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国际指南国际指南 中国国情中国国情 临床证据临床证据 中国需要自己的指南患者特征患者特征 医医疗疗水平水平中国中国临临床研究床研究医医疗疗保保险险政策政策中国缺血性卒中指南修订历程历时一年广泛征求意见深入讨论几易其稿非心源性缺血性卒中非心源性缺血性卒中抗血小板药物治疗的循证历程抗血小板药物治疗的循证历程缺血性卒中/短暂脑缺血发作二级预防指南4病因诊断是二级预防能够被正确理解和实施的前提病因诊断是二级预防能够被正确理解和实施的前提缺血性卒中的病因5缺血性卒中的病因：动脉粥样硬化血栓形成与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(50%或50%但有易损斑块证据)在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶有至少一个以上卒中危险因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据6缺血性卒中的病因：心源性大面积脑梗死或多发梗死，符合栓塞病灶特点有高危或低危心源性栓塞的心脏病变不存在与急性梗死灶相对应或能解释病灶分布的颅内外大动脉粥样硬化性狭窄或闭塞心源性栓塞危险因素的定义 高危：左心房/左心耳附壁血栓、心房颤动、陈发性房颤、病态窦房结综合征、房扑、近期心肌梗死（一个月内）、风湿性二尖瓣或主动脉瓣病变、心脏机械瓣和生物瓣膜置换、射血分数28%的慢性心肌梗塞、射血分数30%的症状性充血性心衰、扩张型心肌病、非细菌性血栓性心内膜炎、感染性心内膜炎、左房粘液瘤、心脏瓣膜赘生物、升主动脉或主动脉弓近心端复杂斑块。低危：二尖瓣环钙化、房间隔动脉瘤、卵圆孔未闭、卵圆孔未闭合并房间隔动脉瘤、左室非血栓性动脉瘤、无二尖瓣狭窄或心房颤动的孤立性左房湍流。说明：主动脉弓斑块从病理上应属于大动脉粥样硬化，但因其发生的梗死灶的类型与心源性栓塞相似，从操作层面考虑，将其归类到心源性栓塞。8缺血性卒中的病因：急性穿支微小动脉闭塞与临床症状相吻合的穿支动脉区急性孤立梗死灶；直径小于15mm有至少一个以上卒中危险因素；无局部动脉夹层、纤维肌营养不良、动脉炎或烟雾病等；无心源性栓塞证据；该穿支动脉的父动脉和供血动脉无粥样硬化性狭窄或闭塞（50%或50%但有易损斑块证据）。9大大动动脉粥脉粥样样硬化血栓形硬化血栓形成成穿支微小粥穿支微小粥样样瘤瘤（Microatheroma）（起始部（起始部200-400um）病理类似大动脉粥样硬化病理类似大动脉粥样硬化穿支脂穿支脂质质玻璃玻璃样变样变纤维纤维素素样样坏死坏死（终终末段末段70%)的血管影像学证据有相应区域血流灌注下降的证据皮层分水岭和或内分水岭区梗死灶16动脉粥样硬化缺血性卒中的发病机制动脉粥样硬化穿支闭塞型+低灌注栓子清除下降型动脉粥样硬化穿支闭塞型+动脉到动脉栓塞型低灌注栓子清除下降型+动脉到动脉栓塞型动脉粥样硬化穿支闭塞型+低灌注栓子清除下降型+动脉到动脉栓塞型17混合型：动脉到动脉栓塞+栓子清除下降18混合型：动脉粥样硬化穿支动脉口闭塞+动脉到动脉栓塞+低灌注栓子清除下降型19缺血性卒中的病因和发病机制20缺血性卒中TIA二级预防策略动脉源性卒中的二级预防危险分层病因和发病机制分型抗血小板他汀降压极高危动脉动脉栓塞动脉源性栓塞1.低灌注栓子清除障碍阿司匹林氯吡格雷一周后改为氯吡格雷立即启动，不考虑LDL水平强化他汀个性化降压达标谨慎降压首选CCB高危动脉粥样硬化性闭塞，伴有下列危险因素中的1个脑动脉粥样硬化性狭窄糖尿病持续吸烟代谢综合征冠心病氯吡格雷当LDL2.1mmol时启用他汀强化他汀降压达标首选CCB，合并糖尿病和代谢综合征时考虑ARB中危其他脑梗死阿司匹林氯吡格雷当LDL2.6mmol时启用他汀标准他汀降压达标ACEI/ARB/利尿剂CCB22缺血性卒中TIA二级预防的三大基石缺血性卒中二级预防的五大支柱Treatment of atherothrombosisNeed for acuteantiplatelet treatmentNeed for chronic antithrombotic,anti-inflammatory and vessel wall treatmentEisert et al.In Michelson AD,2nd ed.Chap 63.Platelets Amsterdam:Elsevier 2007:11651179.Pleiotropic effects of dipyridamole add to inhibition of platelets胶原凝血酶TXA2ADP纤维蛋白原受体TXA2ADP双密达莫磷酸二酯酶ADPGPIIb/IIIa活化活化COX氯吡格雷阿司匹林ADP=adenosine diphosphate,TXA2=thromboxane A2,COX=cyclooxygenase.Plavix(clopidogrel bisulfate)Prescribing Information.Schafer AI.Am J Med.1996;101:199-209.口服抗血小板药物的作用机制阿司匹林与潘生丁联合用药1996年 欧洲卒中预防研究2（ESPS2)：6602例TIA或卒中患者结果：阿司匹林25mg bid，卒中减少18%，出血8.2%潘生丁200mg bid，卒中减少16%，出血4.7%阿司匹林25mg+200mg bid，卒中减少37%，出血8.7%安慰剂，出血4.5%欧洲澳大利亚可逆性缺血性欧洲澳大利亚可逆性缺血性卒中卒中预防试验预防试验（ESPRIT）Lancet 2006;367:1665-73 2,739 名有近期（6 个月）TIA(33%)或动脉源性缺血性卒中(67%)的患者 1 周：11%1 周 1 个月：22%1 到 6 个月：67%1376 名阿司匹林 30-325 mg/天 1363 名阿司匹林 30-325 mg/天加双嘧达莫 200 mg bid 随访：平均3.5 年(SD 2.0)主要结局：卒中、MI、血管性死亡或重度出血13%16%阿司匹林+潘生丁阿司匹林P30天天178（1.7%）54（0.5%）因头痛永久性终止治疗的患者因头痛永久性终止治疗的患者593（5.9%）87（0.9%）第第7天眩晕或头重脚轻天眩晕或头重脚轻1365（13.6%）908（9.1%）晕厥晕厥7天天149（1.5%）76（0.8%）研究的头研究的头6个月偏头痛个月偏头痛562（5.9%）314（3.3%）N Engl J Med 2008;359.ProFESS：因不良反应而永久推出研究的患者比例ASA+ER-DP氯吡格雷氯吡格雷治疗人数治疗人数10,055(100.0%)10,040(100.0%)因不良反应而推出试验因不良反应而推出试验1,650(16.4%)1,069(10.6%)头痛头痛593(5.9%)87(0.9%)呕吐呕吐158(1.6%)37(0.4%)恶心恶心155(1.5%)58(0.6%)头晕头晕134(1.3%)52(0.5%)房颤房颤122(1.2%)143(1.4%)腹泻腹泻102(1.0%)42(0.4%)低血压低血压54(0.5%)35(0.3%)初始初始2月因不良事件而永久月因不良事件而永久退出试验退出试验 49.6%32.5%Sacco RL et al.N Engl J Med 2008;359:published online27 August 2008.头痛是ER-DP+ASA最常见的不良反应PRoFESS亚组分析亚组分析75mg氯吡格雷系中国人及亚裔人种的适宜给药剂量氯吡格雷系中国人及亚裔人种的适宜给药剂量氯吡格雷与阿司匹林联合用药？氯吡格雷 75mg 用于不稳定性心绞痛患者预防事件的复发神经科神经科(?)长期安全性和有效性资料长期安全性和有效性资料:在阿司匹林基础上在阿司匹林基础上加用氯吡格雷加用氯吡格雷 75mg 阿司匹林与氯吡格雷联合用药阿司匹林与氯吡格雷联合用药 2001年 波立维预防不稳定性心绞痛的缺血事件再发试验（CURE）28个国家、508个研究中心、12564例不稳定性心 绞痛或无Q的心肌梗塞病人阿司匹林75-325mg/d氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d症状出现后24小时内使用，持续3-12月，平均9个月阿司匹林与氯吡格雷联合用药阿司匹林与氯吡格雷联合用药 CURE结果：脑卒中发生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立维1.2%（p=0.00005)大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立维3.6%（p=0.003)小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立维15.3%（p0.001)致命性出血（包括颅内出血）并不增加致命性出血（包括颅内出血）并不增加研究目标和设计R=随机分组1 个月访视开始使用研究药物MATCH的试验设计是为了明确：在接受氯吡格雷 75mg治疗的高危脑血管疾病患者，比较ASA与安慰剂的疗效和安全性18个月的双盲治疗和随访个月的双盲治疗和随访氯吡格雷氯吡格雷 o.d.*（n3,800）ASA氯吡格雷氯吡格雷 o.d.*6 个月访视12 个月访视18 个月访视随访结束3 个月访视近期发生IS或TIA的高危患者R（n3,800）3个月内第0天*所有患者接受氯吡格雷 75 mg和其他的标准治疗Diener H,Lancet 2004;364:331-337在氯吡格雷基础上长期长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷RRR:6.4%(p=0.244)氯吡格雷氯吡格雷75mg/d+ASA75mg/d氯吡格雷氯吡格雷75mg/dIS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院累积事件发生率0.000.040.080.120.160.20随访月数 0 3 6 9121518主要终点(ITT)Diener H,Lancet 2004;364:331-3370.0011.36(0.86,1.86)73(1.9)22(0.6)大出血大出血(%)(%)0.0011.26(0.64,1.88)96(2.6)49(1.3)危及生命的事件危及生命的事件(%)(%)p 值值%绝对差异绝对差异（95%CI）ASA*(n=3,759)安慰剂安慰剂*(n=3,781)出血事件的类型出血事件的类型 *(%)(%)42(1.1)11(0.3)40(1.1)25(0.7)胃肠道颅内51(1.4)21(0.6)加用ASA显著增加危及生命的事件及大出血*“危及生命”的定义：任何致命的出血事件，或血红蛋白降低 5g/dl，或严重低血压需要给予 inotropes(出血性休克)，或有症状的颅内出血，或需要输血 4单位 RBC或相当容量的全血“大出血”的定义：严重致残(伴持续性后遗症)，或眼内出血导致视力严重丧失，或需要输血 3 单位RBC或相当容量的全血 lancet 2004*所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗胃肠道联合治疗3个月内的出血风险未增加Diener H,Lancet 2004;364:331-337安慰剂和氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷随机分组后的时间（月）累计事件发生率（%）高危患者图4 Kaplan-Meier曲线示原发性颅内出血的累计发生率阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷对缺血性卒中高危患者的对缺血性卒中高危患者的长期长期二级预防，二级预防，应应单用氯吡格雷单用氯吡格雷保证最优获益风险比保证最优获益风险比2.1%1.0%阿司匹林阿司匹林的基础上加的基础上加氯吡格雷氯吡格雷（CURE）获益获益减少死亡减少死亡/心梗心梗/卒中卒中风险风险 出血增多出血增多(严重严重+威胁生命的出血威胁生命的出血)2.6%0.7%氯吡格雷氯吡格雷的基础上加的基础上加 阿司匹林阿司匹林（MATCH）联合治疗风险联合治疗风险/获获益比益比RRR:17.1%(95%CI:4.4%28.1%)P=0.01Primary Outcome Event Rate(%)0246810Months Since Randomization 0 612182430氯吡格雷75mg+ASA安慰剂+ASA N=9,478*Post hoc analysis.Bhatt DL,Flather MD,Hacke W,et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1982-1988.8.8%7.3%对于高危人群，双重抗血小板治疗有显著获益*“CAPRIE样队列”心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中卒中既往心梗既往缺血性卒中既往PAD整个队列入组时曾患MI、卒中或PAD的患者出现一级终点的危险比入组时曾患MI、缺血性卒中（IS）或症状性外周动脉病（PAD）的患者随机分组接受安慰剂加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林，出现复合终点心血管死亡、心梗或卒中的危险比（HR）和95%CI。既往有心梗或缺血性卒中在短期内联合用药是显著有效的 0.512安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷HR（95%&CI)P值值8.3%6.6%0.774(0.613,0.978)0.03110.7%8.4%0.780(0.624,0.976)0.0298.7%7.6%0.869(0.671,1.125)0.2858.8%7.3%0.829(0.719,0.956)0.010N=3846N=2838N=3245CHARISMA研究研究“CAPRIE样队列样队列”分析分析Bhatt et al.JACC vol 49,No 19,2007N=9,478哪些高危人群将得益于双联抗血小板治疗？应该何时启动二级预防？二级预防应该从急性期就开始实施-2010中国缺血性卒中TIA指南卒中二级预防的启动时机？急性期治疗一周二周 三周 四周二级预防Sub title急诊室是二级预防的第一战线l 卒中后应卒中后应尽早启动尽早启动二级预防，降低致残率二级预防，降低致残率l 二级预防越早，病人的依从性越好二级预防越早，病人的依从性越好l 二级预防越早，病人的二级预防效果越好二级预防越早，病人的二级预防效果越好0510152025303501234567891011121314DaysPercentage of patientsTIA/小卒中后48h内发生卒中风险最高Neurology 2005;64:817-20.4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗TIA后24小时内，20人里就有1人会继发卒中Time point,h Stroke risk(%)95%CI 6 1.20.22.212 2.10.83.224 5.13.17.1Neurology 2009;72:19411947EXPRESS(2002-07)Rothwell PM,Giles MF,Chandratheva A,et al.Lancet.Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.P1/3 MCA供血区)1例患者发生神经症状恶化；58%的患者的患者神经症状有改善l氯吡格雷负荷剂量联合ASA治疗可能是安全的，但需要在更严重病变和明确病因的卒中患者中进行更多的研究（大动脉vs小动脉病变）Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,Vol.17,No.1(January-February),2008:pp 26-29CARESS和CLAIR研究，为卒中急性期短期应用抗血小板联合治疗再添新证据！氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子随机、双盲、安慰剂对照、平行组随机、双盲、安慰剂对照、平行组(n100)D1D2D7 1 氯吡格雷氯吡格雷N50R所有病人从第所有病人从第1天到第天到第71天都服用天都服用ASA 75 mg o.d.安慰剂安慰剂N50D-1 MES 检测检测 MES 检测检测ASA+CLO 300 mg ASA+CLO 75 mg o.d.ASA+安慰剂安慰剂 ASA+安慰剂安慰剂 o.d.筛查筛查 MES 测定测定 Gate keeper5138374425200102030405060基线基线第第1天天第第7天天氯吡格雷显著减少近期有症状的颈动脉狭窄患者MES的发生率主要终点事件主要终点事件:在第在第2天和第天和第7天天MES+的病人数的病人数RRR 25.2%p=0.078RRR 37.3%p=0.011MES+（阳性）的病人数阳性）的病人数ASA 75 mg QDASA75mg+氯吡格雷氯吡格雷75mg QD1.Markus H,et al.Circulation.2005;111(17):223340.与单用ASA比较，氯吡格雷联合ASA治疗显著降低每小时MES的频率72.743.8020406080100第第2天天RRR 39.8%P=0.005MES 百分比百分比(%)MES-阳性患者阳性患者74.156.0RRR 24.4%P=0.0655.91.80246810RRR 61.4%P=0.001MES 发生频率发生频率(MES/小时小时)MES 发生频率发生频率9.53.3RRR 61.6%P0.05.CARESSCARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血CLopidogrel plus ASA for Infarct Reduction in acute stroke/TIA patients with large artery stenosis and microembolic signals氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者减少梗死的疗效比较CLAIR:研究设计前瞻性、随机、平行对照、结局盲法评定前瞻性、随机、平行对照、结局盲法评定(PROBE)筛查筛查 治疗和随访治疗和随访 D1D2D7 1 氯吡格雷氯吡格雷 300 mg 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg o.d.氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林50N=100RASA 75-160 mg o.d.to all pts from D1 to D7 1 50单用阿司匹林单用阿司匹林 MESD-1 MES MES 随机随机 纳入纳入 研究结束研究结束 DWIDWICLAIR:研究人群卒中/TIA 6ESSENESSEN6的卒中极高危患者比例较低的卒中极高危患者比例较低(仅仅96位患者，占位患者，占1.4%)，未纳入，未纳入卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉易损斑块或动脉-动脉栓塞动脉栓塞1210864200123456ESSEN波立维波立维 75mg阿司匹林阿司匹林 325mg波立维波立维优于阿司匹林优于阿司匹林卒卒中中事事件件率率/年年(%)n2007年8月-2008年7月n全国132个医院前瞻性连续登记研究n随访时间点：发病后十二个月n终点事件n卒中事件复发：致死性+非致死性n联合血管事件：卒中复发+其他血管中国急性脑血管病事件登记中国急性脑血管病事件登记(RACE)数据库数据库ESSEN效度分析效度分析RACE interim data,Wang Yongjun et al presented at TISC 2009按Essen卒中风险分层量表中危险因素分布%(N=13082)RACE interim data,Wang Yongjun et al presented at TISC 2009高危：46.05%，卒中事件与联合血管事件的复发增加！高危（高危（46.05%）ESSEN量表得分分布不同ESSEN分层对卒中事件/联合血管事件（%）的预测价值RACE interim data,Wang Yongjun et al presented at TISC 2009指南的推荐ASA/AHAACCPESONICEDSG/DGNASAacceptable option50 325 mgClass I,Level A*50 325 mgGrade 1A50 325 mgClass I,Level A50 150 mgGrade Arecurrent risk 4%:ER-DP+ASA better than ASA aloneGrade AER-DPreduces stroke recurrence with similar efficacy to ASAlong-term therapy with low-dose ASA for ER-DP intoleranceClopidogrelacceptable optionClass I,Level A*may be considered over aspirin alone on the basis of direct-comparison trialsClass Iib,Level B75 mgGrade 1Abetter than ASA Grade 2Bis slightly more effective than ASA in prevention of vascular eventsClass I,Level Afor intolerance of low-dose ASA or PAOD75 mgGrade Arecurrent risk 4%and symptomatic PAOD:Grade Cfor contraindications or intolerance of ASA Grade A*old recommendation:Class IIa,Level AER-DP=extended-release dipyridamole;ASA=aspirin;CP=clopidogrelNICE.TA90.2005.Diener et al.Akt Neurol 2007;34:8-12.Adams et al.Stroke 2008;39:1647-1652.Albers et al.Chest 2004;126(3 Suppl):483S-512S.ESO Guidelines 2008.Publication pending in Cerebrovasc Dis.Guidelines Ischaemic Stroke 2008ESO2008：卒中预防的抗血栓治疗病人都应接受抗栓治疗(I类,A级)未接受抗凝治疗的病人需进行抗血小板治疗。(I类,A级).如若有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗方案。(I类,A级)Guidelines Ischaemic Stroke 2008ESO2008：卒中预防的抗血栓治疗不建议氯吡格雷与阿司匹林联合应用于近期出现缺血性卒中的病人，除非病人具有特定的指征（如不稳定性心绞痛，或最近12个月内出现过非Q波心梗，或近期做过血管支架治疗）；治疗需至少持续9个月。(I类,A级)对于抗血小板治疗的卒中病人均需要对其的病理生理学过程及危险因素进行再评估。(IV类,GCP)2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见IA对于非心源性栓塞性缺血性卒中或对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹、阿司匹林林(50325 mg/d)都可以做为首选药物都可以做为首选药物有证据表明有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于，尤其对于高危患者高危患者获益更显著获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如例如不稳定型心绞痛，无不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷联合应用氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林IAIA非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经病学杂志 2010；43（2）：17 ATCFASTEREXPRESSESPS-2ESPIRITTake home message病因诊断是二级预防实施的前提针对卒中高危针对卒中高危（ESSEN 3分）分）患者，患者，预防缺血性事预防缺血性事件复发件复发，波立维优于阿司匹林，波立维优于阿司匹林，具有良好的安全性，具有良好的安全性，长期治疗获益显著；长期治疗获益显著；急诊室是二级预防的急诊室是二级预防的第一战线第一战线，尽早启动尽早启动卒中二级预卒中二级预防，降低进展和复发率；防，降低进展和复发率；卒中后卒中后早期短期联合早期短期联合氯吡格雷阿司匹林抗血小板治氯吡格雷阿司匹林抗血小板治疗，可能对降低卒中复发率更为有效，仍需要更充分疗，可能对降低卒中复发率更为有效，仍需要更充分的的研究证据以进一步证实临床获益的的研究证据以进一步证实临床获益Thanks for your time
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