol/L，急性肾衰竭，透析和降，急性肾衰竭，透析和降钙素等常规治疗降低血钙作用短暂。基于伊班膦酸出色的肾脏安全性，给予大剂量钙素等常规治疗降低血钙作用短暂。基于伊班膦酸出色的肾脏安全性，给予大剂量6mg6mg治疗，连续治疗，连续5 5天，使血钙在一定时间内维持较低水平，甲状旁腺摘除手术顺利进行，患天，使血钙在一定时间内维持较低水平，甲状旁腺摘除手术顺利进行，患者肾功能恢复正常，康复出院。者肾功能恢复正常，康复出院。大剂量伊班膦酸治疗肾衰竭高钙血症大剂量伊班膦酸治疗肾衰竭高钙血症 Internist(Berl).2006Mar;47(3):293-6.伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域中的应用伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域中的应用45;.46骨质疏松症的定义骨质疏松症的定义 骨质疏松症骨质疏松症(osteoporosis)(osteoporosis)是以骨组织显微结构是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例的不断减少，骨质受损，骨矿成分和骨基质等比例的不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。World Health Organization(WHO),1994475050岁岁以上髋部骨折发生情况髋部骨折发生情况万万骨质疏松白皮书骨质疏松白皮书2008年年髋部骨折流行病学髋部骨折流行病学196196349349103510350 030030060060090090012001200200620062020202020502050髋部骨折发病率每髋部骨折发病率每1010万人万人48骨质疏松症的诊断标准骨质疏松症的诊断标准与健康年轻人骨峰值比较与健康年轻人骨峰值比较正常正常BMD TBMD T值值 -1 SD-1 SD骨量低下骨量低下 -2.5SD-2.5SD BMD T BMD T值值 -1 SD-1 SD骨质疏松症骨质疏松症BMD BMD T T值值 -2.5SD-2.5SD严重骨质疏松症严重骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症 +骨折骨折BMD TBMD T值值=（实测的个体（实测的个体BMD-BMD-健康年轻人健康年轻人BMDBMD峰值的均值）峰值的均值）/健康年轻人骨量峰值的标健康年轻人骨量峰值的标准差准差SDSDWHOWHO规定的诊断标准如下：规定的诊断标准如下：49 绝经后女性和绝经后女性和5050岁以上男性伴有以下情况时岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗应当接受药物治疗 已发生已发生(临床或形态学临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者；髋骨或椎骨骨折者；股骨颈或腰椎股骨颈或腰椎T T值值-2.5-2.5，除外继发原因；，除外继发原因；低骨量低骨量(股骨颈或腰椎股骨颈或腰椎T T值在值在-1.0-1.0 -2.5 -2.5 之间之间)，使用，使用WHOWHO评估骨折绝对风险工具判定的评估骨折绝对风险工具判定的1010年髋年髋部骨折可能性部骨折可能性3%3%或或1010年所有骨质疏松相关骨折可能性年所有骨质疏松相关骨折可能性20%20%者；者；对对1010年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者,临床医师判定和临床医师判定和/或患者的选择可以进行治疗。或患者的选择可以进行治疗。NOF 2010NOF 2010指南需要进行药物治疗者指南需要进行药物治疗者50WHOWHO使用临床危险因素与股骨颈使用临床危险因素与股骨颈BMDBMD发展出可预测发展出可预测1010年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具FRAXFRAX。数据模型基于来。数据模型基于来自全球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资自全球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。WHOWHO骨折风险评估工具骨折风险评估工具FRAX modelFRAX model 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8.2008,1(1):3-85152防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 基础基础药物药物 抑制骨吸收药抑制骨吸收药 促进骨形成药促进骨形成药 钙、维生素钙、维生素D D 双膦酸盐双膦酸盐 氟制剂氟制剂 SERMSSERMS PTH PTH 降钙素降钙素 雌激素雌激素 53每日口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症每日口服或间断口服治疗绝经后骨质疏松症 Bone Miner Res.2004，19(8):1241-1249.20032003年年5 5月批准了伊班膦酸钠月批准了伊班膦酸钠2.5mg2.5mg每日口服用于预防与治疗绝经后骨质疏松症每日口服用于预防与治疗绝经后骨质疏松症2.5mg vs.placbo P0.001 20mg vs.placbo P0.002绝经后妇女绝经后妇女29462946名，腰椎名，腰椎BMD T BMD T 值值2.0(2.0(此前至少有一处椎体骨折此前至少有一处椎体骨折)。随机接受：安慰剂、。随机接受：安慰剂、2.5mg2.5mg伊班每日一次、伊班每日一次、20mg20mg伊班隔日一次，每伊班隔日一次，每3 3个月服用个月服用1212次，疗程次，疗程3 3年。年。54每月口服一次治疗绝经后骨质疏松症每月口服一次治疗绝经后骨质疏松症 Bone Miner Res.2005，20(8):1315-1322.FDA于于2005年年3月批准了伊班膦酸钠月批准了伊班膦酸钠150mg每月一片，治疗绝经后骨质疏松症每月一片，治疗绝经后骨质疏松症！150 mg was found to be better(p0.001)16091609例绝经后骨质疏松症妇女，随机接受：例绝经后骨质疏松症妇女，随机接受：2.5mg2.5mg每日口服；每日口服；50mg/50mg50mg/50mg连续两天口服，每连续两天口服，每月一次；月一次；100mg100mg每月一次或每月一次或150mg150mg每月一次口服。每月一次口服。55每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症 FDA于于2006年年1月批准了伊班膦酸钠月批准了伊班膦酸钠3mg/3个月静注一次（个月静注一次（15-30s），治疗绝经后骨质疏松），治疗绝经后骨质疏松！Arthritis Rheum.2006,54(6):1838-46P0.05DIVA试验试验:1395名绝经后骨质疏松症（名绝经后骨质疏松症（55-80岁，腰椎岁，腰椎BMD T值值-2.5），所有患者接受钙剂），所有患者接受钙剂500mg/天和维生素天和维生素D 400IU/天基础治疗。天基础治疗。56降低非椎体骨折的疗效分析降低非椎体骨折的疗效分析Current Medical Research&Opinion 2010,26(3),599604.DIVA试验结果试验结果非椎体骨折非椎体骨折post-hoc 分析分析：高剂量组：静脉治疗组（高剂量组：静脉治疗组（2mg/2月、月、3mg/3月，年累积剂量均为月，年累积剂量均为12mg）低剂量组：每日口服组（低剂量组：每日口服组（2.5mg/日、年累积剂量均为日、年累积剂量均为5.5mg）2年后非椎体骨折发生率年后非椎体骨折发生率骨折发生率骨折发生率4.857 艾本治疗绝经后骨质疏松症的随机、开放、多中心对照试验艾本治疗绝经后骨质疏松症的随机、开放、多中心对照试验负责单位：北京协和医院负责单位：北京协和医院主要研究者：邢小平主要研究者：邢小平参加单位：中国人民解放军总医院参加单位：中国人民解放军总医院 上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院研究起止日期：研究起止日期：2005年年1月月2006年年8月月 试验组：艾本静滴试验组：艾本静滴 2mg/3月月 对照组：对照组：福善美口服福善美口服70mg/周周艾本临床试验艾本临床试验58主要指标骨密度结果主要指标骨密度结果与基线比较：与基线比较：*P0.001；艾本组与福善美组比较；艾本组与福善美组比较#P0.05J Bone Miner Metab.2010,28(3):299-305.59骨代谢生化指标骨代谢生化指标与基线比较：与基线比较：*P0.001；艾本组与福善美组比较；艾本组与福善美组比较#P0.05，#P0.001碱性磷酸酶碱性磷酸酶型胶原羧基末端肽型胶原羧基末端肽J Bone Miner Metab.2010,28(3):299-305.60身高改变：治疗前、治疗身高改变：治疗前、治疗6月和月和12月身高无明显改变月身高无明显改变胸腰椎新发骨折：胸腰椎新发骨折：X光侧位片未发现新的胸腰椎骨折光侧位片未发现新的胸腰椎骨折椎体外新发骨折：未出现非暴力脆性骨折发生椎体外新发骨折：未出现非暴力脆性骨折发生SFDA于于2009年年1月批准艾本月批准艾本2mg每每3个月静滴个月静滴一次，治疗绝经后骨质疏松症一次，治疗绝经后骨质疏松症！身高改变、椎体及椎体外新发骨折身高改变、椎体及椎体外新发骨折61伊班膦酸钠降低骨折风险伊班膦酸钠降低骨折风险 四项临床试验荟萃分析：四项临床试验荟萃分析：N=8710例例 Curr Med Res Opin 2008,Vol.24:23724562 降低椎体骨折发生率比较降低椎体骨折发生率比较%椎椎体体骨骨折折发发生生率率 本研究统计了本研究统计了6 6项为期三年的随机双盲试验，涉及项为期三年的随机双盲试验，涉及1408714087名妇女患者，研究目的是比较名妇女患者，研究目的是比较几种含氮口服双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，减少椎体骨折的几率。几种含氮口服双膦酸盐治疗绝经期骨质疏松症，减少椎体骨折的几率。Curr Med Res Opin.2008;24(9):2669-77.44-47%41-49%62%63Bone 2007;41(5):s8-15.非非椎椎体体骨骨折折发发生生率率 降低非椎体骨折发生率比较降低非椎体骨折发生率比较口服双膦酸盐疗效比较口服双膦酸盐疗效比较64口服双膦酸盐依从性与疗效的关系口服双膦酸盐依从性与疗效的关系Mayo Clin Proc.2006;81:101322.处方符合率处方符合率骨折发生率骨折发生率65BPsBPs的依从性和持续性与骨折风险间的关系的依从性和持续性与骨折风险间的关系 19901990年年20062006年各类有关年各类有关BPsBPs治疗骨质疏松症的临床报道中，对符合依从治疗骨质疏松症的临床报道中，对符合依从性和持续性的研究进行分析，共有性和持续性的研究进行分析，共有3553735537名妇女进入分析系统。服药与处方名妇女进入分析系统。服药与处方符合率（符合率（MPRMPR）达）达80%80%以上并持续应用以上并持续应用BPsBPs药物达药物达2424个月的患者骨折的发生个月的患者骨折的发生率明显低于服药与处方符合率小于率明显低于服药与处方符合率小于80%80%的患者（的患者（8.5%vs10.7%8.5%vs10.7%，p0.001p0.001）。）。BMC Musculoskelet Disord 2007.8(1):9766依从性差与依从性差与BPsBPs疗效丢失的关系疗效丢失的关系 在对在对88228822名新应用名新应用BPsBPs的患者进行的研究中发现：的患者进行的研究中发现：MPR80%MPR80%的的BPsBPs患者骨折的风患者骨折的风险性比险性比MPR80%MPR80%的患者降低了的患者降低了45%45%，而，而MPR20%MPR20%的人群骨折的风险性比的人群骨折的风险性比MPR90%MPR90%的人的人群高群高80%80%。结论为：。结论为：BPsBPs药物的依从性与临床疗效间关系密切。要想获得最佳的临床药物的依从性与临床疗效间关系密切。要想获得最佳的临床疗效，必须重视疗效，必须重视BPsBPs药物的依从性。药物的依从性。Osteoporos Int 2007.Sep.1467静脉伊班膦酸钠的依从性静脉伊班膦酸钠的依从性 依从性依从性Clin Ther 2008;30(4):605-21p0.001结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。543543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。68治疗男性骨质疏松症治疗男性骨质疏松症J Endocrinol Invest.2003;26(8):728-32.治疗后各部位骨密度（治疗后各部位骨密度（BMD）增加情况：）增加情况：部位部位BMDBMD增加增加p p-值值腰椎腰椎6.76.71.5%1.5%p p 0.001 0.001大转子大转子3.23.20.8%0.8%p p 0.001 0.05 0.051414名原发性骨质疏松症男性患者，平均年龄名原发性骨质疏松症男性患者，平均年龄57571212岁（范围：岁（范围：40-7340-73岁），所有患者应用钙岁），所有患者应用钙和维生素和维生素D D，同时接受伊班膦酸钠，同时接受伊班膦酸钠2mg/32mg/3个月静脉治疗，为期个月静脉治疗，为期2 2年以上。年以上。69预防男性骨质丢失预防男性骨质丢失 Bone.2010,46(4):970-6.伊班组伊班组BMD增加差异显著增加差异显著 p0.01132132例男性骨量低下者（年龄例男性骨量低下者（年龄3030岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服1000mg/1000mg/日钙和日钙和VitD400IU/VitD400IU/日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠150mg150mg或安慰剂治疗，疗或安慰剂治疗，疗程程1212个月。个月。70治疗皮质激素引起的骨质疏松症治疗皮质激素引起的骨质疏松症Osteoporos Int.2003;14(10):801-7.两组各部位骨密度变化差异显著（两组各部位骨密度变化差异显著（p0.001）115115例皮质激素引起骨质疏松症例皮质激素引起骨质疏松症(CIO)(CIO)的患者（的患者（L2-4TL2-4T值值-2.5,-2.5,男性男性5353例、女性例、女性6262例），均每例），均每日补充钙剂日补充钙剂500mg500mg，分别接受静脉滴注伊班膦酸钠，分别接受静脉滴注伊班膦酸钠2mg/32mg/3个月或口服阿法骨化醇个月或口服阿法骨化醇1g/1g/天，治天，治疗疗3 3年。年。71p0.05p0.001治疗皮质激素引起的骨质疏松症治疗皮质激素引起的骨质疏松症 治疗治疗3 3年患者疼痛缓解及发生新椎体骨折情况年患者疼痛缓解及发生新椎体骨折情况结论：伊班膦酸钠可明显增加患者骨密度，降低椎骨骨折发生率。结论：伊班膦酸钠可明显增加患者骨密度，降低椎骨骨折发生率。Osteoporos Int.2003;14(10):801-7.72治疗透析患者骨量丢失治疗透析患者骨量丢失 J Nephrol.2008,21(4):510-6.治疗前治疗前治疗后治疗后p-值值羟基磷灰石钙羟基磷灰石钙88.9431.6893.5135.36p=0.032腰椎腰椎BMD TBMD T值值-3.08 1.11-2.781.27p90 mL/min (90 mL/min，4.9%),4.9%),轻度肾功能不全轻度肾功能不全(60-90(60-90 mL/min,44.5%)mL/min,44.5%)，中度，中度(30-60 mL/min(30-60 mL/min，50%),50%),严重（严重（30 mL/min 30 mL/min，0.4%0.4%）。）。不同肾功能肿瘤患者中双膦酸盐推荐用量不同肾功能肿瘤患者中双膦酸盐推荐用量Ann Oncol.2009 Aug;20(8):1303-17.Oncologist.2005;10 Suppl 1:19-24.肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)306060帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠不推荐不推荐延长输注时间延长输注时间 90mg 2-4h90mg 2-4h唑来膦酸唑来膦酸不推荐不推荐3.0-3.5mg3.0-3.5mg4mg 15min4mg 15min伊班膦酸钠伊班膦酸钠2mg 1h2mg 1h4 mg 1h4 mg 1h6mg 15min6mg 15min国外：国外：一项伊班膦酸钠治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性开放性研究中，入组一项伊班膦酸钠治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性开放性研究中，入组2121例患者，血清肌例患者，血清肌酐清除率为酐清除率为8-120ml/min8-120ml/min，其中，其中，4 4例肾功能正常，例肾功能正常，1717例已有不同程度的肾功能损害，例已有不同程度的肾功能损害，接受伊班膦酸钠接受伊班膦酸钠6mg6mg、3030分钟静滴治疗，用药分钟静滴治疗，用药72h72h血肌酐和血肌酐和GSTGST水平无明显改变。水平无明显改变。Cancer Treat Rev 2005;31(suppl 1):S45.血肌酐血肌酐aGST伊班膦酸钠在肾功能受损患者中的应用伊班膦酸钠在肾功能受损患者中的应用已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量的伊班膦酸钠（每天已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量的伊班膦酸钠（每天6mg6mg*3 3天），持续监测血清肌酐水平天），持续监测血清肌酐水平2828天，无一例肾功能受损的报道。天，无一例肾功能受损的报道。Oncologist.2005;10 Suppl 1:14-8.血肌酐血肌酐负荷剂量的伊班膦酸钠肾脏安全性负荷剂量的伊班膦酸钠肾脏安全性国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息颌骨坏死颌骨坏死 20052005年年5 5月，月，FDAFDA发布信息：静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状，发布信息：静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状，帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书。美国牙科杂志又发布研究结果：阿仑帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书。美国牙科杂志又发布研究结果：阿仑膦酸钠可能增加颌骨坏死风险。膦酸钠可能增加颌骨坏死风险。20102010年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息：舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例。发布药品安全性信息：舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例。肌肉骨骼痛肌肉骨骼痛 20082008年年1 1月，美国月，美国FDAFDA发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。20102010年年1 1月，月，FDAFDA称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。食道癌食道癌 自自19951995年年1010月阿仑膦酸钠上市至月阿仑膦酸钠上市至20082008年年5 5月，月，美国美国FDAFDA收到收到2323例食道癌报告，其中例食道癌报告，其中2121例将阿仑膦酸钠作为怀疑药品，例将阿仑膦酸钠作为怀疑药品，2 2例为并用药品；另外，欧洲和日本也收到例为并用药品；另外，欧洲和日本也收到3131例患者服用例患者服用阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。20102010年年1111月，英国药品和健康产品管理局也发布了口月，英国药品和健康产品管理局也发布了口服双膦酸盐药物可能导致食道癌的风险警示信息。服双膦酸盐药物可能导致食道癌的风险警示信息。肾功能衰竭肾功能衰竭 20052005年年8 8月，加拿大卫生部发布消息警告唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，并月，加拿大卫生部发布消息警告唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，并提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。中国医学论坛报中国医学论坛报2011-4-21SFDA药品不良反应信息通报（第药品不良反应信息通报（第37期）（）关注双膦酸盐药物的严重不良反应期）（）关注双膦酸盐药物的严重不良反应（国内）（国内）截至截至20112011年年2 2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告10721072例，例，涉及不良反应涉及不良反应13511351例次；严重病例例次；严重病例6767例，占例，占6.25%6.25%。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。其中骨骼肌肉损害等。其中骨骼肌肉损害191191例次、食道损害例次、食道损害5353例次、肾功能损害例次、肾功能损害2020例次、下颌骨损害病例例次、下颌骨损害病例3 3例次。例次。尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。建议：切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。建议：切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。中国医学论坛报中国医学论坛报2011-4-2112国际公认伊班膦酸钠的肾脏安全性最好国际公认伊班膦酸钠的肾脏安全性最好伊班膦酸钠首剂反应少、不良反应轻微伊班膦酸钠首剂反应少、不良反应轻微双膦酸盐是恶性肿瘤骨转移和骨质疏松症的标准治疗药物双膦酸盐是恶性肿瘤骨转移和骨质疏松症的标准治疗药物总总 结结435仅伊班膦酸钠可采用仅伊班膦酸钠可采用“负荷剂量负荷剂量”，且安全性好，且安全性好伊班膦酸钠为作用强度高的第三代双膦酸盐伊班膦酸钠为作用强度高的第三代双膦酸盐LOGOLOGOThank You!