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动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS(Atherosclerosis,AS)？Circulation 2007加速分解代谢：他汀类药物，鲨烯合酶加速分解代谢：他汀类药物，鲨烯合酶抑制剂，抑制剂，PCSK9PCSK9抑制剂抑制剂减少外源：依折麦布减少外源：依折麦布抑制体内合成：抑制体内合成：apoB-100apoB-100反义核苷酸类，反义核苷酸类，MTPMTP抑制剂，抑制剂，apoBapoB转录和含转录和含apoBapoB脂蛋白分泌脂蛋白分泌抑制剂抑制剂1.1.降低血液中含降低血液中含apoBapoB脂蛋白浓度脂蛋白浓度抑制抑制和和sPLA2sPLA2）分）分子（限定于病变区）方式子（限定于病变区）方式阻断滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应阻断滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应抑制抑制ASAS的炎症过程中生物活性脂类和关键酶的炎症过程中生物活性脂类和关键酶拮抗白细胞募集和粘附的细胞因子拮抗白细胞募集和粘附的细胞因子改善改善HDLHDL功能促进胆固醇逆转运功能促进胆固醇逆转运治疗性的生活方式改变治疗性的生活方式改变-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).TC*CHD 事件事件*N=入选病例数入选病例数.WHO:安妥明安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食饮食/戒烟戒烟 N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁降胆宁N=2,278,P 0.02LRC-CPPT:消胆胺消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐吉非罗齐 N=4,081,P0.02Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数入选人数;ns=无显著性差异无显著性差异.TC*CHD 事件事件*CDP:烟酸烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明安妥明+烟烟酸酸N=555,P=nsPOSCH:回肠部分切除术回肠部分切除术N=838,P0.001%*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).为高危患者强化降脂治疗提供了理论为高危患者强化降脂治疗提供了理论基础基础早期研究与安慰剂相比，证实他汀可早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡和心血管事件发生率降低死亡和心血管事件发生率2002HPS2004PROVE IT2005TNTIDEAL 进一步证实进一步证实强化治疗可以使高危患者获益强化治疗可以使高危患者获益2004NCEP ATPIII补充报告补充报告正式提出强化治疗概念，将正式提出强化治疗概念，将LDL-C70mg/dL作为极高危患者降脂治作为极高危患者降脂治疗的可选目标疗的可选目标Reference:Nissen S et al.Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis.The ASTEROID trial.JAMA 2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg(具有可评价的一系列具有可评价的一系列 IVUS 检查结果患者，检查结果患者，n=349)入选患者入选患者血管造影确诊血管造影确诊 CAD 的患者的患者目标冠状动脉：目标冠状动脉：-管腔直径减少管腔直径减少 50 -病变节段病变节段 40mm对胆固醇水平无特殊要求对胆固醇水平无特殊要求18 岁岁随访随访:周次周次:血脂检测血脂检测 血脂检测血脂检测耐受性耐受性IVUS血脂检测血脂检测耐受性耐受性血脂血脂耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入选条件入选条件评价评价CAD=冠状动脉疾病；冠状动脉疾病；PCI=经皮冠状动脉介入经皮冠状动脉介入;IVUS=血管内超声血管内超声IVUS血脂检测血脂检测注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册未在中国申请注册PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比动脉粥样硬化斑块体积百分比,TAV=动脉粥样硬化斑块总体积动脉粥样硬化斑块总体积 Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册未在中国申请注册Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册未在中国申请注册LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇；高密度脂蛋白胆固醇；TC=总胆固醇总胆固醇#在整个治疗期间以时间进行均数加权在整个治疗期间以时间进行均数加权*p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比自基线变化的百分比(%)-53%15%-34%*-59%*Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册未在中国申请注册*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化动脉粥样硬化病变病变体积百分比的体积百分比的中位中位数数自基线变化的百分比 (%)-0.79%*Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的病变最严重的 10mm 节段中节段中动脉粥样硬化病变体积变化动脉粥样硬化病变体积变化中位数中位数校正校正的动脉粥样硬化病变的动脉粥样硬化病变总体积中位数总体积中位数自基线变化的百分比自基线变化的百分比 (%)-9.1%*-6.8%*p 正常上限（ULN）3倍#CK 正常上限（ULN）的 10 倍Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.Crouse JR III,et al.Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis:the METEOR trial.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)无无 CHD 症状的患者症状的患者(n=984)IMT 最大值最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症中度的高胆固醇血症男性男性(年龄介于年龄介于 45-70 岁岁)女性女性(年龄介于年龄介于 55-70 岁岁)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg(n=702)安慰剂安慰剂(n=282)CIMT血脂血脂 安全性安全性CIMT安全性安全性血脂血脂安全性安全性CIMT血脂血脂 安全性安全性血脂血脂安全性安全性 CIMT安全性安全性CIMT安全性安全性随访随访:周数周数:16 405661372683995210651178129113104筛选筛选/符合标准符合标准 24 32Crouse JR et al.Cardiovasc Drugs Ther 2004;18:231238CIMT=颈动脉内膜颈动脉内膜-中膜厚度中膜厚度 Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)#时间权重的修正均数时间权重的修正均数*p0.001 vs 安慰剂安慰剂 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰剂安慰剂 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非非HDL-C自基线变化的百分比均值自基线变化的百分比均值#(%)*Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)时间时间(年年)颈动脉颈动脉 12 个部位个部位 IMT 的变化的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展进展逆转逆转P=NS(可定和零斜率比较可定和零斜率比较安慰剂安慰剂+0.0131 mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr(n=624)P 3.5年年安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg随机分组随机分组N=15000入组入组4周周入选患者入选患者n15,000名男性名男性(年龄年龄50岁岁)和女性和女性(年龄年龄60岁岁)n无心肌梗死、卒中或动脉血运重建无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史的病史nLDL-C(130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通过测定，但通过测定CRP升高升高(2.0 mg/L)判定炎症反应增加，有判定炎症反应增加，有CHD风险的受试者风险的受试者主要终点主要终点n随机分组后首次发生主要心血管事件的随机分组后首次发生主要心血管事件的时间时间(心血管死亡、卒中、心肌梗死、因心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院)次要终点次要终点 n包括评价全部死亡、非心血管死亡、发包括评价全部死亡、非心血管死亡、发生生2型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐型糖尿病、静脉血栓事件、骨折和耐受性受性长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与的研究The hazard ratio was 0.56(95%confidence interval CI,0.46 to 0.69;P0.00001).hazard ratio was 0.53(95%CI,0.40 to 0.69;P0.00001).无心梗、卒中、血运重建史无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 130 mg/dL，Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低主要终点事件降低44%LDL-C 降至降至55 mg/dL争论还在继续：争论还在继续：理性看待理性看待CRP的实践应用的实践应用n CRP的预测价值的预测价值 尚有一些研究未观察到尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否被高估？的预测作用是否被高估？CRP能否增加现有危险评估能否增加现有危险评估(如如Framingham评分评分)的预的预测价值？测价值？n CRP的适用人群的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？n CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker(炎症指标炎症指标)，还是，还是Maker(罪魁祸首罪魁祸首)n 针对针对CRP的治疗的治疗 特异性的特异性的CRP拮抗剂？拮抗剂？各治疗组平均绝对降低各治疗组平均绝对降低LDL-C的差异的差异(mmol/L)血管事件降低百分比血管事件降低百分比%他汀他汀 vs 安慰剂安慰剂（18个试验）个试验）Lancet 2005;366:126778Shepherd J et al.Am J Cardiol 2004;94:882-888因不良事件而停药的患者百分比因不良事件而停药的患者百分比 正常上限的正常上限的 3 倍倍1.Shepherd J et al.Am J Cardiol 2004;94:882-888对肝脏的影响对肝脏的影响高度选择性阻断肾小管的高度选择性阻断肾小管的 HMG-CoA 还原酶，导致了还原酶，导致了因他汀治疗引起的蛋白尿。因他汀治疗引起的蛋白尿。*尿蛋白试纸法阳性定义为：从基线无蛋白或痕迹到服药后+-对肾脏的影响对肾脏的影响1.Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-602.Sidaway J et al.J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-22653.Verhulst A,et al.J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257对肾脏的影响对肾脏的影响 蛋白尿的频率*Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60*定义为从定义为从基线尿常规基线尿常规试纸法蛋白试纸法蛋白阴性或痕迹阴性或痕迹到服药后到服药后+;瑞舒伐他汀药物流行病学瑞舒伐他汀药物流行病学Phermacoepidemiology9 项研究在项研究在 4 个国家包括了个国家包括了 5 万余瑞舒伐他汀受试者万余瑞舒伐他汀受试者NLA 数据库研究数据库研究(US National Lipid Association)-药物的相互作用药物的相互作用Cziraky M.et al.Am J Cardiol 20062006;97(8,suppl 1):61C-68C NLA 评估不同他汀类药物发生肌病的相对危险度评估不同他汀类药物发生肌病的相对危险度012345678109西立伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀使用 CYP450 3A4 抑制剂洛伐他汀他汀他汀 CYP3A4 抑制剂抑制剂:肌病危险增加肌病危险增加 倍倍西立伐他汀西立伐他汀:肌病危险增肌病危险增加加 6.69 倍倍上市的他汀类药物之间上市的他汀类药物之间导致肌病的相对危险度导致肌病的相对危险度无显著差异无显著差异参照组：阿托伐他汀参照组：阿托伐他汀与阿托伐他汀参照组相比的肌病相对危险度与阿托伐他汀参照组相比的肌病相对危险度NLA 数据库研究数据库研究:发病率发病率(每每 10,000 人人-年年)脑出血脑出血横纹肌溶解症横纹肌溶解症
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