第十章 软膏剂制备工艺操作

第十章 软膏剂制备工艺操作教学内容：第一节概述第二节软膏剂的配制工艺操作第三节软膏剂灌封工艺操作教学重点：1. 软膏剂的概念与分类2软膏剂的配制工艺管理要点与质量控制关键点3软膏剂灌封工艺操作管理要点与质量控制关键点教学难点: 软膏剂的配制工艺管理要点与质量控制关键点技能目标: 能独立完成软膏剂制备工艺流程第一节 概 述软膏剂指药物与油脂性、水溶性或乳剂型基质混合制成均匀的半固体外用制剂。其中乳剂型基质的软膏称为乳膏剂，乳膏剂基质可分为水包油型与油包水型。软膏剂基质中油脂性基质常用的有凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、 硬脂酸、羊毛脂等，水溶性基质主要有聚乙二醇，乳膏剂常用的乳化剂可分为水 包油型乳化剂（钠皂、三乙醇胺皂类、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯类等）和油包 水型乳化剂（钙皂、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等）。软膏剂基质应均匀、细腻，涂于皮肤或粘膜上应无刺激性，应具有适当的粘 稠度，应易涂布于皮肤或粘膜上，不融化，粘稠度随季节变化应很小。除另有规定外，软膏剂应遮光密闭贮存，乳膏剂应密封，置25C以下贮存，不得冷冻。软膏剂的制备流程如下图：内包材外包材检验入库基质原料称量、配制预处理灌封外包装缓冲图 10-1 软膏剂制备工艺流程图注：虚线框内代表 30万级或以上洁净生产区域物料：工序：丨I检验：入库：第二节 软膏剂的配制工艺操作一、实训目标1掌握软膏剂配制岗位操作法2掌握软膏剂配制生产工艺管理要点及质量控制要点3掌握ZJR、TZGZ真空乳化搅拌机的标准操作规程4 掌握ZJR、TZGZ真空乳化搅拌机的清洁、保养标准操作规程二、实训适用岗位本工艺操作适用于软膏剂配制工、软膏剂质量检查工。（一）软膏剂配制工1工种定义：软膏剂配制工是将药物或中药材有效成分提取物与适宜的 基质，采取研合法、熔合法或乳化法进行均匀混合，制成易于皮肤和粘膜吸收的 外用和眼用的半固体制剂的操作人员。2适用范围：软膏剂配制操作、搅拌机清洁维护、质量自检（二）软膏剂质量检查工1工种定义：软膏剂质量检查工是指从事软膏剂生产全过程的各工序质量控制点的现场监督和对规定的质量指标进行检查、判定的操作人员。2适用范围：软膏剂生产全过程的质量监督（工艺管理、QA）（三）软膏剂配制主要设备1. ZJR型真空乳化机ZJR 型真空乳化机可用于软膏剂的加热、溶解、乳化，整套设备包括油相锅、水相锅、乳化锅、真空泵和控制系统。可搅拌、乳化高粘度物料。加料及 出料都可用真空泵完成，操作简便。机器由不锈钢制造，清洗方便。2. TZGZ系列真空乳化搅拌机ZJR 型真空乳化搅拌机（图 10-2）可用于软膏剂的加热、溶解、均质乳化，本机组主要由预处理锅、主锅、真空泵、液压、电器控制系统等组成，均质搅拌采用变频无极调速，加热采用电热和蒸汽加热两种，乳化快，操作方便。三、实训设备ZJR型真空乳化搅拌机四、实训内容(一) 岗位职责和岗位操作法1. 软膏剂配制岗位职责(1) 严格执行软膏剂配制岗 位操作法、软膏剂配制设备标准操作 规程(2) 负责软膏剂配制所用设备 的安全使用及日常保养，防止生产事故 发生。图10-2 TZGZ系列真空乳化搅拌机(3) 严格执行生产指令，保证软膏剂配制所有物料名称、数量、规格、质量准确无误，软膏剂质量达规定质量要求。(4) 自觉遵守工艺纪律，保证软膏剂配制岗位不发生混药、错药或对药品造成污染，发现偏差及时上报。(5) 认真如实填好生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整、不 得任意涂改和撕毁，做好交接记录，顺利进入下道工序。(6) 工作结束或更换品种时应及时做好清洁卫生并按有关SOP进行清场 工作，认真填写相应记录。做到岗位生产状态标识、设备所处状态标识、清洁状 态标识清晰明了。2. 软膏剂配制岗位操作法(1) 生产前准备 检查操作间、工具、容器、设备等是否有清场合格标志，并核对是否在有效期内。否则按清场标准程序进行清场并经QA人员检查合格后，填写清场合格证，方可进入下一步操作； 根据要求选择适宜软膏剂配制设备，设备要有“合格”标牌，“已清洁”标牌，并对设备状况进行检查，确证设备正常，方可使用； 检查水、电供应正常，开启纯化水阀放水 10 分钟； 检查配制容器、用具是否清洁干燥，必要时用 75%乙醇溶液对乳化罐、油相罐、配制容器、用具进行消毒； 根据生产指令填写领料单，从备料称量间领取原、辅料，并核对品名、批号、规格、数量、质量无误后，进行下一步操作； 操作前检查加热、搅拌、真空是否正常，关闭油相罐、乳化罐底部阀门，打开真空泵冷却水阀门； 挂本次运行状态标志，进入配制操作。2）配制操作 配制油相 加入油相基质，控制温度在70C。待油相开始熔化时，开动搅拌至完全熔化； 配制水相 将水相基质投入处方量的纯化水中，加热搅拌，使溶解完全； 乳化 保持上述油相、水相的温度，将油相、水相通过带过滤网的管 路压入乳化锅中，启动搅拌器、真空泵、加热装置。乳化完全后，降温，停止搅 拌，真空静置； 根据药物的性质，在配制水相、油相时或乳化操作中加入药物； 静置 将乳膏静置 24 小时后，称重，送至灌封工序。（3）生产结束按操作间清洁标准操作规程、真空乳化搅拌设备清洁标准操作规程，对场地、设备、用具、容器进行清洁消毒，经QA人员检查合格，发清场合格证。（4）记录如实填写生产操作记录，表格见表 10-1、 10-2。（二）生产工艺管理要点1一般软膏剂的配制操作室洁净度要求不低于 30万级，用于深部组织创 伤的软膏剂制备的暴露工序操作室洁净度要求不低于 10万级；室内相对室外呈 正压，温度1826C、相对湿度45%65%；2与药品直接接触的设备表面光滑，平整、易清洗、耐腐蚀，不与所加 工的药品发生化学反应或吸附所加工的药品；3使用前检查各管路、连接是否无泄漏，确定夹套内有足够量水时才能 开启加热；4油相熔化后才能开启搅拌，搅拌完成后要真空保温贮存；5一般情况下油相、水相应用 100 目筛过滤后混合；6生产过程中所有物料均应有明显的标示，防止发生混药、混批。（三）质量控制关键点1外观；2混悬型软膏必须控制粒度；3粘稠度。（四）真空乳化搅拌机标准操作规程1. ZJR-5型真空均质乳化机标准操作规程（1）开机前准备工作 检查真空均质乳化机进料口上的过滤器的过滤网是否完好； 检查所有电机是否运转正常，并关闭所有阀门；（2）开机操作 将水相、油相物料经称量分别投入水相锅和油相锅，开始加热，待加 热快完成时，开动搅拌器，使物料混合均匀； 开动真空泵，待乳化锅内真空度达到-0O5MPa时，开启水相阀门，待 水相吸进一半时，关闭水相阀门； 开启油相阀门，待油相吸进后关闭油相阀门； 开启水相阀门直至水相吸完，关闭水相阀门，停止真空系统； 开动乳化头10分钟后停止，开启刮板搅拌器及真空系统，当锅内真空 度达-0O5MPa时，关闭真空系统。开启夹套阀门，在夹套内通冷却水冷却； 待乳剂制备完毕后，停止刮板搅拌，开启阀门使锅内压力恢复正常， 开启压缩空气排出物料； 将乳化锅夹套内的冷却水放掉。2 真空均质乳化机清洁标准操作规程（1）油相罐的清洁 取下油相罐的盖子，送清洗间用纯化水刷洗干净； 往油相罐加入 1/3 罐容积的热水，浸泡、搅拌、冲洗 5 分钟，排除污水，再加入适量的热水和洗洁精，用毛刷从上到下清洗罐壁及搅拌桨、温度探头 等处（尤其注意罐底放料口的清洗），直至无可见残留物； 将不锈钢连接管拆下，把两端带长绳子的小毛刷塞入管中，用水冲到另一端，两人分别在管的两端拉住绳子，加入热水和洗洁精，来回拉动绳子刷洗管内壁，然后倒出污水后再加入纯化水重复操作 2次直至排水澄清、无异物； 分别用纯化水淋洗油相罐、不锈钢连接管 2 次； 用 75%乙醇溶液仔细擦拭油相罐内部和罐盖，消毒后将油相罐盖好； 用毛巾将油相罐外部从上到下仔细擦洗，尤其注意阀门及相连电线套管、水管等处死角，毛巾应单向擦拭，并每擦约 1平方米清洗一次。2）乳化罐的清洁 将乳化罐顶部油相过滤器、真空过滤器打开取下，放工具车上送洗涤间，用热水清洗至无可见残留物。 将罐内加入足量热水（水面高出乳化头10cm）,放下罐顶，开动搅拌、乳化5分钟，排出污水，重复操作1次。罐内加入适量热水和洗洁精，用毛刷刷 洗罐盖、罐壁、搅拌器、乳化头 2-3遍，排出污水，再用纯化水冲洗约 10分钟 直至无可见异物。 用纯化水淋洗油相过滤器、真空过滤器及乳化罐 2 次。 用 75%乙醇溶液擦拭罐内表面、罐盖和搅拌进行消毒。 用毛巾将乳化罐外部、底板及电控柜从上到下仔细擦洗干净，注意擦净罐底部的阀门及相连电线套管、水管等处死角。毛巾应单向擦拭，并每擦约1 平方米清洗一次。 安装好乳化罐顶部的油相过滤器、真空过滤器。 在连续生产时每周至少一次在生产间隔时用 5%甲酚皂或0.2%新洁尔灭擦试设备底部和电控柜。3）清洁后关好开关、各处进水的阀门。4）每批生产结束后按上述清洁方法进行清洁5）清洁有效期为7 天，如果超过有效期，需按上述述清洁方法重新进行清洁。3. 真空均质乳化机维护保养（1）乳化锅内没有物料时严禁开动乳化头，以免空转损坏；（2）经常检查液体过滤器滤网是否完好并经常清洗，以免杂质进入乳化 锅内，确保乳化头正常运行；（3）往水相锅和油相锅投料时应小心，不要将物料投在搅拌轴或桨叶上（五）常见故障及排除（表 10-3）表 10-3 软膏剂配制设备常见故障及排除方法故障现象可能原因解决方法乳化锅内物料沸腾真空度过高降低真空度乳化头卡死物料过稠关闭电源，检修乳化头，根 据故障原因重新处理物料真空度不能达到要求机械密封老化或阀门未关严检查机器的机械密封及各阀 门，重新关严或更换失效部 件（六）质量判断1外观 应无酸败、异臭、变色、变硬，乳膏不得有油水分离及胀气现 象；2粒度 混悬型软膏剂取适量的供试品，涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，共涂三片，照“粒度测定法”（中国药典2005版附录IX E第一法）检查，均不得检出大于180 u m的粒子;3粘稠度 软膏剂应具有适当的粘稠度，应易涂布于皮肤或粘膜上，不融化，粘稠度随季节变化应很小。五、常见问题及处理方法1主药含量低某些药物在高温下会分解，软膏剂配制时需要根据主药理化性质控制油、 水相加热温度，以防止由于温度过高引起药物分解。2主药含量均匀度不好在投料时需要考虑主药性质，根据主药在基质中的溶解性能将主药与油相或水相混合，或先将主药溶于与少量基质混匀，再加至大量的基质中。3粒度过大不溶性的固体物料，应先磨成细粉，过100120目筛，再与基质混合,以避免成品中药物粒度过大。六、实训考核七、思考题第三节 软膏剂灌封工艺操作一、实训目标1掌握软膏剂灌封岗位操作法 2掌握软膏剂灌封生产工艺管理要点及质量控制要点3掌握GZC40型、B GF-40软膏灌封机的标准操作规程4掌握GZC40型、B GF-40软膏灌封机的清洁、保养标准操作规程二、实训适用岗位 本工艺操作适用于软膏剂灌封工、软膏剂灌封质量检查工。（一）软膏剂灌封工1工种定义：软膏剂灌封工是将制备合格的软膏，使用软膏灌封机等专用设备，通过搅拌、乳化等过程将其罐入不同规格的金属或塑料管内经密封制成 符合药典要求的软膏剂的操作人员。2适用范围：软膏剂灌封操作、灌封机清洁维护、质量自检二）软膏剂灌封质量检查工1工种定义：软膏剂灌封质量检查工是指从事软膏剂灌封生产全过程的各工序质量控制点的现场监督和对规定的质量指标进行检查、判定的操作人员。2适用范围：制剂全过程的质量监督（工艺管理、 QA）三）软膏剂灌封主要设备1. GZC40全自动软膏灌封机GZC40 全自动超声波软膏灌封机是一种功能齐全的软膏灌封机。从自动 上管到自动排料全部自动完成，可对各种塑胶软管或复合软管进行膏状液体的灌 装和封尾，并有温控及搅拌等辅助功能。2B GFW-40型自动灌装封尾机格的灌装头使用，可满足不同粘度的灌装要求。B GFW-40型自动灌装封尾机适用于各 种塑料软管和铝塑复合软管的灌装、封尾、切 尾及日期打印，机器运转由程序控制，封尾外 观美观，整齐，封合牢度高，配合各种不同规B GFW-40型自动灌装封尾机三、实训设备四、实训内容(一)岗位职责和岗位操作法1.软膏剂灌封岗位职责(1) 严格执行软膏剂灌封岗位操作法软膏剂灌封设备标准操作规程。(2) 负责软膏剂灌封所用设备的安全使用及日常保养，防止生产事故发生。(3) 严格执行生产指令，保证软膏剂灌封所有物料名称、数量、规格、质量准确无误、软膏剂灌封质量达规定质量要求。(4) 自觉遵守工艺纪律，保证软膏剂灌封岗位不发生混药、错药或对药品造成污染，发现偏差及时上报。(5) 认真如实填好生产记录，做到字迹清晰、内容真实、数据完整、不得任意涂改和撕毁，做好交接记录，顺利进入下道工序。(6) 工作结束或更换品种时应及时做好清洁卫生并按有关SOP进行清场工作，认真填写相应记录。做到岗位生产状态标识、设备所处状态标识、清洁状 态标识清晰明了。2. 灌封岗位操作法（1）生产前准备 检查操作间、工具、容器、设备等是否有清场合格标志，并核对是否 在有效期内。否则按清场标准程序进行清场并经QA人员检查合格后，填写清场 合格证，方可进入下一步操作； 根据要求选择适宜软膏剂灌封设备，设备要有“合格”标牌，“已清洁” 标牌，并对设备状况进行检查，确证设备正常，方可使用； 检查水、电、气供应正常； 检查储油箱的液位不超过视镜的 2/3，润滑油涂抹阀杆和导轴； 用 75%乙醇溶液对贮料罐、喷头、活塞、连接管等进行消毒后按从下到上的顺序安装，安装计量泵时方向要准确、扭紧，紧固螺母时用力要适宜； 检查抛管机械手是否安装到位； 手动调试至三，保证安装、调试到位； 检查铝管，表面应平滑光洁，内容清晰完整，光标位置正确，铝管内无异物，管帽与管嘴配合；检查合格后装机； 装上批号板，点动灌封机，观察灌封机运转是否正常；检查密封性、光标位置和批号； 按生产指令称取物料，复核各物料的品名、规格、数量；QD挂本次运行状态标志，进入操作。2）灌封操作 操作人员戴好口罩和一次性手套； 加料 将料液加满贮料罐，盖上盖子，生产中当贮料罐内料液不足贮料灌总容积的 1/3 时，必须进行加料； 灌封操作 开启灌封机总电源开关；设定每小时产量、是否注药等参数，按“送管”开始进空管，通过点动设定装量合格并确认设备无异常后，正常 开机；每隔10 分钟检查一次密封口、批号、装量。（3）清场 按洁净区操作间清洁标准操作规程、软膏剂灌封机清洁标准操作规 程对设备、场地、用具、容器进行清洁消毒，经QA人员检查合格，发清场 合格证，填写清场记录（表 10-5）。4）记录如实填写生产操作记录，表格见表 10-4。二）生产工艺管理要点1一般软膏的灌封操作室洁净度要求为不低于 30万级，不能在最后容器中灭菌的软膏灌封操作室洁净度不低于 10万级。室内相对室外呈正压，温度18 一 26C、相对湿度 45% 65%。2与药品直接接触的设备表面光滑，平整、易清洗、耐腐蚀，不与所加工的药品发生化学反应或吸附所加工的药品。3在进行开动灌封机前应手动试机，确保运转无误再开机。4每隔一定时间应检测装量、外观及密封性。5生产过程中所有物料均应有明显的标示，防止发生混药、混批。三）质量控制关键点1密封性；2软管外观四) 软膏灌封机标准操作规程1. B GFW-40型自动灌装封尾机标准操作规程1)检查气源是否正常，在传动部位导杆上涂抹适量润滑油，在油雾器中注入洁净透明油；(2) 打开电源开关，打开温控仪加热开关，预设为180C左右；( 3)将“自动手动”旋钮旋至“手动”位置，按下各点动按钮，检查各 工位是否正常工作；(4) 接通电源、气源，将电源旋至“开”位置，将模式旋钮旋至“自动” 位置，将加热开关旋至“开”位置；( 5)按下“启动”按钮，机器开始进入自动工作状态，观察各工位工作 是否协调一致；( 6)将物料倒入料筒中，用料勺接在出料口上，会有料排出，待空气排 尽后，插管试灌，称重后，调节装量；( 7)将管插入管座，按下启动按钮，观察加热位置、切尾情况，根据封尾情况对转盘高度、切尾刀、加热温度在生产中进行微调；8)生产完毕后关闭电源、气源。2. 软膏灌封机清洁标准操作规程1)设备的拆卸：按从上到下的顺序拆下贮料罐上的循环水管和温度计、搅拌器、贮料罐、计量泵、循环泵等；（2）贮料罐、搅拌器的清洁 把拆下的贮料罐和搅拌器送至洗涤间。贮料罐放在不锈钢桶中预洗， 将贮料罐加入罐容积 1/3的热水浸泡、刷洗5分钟，排除污水，按以上方法重复 预洗1-2次直至无肉眼可见残留物； 加入适量的热水和洗洁精，先用毛刷从上到下将罐壁刷洗，然后用饮用水冲洗两遍，拆下的搅拌器置于洗涤池内，用热水加洗洁精刷洗，然后用纯化水冲洗两遍； 贮料罐和搅拌器分别用纯化水淋洗 2 分钟； 用 75%乙醇溶液擦拭贮料罐壁和搅拌器进行消毒，晾干后，送至称量间存放。（3）计量泵、循环泵、连接管的清洁 把拆下的计量泵、循环泵、软管送清洗间（应拆下计量泵及活塞各部 位的垫圈，垫圈用纯化水冲洗）；计量泵、循环泵、连接管拆开后放入装有热水 的桶内浸泡 5分钟（注意应浸没）；再用毛刷擦洗计量泵、循环泵，不得用铁质 毛刷擦洗，活塞上的凹槽、小孔用毛刷擦洗直至无可见残留物。 向桶内加入适量的热水和洗洁精，用毛刷轻轻擦洗计量泵、循环泵直 至无可见残留物后再用饮用水冲洗 2次。 用纯化水淋洗计量泵、循环泵等 2 分钟，然后排放纯化水。 用 75%乙醇溶液擦拭计量泵、循环泵进行消毒，晾干后放于工具柜内，清洗干净的垫圈擦干后用小的密封袋密封后定置存放。（4）灌封机表面的清洁 将废铝管清扫干净； 将灌封机表面及控制柜用毛巾从上到下仔细擦洗，并注意转盘及各个“夹子”以及底板上的清洁，有机玻璃用纯化水、毛巾擦净。（5）清洁后，关好电源开关及空压进气阀门；（6）每批生产结束后按上述清洁方法进行清洁；（7）清洁有效期为 7 天，如果超过有效期，需按上述清洁方法重新进行 清洁。3. 软膏灌封机维护保养（1）料阀的锥形阀体是精密部件，一旦拆下重新装上，必须重新检查其 密封度；（2）料缸底部的计量电机导杆应经常涂抹润滑油，以保持灵活；料缸气 缸下部的螺杆应抹入足量的润滑脂，起润滑和密封作用；（五）常见故障及排除（表 10-6）表 106 软膏灌封机常见故障及排除故障现象可能原因解决方法产品装量差异大1物料搅拌不均匀；2.有明显气泡；3料筒中物料高度变化大1将物料搅拌均匀后再加入料斗；2用抽真空等方法排出气泡；3保持料斗中物料高度一致，并不能少于容 积的1/4封合不牢1封合时间过短2. 加热温度过低3. 气压过低4. 加热带与封合带高度不 一致1.适当延长加热时间2适当调高加热温度3.气压调到规定值4调整加热带与封合带高度封合尾部外观 不美观1加热部位夹合过紧2封合温度过高3.加热封合切尾工位高度 不一致1调整加热头夹合间隙2适当降低加热温度，延长加热时间3调整工位咼度六）质量评价1密封性 密封合格率应达到 100%；2管外观光标位置准确，批号清晰正确、文字对称美观，尾部折叠严密、整齐，铝 管无变形。3装量按照中国药典 2005版最低装量法检查软膏剂装量应合格。最低装量法检查法：取供试品5个（50g以上者3个），称量求出每个容器内容物的装量与平均装量，应符合下表的有关规定。如有 1 个容器装量不符合 规定，则另取5个（或3个）复试，应全部符合规定。表 10-7 最低装量检查法要求标示装量平均装量每个容器装量20g以下不少于标示装量不少于标示装量的93%20g至50g不少于标示装量不少于标示装量的95%50g以上不少于标示装量不少于标示装量的97%五、常见问题及处理方法1装量差异大 软膏剂会随着贮料罐内料液的减少而逐渐变轻，应经常 检查贮料罐中的料液高度，防止由于料液高度变化大造成装量差异。 六、实训考核七、思考题