造血干细胞移植

造血干细胞(CD34+CD38-)移植定义：是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞和异常克隆细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫功能，从而达到治疗目的的一种治疗手段。1.造血重建 2.免疫重建造血干细胞移植分类造血干细胞移植分类 按造血干细胞来源分为：骨髓移植，外周血干细胞移植，脐血移植，胎肝移植。按供体与宿主关系分为：自体造血干细胞移植，异体干细胞移植。异体干细胞移植包括同基因与异基因。同基因即同卵双生，异基因(30%HLA相合)分为有血缘关系和无血缘关系。异种移植远未进入临床。按预处理强度分为:清髓性造血干细胞移植，非清髓性造血干细胞移植。按受供体间HLA相关性分为：HLA全相合，HLA不全相合（HLA一位点不合、HLA二位点不合、HLA二个以上位点不同）HLA完全不合，（不适于移植）造血干细胞移植分类造血干细胞移植分类造血干细胞来源造血干细胞来源免疫学免疫学血缘关系血缘关系 骨髓移植骨髓移植自体自体 血缘性血缘性BMTBMT related related外周血造血干细胞移植外周血造血干细胞移植 同基因同基因 非血缘性非血缘性PBSCTPBSCT syngeneic syngeneic unrelated unrelated脐带血造血干细胞移植脐带血造血干细胞移植 同种异基因同种异基因UCBTUCBT或或UCBSCTUCBSCT allogeneic allogeneic 异种异种xenogeneicxenogeneic 骨髓外周血脐带血数量多多少供者痛苦少无设备无细胞分离冷冻造血恢复21-30天9-20天血小板慢GVHD20-40%慢性高少自体移植自体移植 异基因移植异基因移植 干细胞干细胞 患者本人患者本人 正常供者正常供者优点优点 1.不受供者限制不受供者限制 1.复发率低复发率低 2.年龄的限制较宽年龄的限制较宽 2.长期无白血病生存率高长期无白血病生存率高 3.移植并发症少移植并发症少 3.治愈某些疾患的唯一方法治愈某些疾患的唯一方法 4.不发生不发生GVHD 4.适应症广泛适应症广泛 5.移植后生活质量好移植后生活质量好 5.不需要冷冻和净化技术不需要冷冻和净化技术 6.我国易开展我国易开展 问题问题 1.容易复发容易复发 1.供者来源有限供者来源有限 2.骨髓需要冷冻保存骨髓需要冷冻保存 2.易发生易发生GVHD,移植并发症多移植并发症多 3.缺乏缺乏GVL作用作用 3.患者患者(受者受者)年龄年龄55岁岁 4.骨髓需要净化处理骨髓需要净化处理 4.需要长期使用免疫抑制剂需要长期使用免疫抑制剂 5.长期存活者生活质量差长期存活者生活质量差1.患者选择 年龄：异体移植50岁以下；自体移植小于60岁，非清髓性可放宽至65-70岁。对化疗敏感。心肝肺肾等主要器官功能正常。注：乙肝非移植禁忌症，但移植前应抗病毒治疗(贺普汀)，糖尿病患者移植需慎重。2.供者选择供者选择*HLA相匹配（相匹配（HLA A、B、DR）*无传染性疾病无传染性疾病*年龄无限制，通常年龄无限制，通常1.0109/L,plt20109/L约12-14天，并发症少，感染少，花费相对少。最适于实体瘤治疗。与BMT疗效相当。受肿瘤细胞浸润或污染少潜在的抗残留病优势。IL-2,IFN诱导GVL缺点：，复发率较高。肿瘤负荷小 对放化疗敏感 患者身体状况良好 患者病情Allo-HSCT：巩固1-2个疗程Auto-HSCT：巩固3-4个疗程 周血造血干细胞动员 注：外周血干细胞占单个核细胞0。010。1%，为骨髓110%1、正常供者动员 动员前应详细查体 检查心、肝、肾、等主要脏器功能，排除传染性疾病。CMV检查。（见常规检查，后附）GCSF 5ug/kg q12h或300ug Bid (惠尔血)，（糖基化）格拉诺赛特 250ug Bid 。格拉诺赛特优于惠尔血（非糖基化）GmCSF 副作用大，效果不如GCSF G/CSF/GMCSF联用效果最佳 GCSF应用动员第5-6天采集。一般而言，d5d6d7d4，第5-6天为一高峰，且延长刺激因子用时也不改变。注意测CD34+1%2、自体动员：适合大剂量化疗+刺激因子，适用于恶性病患者自体移植。AL以相应的联合化疗或大计量Ara-c AML予MA（MTZ 10mg3 Arac3.0/m2.d3）ALL CTX 4-7g/m2或HD-MTX 于化疗结束后第1天或WBC降至最低时予GCSF3-6ug/kg.d 皮下注射，连续应用至采集结束。采集时机：WBC上升至2.0-5.0109/L CD34+1%或CD34+计数20106-40106开始 外周血造血干细胞采集 采集前自体备血800-1000ml 采集时回输 异体血需辐照加过滤 采集设备：Baxter公司CS3000或CS3000+COBE公司spectra 采集HSC同时回输自身血，CS3000采集HSC及MNC高于spectra。注意：可出现枸橼酸中毒，低钙血症、低镁血症、恶心、呕吐等，可予葡萄糖酸钙静推改善症状。采集穿刺部位：肘静脉或股静脉，历时3-4小时，血流速度30-80ml,多5060ml采血容量约10L。抗凝剂 ACD-A与全血比率1：12三、骨髓采集采集前必须进行与麻醉相关检查（包括血液生化、ECG、X线片等）。术前自备血800-1200ml需循环采血并补充叶酸、维生素B12、铁剂。异体血需配型、交叉配血，照射15-25Gy,过滤，防止输血相关GVHD。时机：AL CR后巩固3-4疗程，实体瘤如尚未侵犯骨髓可在放、化疗之前采取骨髓，如已累及者需治疗使骨髓查不到瘤细胞时采集。采髓时间：AL 于较强巩固后恢复期，骨髓增生活跃至明显活跃，仍处CR期。前一天清洁、洗澡、备皮，当日清晨禁食水，入手术室前查全项血常规，骨髓常规分类。麻醉：连续硬膜外麻醉部位：髂前、髂后、胸骨，多部位、多位点、多层次抽取。每次4-6ml，共10ml/kg（10-15ml/kg），但以计数为准。术中应严密监测供者生命体征，并充分补液，可将乳酸盐，林格氏液与胶体液等量交替使用，输液量为骨髓量的2。5-3倍采髓后予止痛、消炎治疗注意：脐血移植：胎盘刚剥离时严格无菌操作下采集。胎肝移植：小于16周胎龄 造血干细胞采集数量 骨髓3108/有核细胞 外周血5106/CD34细胞 脐带血2107/有核细胞 骨髓处理：将抽取的骨髓液经过过滤网（100目）（血研所严文伟教授设计）过滤后注入塑料空袋中，无菌纱布包扎塑料袋口上的塑料管口。以Heraeus cryofuge 6000i型离心机2000转，13min离心，使血浆，白膜，红细胞分离，此后注意竖直放至骨髓液袋。取离心后的骨髓液袋，垂直放置于血液分浆夹中，（苏州市医用仪器厂产，FJ型血液分浆夹），去除包扎的无菌纱布，接塑料空袋，（山东威高集团医用高化分子制品股份有限公司产，塑料空袋，200ml），先挤出骨髓液表层的脂肪成分，后将上层血浆成分分离（引流）至塑料空袋中，（期间以止血钳起水止作用）白膜层上升，仅余少量血浆（厚约1-1.5厘米）时停止向塑料空袋中引流血浆,塑料管口接50毫升空针，缓慢吸出白膜层，因白膜层界限不甚清晰宜酌情留取血浆层及红细胞层（回收率约为60%上下）分离出血浆的塑料袋弃之不用，将注射器里的白膜层注入冷冻袋中（百特公司产，250元），并计总白膜层容积；将原骨髓液袋中的红细胞层封口后保存备用。计算分离出的白膜层有核细胞总数，综合患者体重及病情，判断能否满足BMT所需单个核的细胞数，如总数不够重建造血，则在分离后的已封存的红细胞层中再次加入患者血清，重新离心、分离。如总数已够，则进行下一步。将分离而得的白膜层细胞分装到若干个冷冻袋中，（百特公司产）使每袋分装约3035ml，分装后置冰水混合物中。配置冷冻保存液：TC199细胞保养液70%二甲基亚砜（DMSO）20%AB型血清10%。以上均为乘机百分比。TC199保养液置 于上海血液中心制转移袋中。配置冷冻液时以Hcl调整PH至7.0上下（因长期放置可使保养液偏碱性），注意配置顺序，晃动散热。将冷冻保存液与白膜层以体积比1：1混合，则总的DMSO终浓度为10%，因DMSO的稀释伴有产热，故以上涉及DMSO的操作均宜在冰水混合物中进行。并边混合，边振动冷冻液袋。排除混合袋中的气体（以防解冻时胀裂冷冻袋）并封口。准备冷冻标的物，以使降温过程中程控冷冻仪探针能感知冷冻物目前的温度。（作为样本使用）冷冻袋相应标记（姓名、日期、编号），以专门的金属夹夹住。置程控冷冻以内。冷冻夹系以棉线及标签。程控冷冻仪温度探针刺入样本液中并置入程控冷冻仪中。关仓门，开始程控降温。达目标温度（-80）后置液氮中长期保存。注意事项：采集过程中不断计数有核细胞数，如总数已够，则停止采集（采髓）。以上操作均在层流洁净台上进行，注意消毒，取酒精灯烧灼杀菌。程控降温仪为Thermo forma Cryomed freezer,以液氮为冷却源。注意：采集的骨髓如果与血型不合需作相应处理。主要不合：处理：去RBC（羟乙基淀粉沉淀、经细胞分离机单采）次要不合：供者体内抗体滴度256则去除血浆，若供者体内抗体滴度256则无须处理4.体外去T细胞的好处在于可降低GVHD的发生率但复发率上升，植活及免疫重建延迟，CMV感染发生率上升。难治性白血病或MDS病人不宜去T细胞移植 对一些只有去T细胞方有可能耐受的病人如HLA多位点不合，非肿瘤性疾病若能获得足够干细胞数以保证植活，可考虑。异体骨髓或外周血干细胞不需要冻存即可回输。4冰箱保存 将经肝素抗凝采集的含有1/3组织培养液TC199的骨髓直接放入4冰箱保存。此种方法骨髓不需经分离，否则回收率下降，尽量于72小时内回输。注意将骨髓袋垂直放置，具体方法：将经抗凝采集的骨髓盛于无菌血袋中。将骨髓取出2ml保存前计数，台盼蓝活率测定、免疫酶标、CFU-C培养。将骨髓袋垂直放入4冰箱中。回输时取出骨髓袋，轻轻挤去上层悬浮的脂肪。向骨髓袋内加入适量生理盐水，使骨髓恢复去脂肪前的体积。混匀 取2ml做步骤同样检测。细胞CFU-C回收率=保存前2mlCFU-C总数/保存后2mlCFU-C总数100%。72h内回收率约5080%。适用于预处理时间短方案如血研所MAC方案。程控降温冰箱保存采用细胞内防冻液10%DMSO单独使用或5%DMSO+6%HES（羟乙基淀粉）+4%Alb（可用AB型血清）合适的降温冷冻速度以1-2/min，当样品温度到-40时加快冷冻速度，以10/min降温，到-80后直接投入液氮保存。非程控降温冷冻保存大多采用-80冰箱采用细胞内+细胞外防冻液5%DMSO+6%HES+4%Alb（麒麟公司可提供成品）通过调整冷冻样品的体积及形状调控降温速度，控制在1-3/min，降温平台期控制在4min以内。回收率约50-96%注意低温冰箱工作状态及断电等因素的影响。冷冻保存干细胞浓度 骨髓调节在0.5106/ml 外周血干细胞浓度应4108/ml 每袋约30ml 熔化和输注 熔化：37-42水浴恒温箱，快速熔化解冻，应控制在1分钟以内。快速回输 在10-15分钟内输完 含有肝素时适量应用鱼精蛋白中和。心理咨询、辅导，清除恐惧心理。签署移植同意书、赞同书、授权书等。入层流前7-10天完成全套系统检查。口腔科、耳鼻喉科、肛肠科会诊，排除隐形感染灶。口服肠道不吸收抗生素，行肠道灭菌，如庆大霉素、黄连素、制霉菌素，等7天或20%甘露醇125ml灌肠导泻（入层流前一天完成），肠虫清2片。CMV预防 更昔洛韦 250ml Bid静滴 共7天 卡氏肺囊虫的预防 SMZ-co 1.0 Bid 共7天 PPD试验（+）乙肝（+）者需对症治疗。一般项目：三大常规；供、受者家系血型骨髓：分类，干/祖细胞培养（自体骨髓采集者，绿管），染色体核型，标志癌基因，P170、MDR1，病理活检，留取VNTR（血、骨髓）（异基因造血干细胞移植，紫管）细胞因子和淋巴细胞亚群（外周血）溶血：（异体）：FHb，HP，HbA2，HbF，Ham test，Coomb test生化：生化全套，电解质，铁四项，铁蛋白，糖耐量，24小时肌酐清除率，叶酸、维生素B12，甲状腺功能（内分泌功能），睾酮、雌二醇，皮质醇出凝血检查免疫全项，病毒全项，CMVpp65，（送检：周一或周四），PPD试验特殊检查：胸片，B潮，动态心电图，肺功能，心功能，血气分析胸科医院眼、耳鼻喉、口腔科会诊（尽早清除感染及潜在感染病灶）多部位细菌、霉菌培养（咽、肛周）移植赞同书签字 女病人戴避孕环的提早取环预处理前常规全环境保护包括药浴入层流，石蜡油、氯霉素滴鼻、滴眼，外耳道消毒，多部位（痰培养，咽、牙龈、鼻、外耳道、腋窝、脐周、肛周、会阴、皮肤拭子）细菌培养，无菌擦浴等。无菌饮食 高温高压15分钟或微波炉消毒。抗感染 锁穿常规应用静脉抗生素抗炎 口服利复星、大扶康、二性B漱口等。抗病毒、无环鸟苷 口服抗结核预防（非常规）：对有结核病史又未经足够治疗者、过去应用卡介苗者、家族史阳性者、PPD试验阳性者，在BMT时可予抗结核预防治疗。乙肝表面抗原阳性者予贺普汀。骨髓移植护理常规病危特级护理测体重 2/日1：20碘伏坐浴 3/日高压无菌饮食 3/日口腔护理 3/日75%酒精擦外耳道 3/日无菌擦浴 1/隔日石蜡油滴鼻 6/日 锁穿换药 1/日测尿PH 6/日氯霉素眼液 点双眼 3/日氯霉素眼液 滴鼻 3/日氯化钠溶液（外用）漱口 6/日5%葡萄糖 500ml/二性B针 25mg/漱口 6/日注射用水 5ml/无环鸟苷 200mg po 2/日 熊去氧胆酸 250 mg po 3/日 利复星 200mg po 2/日 大扶康胶囊 200mg po 1/日 5%GS 250ml+复方丹参 10ml/ivgtt 2/日 肝素钙 0.3万单位 iH 2/日 谷氨酰胺冲剂（安凯舒）5g po 3/日 别嘌醇 100 mg po 3/日 5%GS 250ml+凯西莱 0.3/ivgtt 1/日 苯妥英钠（BU时应用）100 mg po 3/日 法莫替丁（高舒达）20 mg+NS20ml/iv 2/日 全身药物浸浴 锁骨下静脉穿刺 利多卡因 5ml 局麻 5%GS 250ml+复方丹参 10ml/ivgtt BID 苯妥英钠(BU前一天)1000 mg po NS 300ml+GS 200ml+ATP 40mg+COA 100u+kcl 15ml+RI 20u/ivgtt 3/日 MgSO4针 10ml ivgtt 3/周 葡萄糖酸钙 10ml ivgtt 3/周预处理目的：清除体内的异常克隆细胞 抑制机体免疫力 为移植的细胞准备空间 有效杀灭患者体内肿瘤细胞或异常细胞，明显的免疫抑制作用 明显的剂量效应关系，且可预见全身吸收状况 广谱抗肿瘤活性且能通过隐藏肿瘤细胞的组织屏障 药物本身及代谢产物半衰期短 一、预处理常用方案 含TBI方案 国内多 TBI预处理化疗 国外多 预处理化疗TBI TBI 全身均匀照射。单次照射10Gy（肺8Gy）计量率10CGy/m2 分次总量15Gy 常规应用止吐剂。重要副作用 腮腺炎、口腔溃疡需予地米，急性胰腺炎以单纯水肿型多见，予禁食补液；内分泌、性腺损伤等。Cy 60mg/kg.d应用2天 美司钠 8mg 于0h、3h、6h、9h同步静点 含含TBI方案方案TBICyTBI 10GyCy 120mg/kgFTBI+Cy2Gy X2/dayX4Cy 120mg/kg 1.2Gy X3/day X4 Cy120mg/kg 2.25Gy/day X7Cy 120mg/kgTBI+Ara-C TBI 10GyAra-C 3gX2/day X4 or 6TBI+VP-16 TBI 10GyVP-16 60mg/kgTBI-MelTBI 10GyMel 140mg/kg 例：（血研所）TBI+Cy方案-3d 古迪 1mg st po 止吐DS 3mg st iv0.9%NS 100ml+阿米福汀0.4/st ivgtt 15min滴完TBI 10GY(肺 8 GY)0.9%NS 200ml+CTX 60mg/kg/ivgtt 1h0.9%NS 100ml+美司钠 0.8/0h、3h、6h、9h与CTX同步静点 ivgtt碱化利尿 2500ml3000ml/m2.d-2d 0.9%NS 200ml+CTX 60mg/kg/ivgtt 0.9%NS 100ml+美司钠 0.8/0h、3h、6h、9h与CTX同步静点 ivgtt碱化利尿 2500ml3000ml/m2.d-1d 碱化利尿 2500ml3000ml/m2.d0d 回输干细胞TBI+CY+CCNU(200mg/m2)或BCNU250mg/m2 CY有可能降低AML的复发率，对AML复发患者尤为适合。不含TBI方案（1）BU+CY BU 4mg/kg.d -7d-4d CY 60mg/kg.d -3d、-4d 主要应用于cml.急性白血病（ANLL）（2）MAC mel（静脉）140160mg/m2.d -3d 1h Ara-c 1.0/m2.12h -2、-1d 34h CY 60mg/kg.d -3d、-2d 适用 ANLL，且干细胞4保存，可于60h内回输（3）BEAM BCNU 200mg/m2 -4d vp16 100mg/m2.12h -4d-1d Ara-c 100/m2.12h -4-1d Mel 160mg/m2 -4d 注：BU 口服 1mg/kg.Q6h Mel 口服 40mg/m2 Q6h 静脉 Mel+0.9%NS50ml 慢推或1h内滴 入。从配置到输完 1.5h vp16 1000mg应用时每次0.1静点 NS 250+vp16 100mg/连续静点共10次 阿米福汀 0.8 静点 化疗前 可保护造血干细胞 VM26 静点 1000mg NS 250+VM26 0.1/连续静点共10组 不同预处理药物输注时间 Ara-c 3h carmustine 10min Vp-16 4h Cy 1h Mel 30min SAA预处理:CY+ATG或CY+ATG+FLU ATG 5mg/kg.d -7-6-5d CY 50mg/kg.d -4-3-2d FLU 50mg/.d -7-6-5-4-3d 1h 或 ATG 30mg/kf -5-4-3d CY 50mg/kg -5-4-3-2d 注注：1、syn-BMT 可直接回输干细胞，也可加CY预处理后回输。2、预处理方案的选择 例：ANLLMAC方案 年轻者多用BU+CY方案（不良因素：首次诱导未缓解，MDS转化，杂合性白血病，未获得分子生物学缓解。）淋巴系肿瘤含TBI方案 若患者一般状况差，避免应用加重脏器损伤的方案，如含CY方案。严重联合免疫缺陷预处理剂量宜小或不用预处理。3、为避免药物对输入的干细胞的损害，预处理药物应用与回输HSC相隔的时间 Ara-c 12h BU vp16 VM26 48h Mel CY 24h BCNU 72h 4、使用CY时注意 输注时保证1h内输完，两次CY需间隔24h 重要副作用：i 心脏毒性（当200mg/kg心梗机会增加），注意输注时心电监护。ii 出血性膀胱炎 美司钠静点 iii 抗利尿作用 注意体重变化，防心衰、肺水肿，应用利尿剂。5、BU副作用：i色素沉着 ii肺纤维化 iii脱发 iv癫痫发作（应用前予苯妥英钠1.0 st po，应用时予苯妥英钠 0.1 Tid po 镇静）v强烈造血抑制 vi放射作用、闭经、内分泌紊乱 vii口腔溃疡 viii胃肠道反应、肝损伤 6、使用Mel注意 使用Mel140-180mg/m2，适用于肌酐清除率60ml/min时，使用期间保证尿量 8ml/kg.h 若肌酐清除率为3050ml/min，Mel应减量，若30 ml/min，禁用Mel 服用Mel时，一日量分4次，在12h内服完7、出血性膀胱炎 临床特征：尿路刺激症、终末或全程血尿、且排除泌尿系感染。高危因素：预处理方案含CY且与剂量有关、大剂量BU、GVHD、腺病毒感染、女男 病因：移植早期与CY或BU有关 晚期（34个月后）与病毒或霉菌感染有关。分级：I 尿Rt:RBC50个/LP II 肉眼血尿III 肉眼血尿伴血块IV 肉眼血尿伴血块 尿道阻塞 血肌酐升高治疗：大量碱化利尿、匀速静滴3000ml/m2.d，保证每日尿量3000ml。尿PH6.8-7.2注意电解质平衡，别嘌呤醇 0.1 Tid po血小板输注美司钠在CY用后0h、3h、6h、9h静注，全日用量为CY的1.6倍小剂量激素。PGE1,膀胱内冲洗灌洗迟发者可用阿糖腺苷，病毒唑 多发性骨髓瘤常规预处理方案 ABMT Mel 140mg/m2+TBI 10Gy FTBI 12G Mel 200mg/m2 Allo-BMT TBI+Mel Cy 60mg/kg2+TBI 10-12Gy Bu+Cy TBI+Mel 高危儿童 ALL CR1:2yr:TBI 200cGy bid(总共1200cGy)6-4d Vp-16 60mg/kg -3d 儿童骨髓增生异常综合征儿童骨髓增生异常综合征 3岁岁:Bu 4mg/kg -7-4d Cy 60mg/kg -3,-2d Mel 140mg/m2 -1d 儿童高危儿童高危AML CR1 3岁岁:Bu 4mg/kg -7-4d Cy 60mg/kg -3,-2d 恶性淋巴瘤常用于处理方案BEAM BCNU 300mg/m21 Vp-16 200mg/m2/d 4 Ara-C 200mg/m2/d 4 Mel 140mg/m2 1CBV Cy 1.5g/m2/d 4 BCNU 300mg/m2 1 Vp-16 100mg/m2 Q12h 7d其中：其中：BEAM方案对方案对HD疗效优于疗效优于CBV CBV方案对方案对NHL疗效优于疗效优于BEAM BEAC:BCNU 300mg/m2 Vp-16 100mg/m2 Q12h 4d Ara-C 100mg/m2 Q12h 4d Cy 45mg/kg/d 4d 心电监护、呼吸机，血氧饱和度检测 干细胞培养 肿瘤基因重排 血Rt、电解质 0.9%NS 500+DS5mg/ivgtt 输血器去滤网 干细胞回输 鱼精蛋白中和肝素 干细胞回输后胃肠外营养支持葡萄糖200250g 占总热量的50%70%脂肪乳3.0g/kg.d 不少于3小时静点20%(500 Kcal)和 30%(750Kcal)各250ml（中长链）氮0.150.2g/kg.。d热氮比 100200：1糖脂比 30：7050：50电解质 钠 40-120mmol钾 60-100mmol钙 4-5mmol镁 2-4mmol磷 10-22.5mmol水乐维他 2-4支/d安达美、格利福斯(甘油磷酸钠)、维他利匹特各1-2支/d胰岛素 1：61：83L袋应注意2小时翻转混匀一次 常用医嘱：0.9%NS 300ml 50%GS 200mlATP 40mgCOA 100u 每日4-5组，按血糖调节胰岛素10%KCL 15ml胰岛素 20uMgSO4 10ml 隔日入能量葡萄糖酸钙10ml 隔日入能量脂肪乳（英脱利匹特）250ml+维他利匹特 1支 每日或 隔日一次0.9%NS 100ml+水乐维他 1支 1次/日 静点支链氨基酸 250ml+安达美0.5支 1次/日 静点乐凡命 250ml+安达美 0.5支 1次/日 静点支链氨基酸 250ml+力肽 10g 1次/日 静点乐凡命 250ml+力肽 10g 1次/日 静点 一、感染的病原体种类和特点 移植后初期多见机会感染，后期多见普通细菌感染及免疫抑制剂减量后发生的真菌和分枝菌感染。近年革兰氏阴性菌感染减少，而革兰氏阳性菌感染增加。病毒感染常见以单纯疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒（CMV）、带状疱疹病毒（VZV）、肝炎病毒（HBV、HCV）、EB病毒、呼吸道合胞病毒、乳多空病毒等。真菌感染以念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉菌、放线菌等。寄生虫以卡氏肺囊虫、弓浆虫等。移植后早期（一个月内）感染以败血症、蜂窝组织炎、细菌性心内膜炎为主，侵入以破坏的皮肤和粘膜、静脉导管穿刺皮肤处。革兰氏阳性菌占80%，革兰氏阴性菌占20%。真菌以念珠菌和曲霉菌为主，病毒多为内源潜在的HSV激活，占7080%。移植后中期（23个月）主要为病毒和寄生虫感染，如CMV、VZV、HSV、腺病毒、卡氏肺囊虫。移植后期（3个月至2年）细菌多以革兰氏阳性菌 肺结核 病毒感染多见VZV感染及病毒性肝炎 移植后期机会性中枢神经系统感染常见于弓浆虫脑炎及鞠霉菌脑炎，多致命 二、感染的预防 清除龋齿及肛瘘等感染病灶、全环境保护隔离、无菌操作及护理、药物预防。G/GM-CSF及免疫球蛋白等生物制品促进造血和免疫功能恢复、监测性细菌培养。预防性应用抗微生物药物 移植前一周口服肠道不吸收抗生素，如：黄连素、庆大霉素、SMZ-CO、制霉菌素、伊曲康唑。氟奎诺酮类 口服，青霉素类或头孢菌素类，连续180天或用至免疫抑制剂停用为止。预防性应用更昔洛韦或无环鸟苷 更昔洛韦 第一阶段 移植前8d至前2d 给予5mg/kg 每日2次 第二阶段 移植后30d至120d 5mg/kg 每周45次 无环鸟苷 500mg/m2 分两次应用移植早期 真菌预防：氟康唑 200400mg/d SMZCo 1.0 Bid 三、治疗 经验性治疗 足量 广谱 细菌培养 VOD多在移植后30以内发生，尤其是620d,最多见于79d。表现：肝进行性肿大，触痛（右上腹）体重进行性增加（水钠潴留）短期内增加5%以上。黄疸诊断：B超 肝静脉狭窄 肝活检高危因素：肝炎病史第二次移植TBI8GyAL复发或未获CR者，年龄15岁。allo高于auto女高于男BU，万古霉素，二性B，无环鸟苷。处理：（1）预防 复方丹参 10ml Bid 肝素钙 .3万u Bid 优思弗 250mg tid （2）治疗 tPA(人重组组织纤溶酶原激活物)50mg/d (3h 滴完)4天 肝素 1mg/kg.d PGE1 0.5mg/d VD TNF单抗 己酮可可碱 2g/d 脱氧胆碱 复方丹参 优思氟 外科手术 预后 TBil 215mmol/l+SGPT明显增高 +肝性脑病 死亡率60%多发生于血象恢复以后，alloauto分类：（1）、原发性（2）、病毒性 例：CMV可引起IP、脑炎、肝炎。表现：（1）、干咳、呼吸困难（2）、发热（3）、低氧血症（4）、胸片：间质性损伤（5）、病毒培养（6）、确诊：肺泡灌洗找CMV CMVAb CMVDNA,CMV-PP65处理：（1）预防：输血治疗 供者选CMV(-)血制品 过滤+辐照定期监测 CMVPP65更昔洛韦 250mg bid(2)治疗：丙氧鸟苷(5mg/kg bid 21d)无环鸟苷(500mg/m2.d 14d)大蒜素CMV高效免疫球蛋白(500mg/kg qod 21d)丙球磷甲酸钠对症治疗 正压给氧糖皮质激素预后：原发性IP预后较好 CMV引起死亡率高。GVHD分为急性和慢性两种，一般急性GVHD再移植后100d内发生，大多数在移植之内3040d发生。常与造血恢复相伴。主要表现皮疹、腹泻、黄疸；慢性GVHD则在移植100d后发生，表现为多种靶器官损伤及器官系统功能减退的自身免疫样综合征。aGVHD发病机制 移植物中含有免疫活性细胞 受者表达供者所没有的组织抗原 受者免疫系统不排斥移植物aGVHD主要是供者T细胞对受者组织产生免疫反应，CD4+T细胞与主要组织相容性抗原起反应，介导胃肠道损伤，CD8+T细胞与次要组织相容性抗原起反应。注：临床上已观察到自体干细胞移植后也可发生GVHD，主因宿主不适当的识别自身抗原，激发GVHD反应，而细胞因子的释放将此反应进一步放大。影响因素 女性供者给男性受者 GVHD风险升高；女性供者曾妊娠或接受输血进一步增加男性受者aGVHD的发生率。供或受者年龄过大，风险上升 无菌环境与胃肠道消毒灭菌预防aGVHD有效 次要组织相容性抗原的差异导致GVHD发生增加 TBI剂量增加GVHD危险性 GVHD预防采用单一药物MTX或CSA aGVHD增加 供者血清疱疹病毒阳性或受者CMV阳性 预处理期间TNF水平高者 临床表现 皮疹常最早出现与手掌、足底、头颈部，然后扩散，从细小皮疹、斑丘疹发展至全身性红斑 胃肠道：水样泻、血便5001000ml/d，肠粘膜脱落，肠梗阻 肝脏：肝内小胆管炎黄疸 血清胆红质增高 伴碱性磷酸酶升高 AST增高 血象下降 严重感染 发热：心动过速 体重下降 活动能力降低 预防 1、经典方案 MTX 15mg/第1天 10mg/第3、6、11d，以后每周一次，直至移植后102d 主要缺陷：MTX造血毒性，造血延迟 2、CSA+MTX CSA 1.5mg/kg.d2.0mg/kg.d 从1d开始 q12h输液泵维持静点 能口服后改口服68mg/kg致移植后100d开始减量，每周减5%，移植后612个月停药。注意监测血药浓度，以调整用量，血肌酐177umol/l停药。MTX 15mg/第1d 10mg/第3、6、9、11d 3、FK506 0.03mg/kg.d -1d开始持续24h静点 能口服后改口服 或FK506+短期MTX或甲强龙 4、赛呢哌（CD25单抗）0.9%NS50ml+50mg qd +4d 5、MMF(骁悉)0.5 Tid +7d开始 6、糖皮质激素 预防作用不佳 甲强龙 160mg/kg.d 多采用2mg/kg.d，分2次应用 强的松 0.51mg/kg.d 第15d减量，维持水平 7、丙球 5.0/次 每周2次 应用36个月 8、T细胞去除，可减少GVHD,但复发率高。治疗 糖皮质激素首选 甲强龙 2mg/kg.d14d-减量，每周减5mg ATG 多用于复治的aGVHD 1015mg/kg qod 用714d 免疫抑制剂 CTX MTX CSA 治疗aGVHD仅对不以CSA作GVHD预防者有效，减量者再加量仍可能有效 细胞因子 IL1单抗 IL2单抗 IL6单抗 注：慢性GVHD多采用小剂量糖皮质激素，丙球或其他免疫抑制剂。可选用：CSA+pred pred可隔日应用 pred+硫唑嘌呤感染发生率增加 反应停治疗有效 无预防作用 200mg/d逐渐加量其他并发症BMT后淋巴增值性疾病发病率增加，如脾淋巴病，需监测EBvirusBMT后肢体疼痛，应考虑局部感染拴塞骨关节坏死 较晚，多发生于2个月以后BMT后常可出现 溶血性贫血 纯红再障放射性肾炎 位TBI晚期副作用 TBI治疗后36个月后出现白内障 多与TBI有关生长发育延迟，性功能下降 不育、不孕、闭经等。移植相关死亡率510%水盐平衡、酸碱平衡、能量平衡抗感染血制品的支持 输血指征：Hb80g/l BPC20109/L注意防治 输血性GVHD，同种免疫及供受者血型不合输血血制品（RBC、PLT）于辐照25Gy+去白过滤白蛋白 血浆 凝血因子缺乏时输注丙球早期预防应用 5.0 2次/周 细胞因子1、预处理后BMSC动员 IL-2 用时自回输BM/PBSCT当日开始至+7d 0.9%NS 250ml+IL-2 40万u/qd ivgtt 需皮试副作用：使淋巴细胞比例增高 对plt有抑制作用，不适此期使用 毛细血管渗漏综合症 GCSF 预处理后，白细胞降至0后使用GCSF+IVIgG 白细胞2.0109/L时停用。2、IFN+IL-2、GCSF 用于采髓后BM/PBSCT的激活。（略）注:1.血型的主要,次要及主次均不合的输血 2.血制品要过滤去白,辐照over