TKI耐药后治疗策略

EGFR-TKI耐药后治疗策略耐药后治疗策略 孙岚孙岚 Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al,02(response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al,04(event-free survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略加有效的治疗策略原发性耐药原发性耐药n 使用使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益后未曾出现过临床获益l 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。，被称为肿瘤驱动基因。l 肺癌突变联盟（肺癌突变联盟（LCMCLCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出种可以检测出1010种已知驱动突变（种已知驱动突变（driver mutationdriver mutation）的）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。多重检测方法对肺癌组织进行评估。1010种已知的驱动基因种已知的驱动基因包括：包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和和METMET。l 结果表明：结果表明：54%54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。l 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。治疗药物。Massachusetts General Hospital,data on file Mitsudomi et al“驱动基因驱动基因”不断完善中不断完善中,近一年近一年又发现了又发现了ROS1,RET 融合基因融合基因l EGFREGFR外显子外显子1821(1821(尤其是外显子尤其是外显子1919和和21)21)基因突变与基因突变与吉非替尼等吉非替尼等TKITKI药物的疗效相关。药物的疗效相关。l 由于肺腺癌患者由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突变率仅占不到敏感突变率仅占不到50%50%，所以，所以近半数肺腺癌患者近半数肺腺癌患者TKITKI治疗无效，即原发耐药。治疗无效，即原发耐药。l 7-13%EGFR7-13%EGFR基因敏感突变基因敏感突变NSCLCNSCLC患者一线患者一线TKITKI治疗无获治疗无获益，提示在这些益，提示在这些TKITKI治疗无效者中治疗无效者中EGFREGFR以外的驱动基以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。因在肿瘤的发展中发挥作用。NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根是否突变的检测，根据据EGFR突变状况制定相应的治疗策略突变状况制定相应的治疗策略原发性肺癌诊疗规范原发性肺癌诊疗规范(2011年版年版)继发性耐药继发性耐药n 接受接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化状改善等）而后又恶化n 将发生于所有将发生于所有EGFR基因敏感突变且基因敏感突变且TKI初始治疗有效的初始治疗有效的NSCLC患者患者1.之前接受过EGFR TKI单药的治疗2.或者a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X,exon 19 deletion,L858R,L861Q)b)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展4.在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗Jackman DM et al;J Clin Oncol.2010;28(2):357-60.l EGFR-TKI单药治疗有效l 疾病进展时正在使用EGFR-TKIl 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）J Clin Oncol 28:357-360.2009l EGFR基因原位变异nEGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素，但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用n原位变异有用药获得性突变获得性突变和被动筛选被动筛选两种假说l 旁路激活nEGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET、IGFRl EGFR原位基因扩增？Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2011);原位变异原位变异旁路激活旁路激活原位扩增原位扩增Kim-Son H.Clin Lung Cancer 2009Kim-Son H.Clin Lung Cancer 2009Riely et al.Clin Cancer Res 2006l 位于酪氨酸激酶结构域，是亲水性ATP及TKIs的结合口袋l 约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50-60%l 预后更好？Oxnard et al 2011;Sequist et al 2011;Pao 2010;Oxnard et al 2010Juliann Chmielecki et al.Sci Transl Med 3,90ra59(2011);l 123个个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况突变情况l 使用使用Tagman assay+PNA clamp 方法方法l 这个方法可以探测到这个方法可以探测到1：5000的的T790M突变突变T790M(n)T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib(n=64)2132.8%12.1 m8.8 mP0.0001Chemo(n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有伴有T790M突变的病人预后更好！？突变的病人预后更好！？R.Rosell J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 7522)Pao et al 2010l 当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化，从而肿瘤继续生长l 当肿瘤发生MET扩增得时候,MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 导致肿瘤继续生长Engelman JA et al.Clin Cancer Res 2008l MET 扩增发生在20%of erlotinib/gefitinib治疗的NSCLCl MET 扩增发生在5%of 未经TKI治疗的NSCLCl 需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡Engelman JA et al.Science 2007HCC827 GRMET(+)EGFR(+)l EGFR与与IGFR通路存在通路存在“cross-talk”l EGFR与与IGFR的活化的活化 有有“此消彼长此消彼长”的关系的关系ERK:Extracellular signal-regulated kinase;HER:Human EGF receptor;IRS:insulin receptor substrateExpert Opin Investig Drugs 2011Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2011);EGFR-TKI联合化疗联合化疗第三代第三代EGFR-TKI第二代第二代EGFR-TKI联合联合西妥昔单抗西妥昔单抗化疗化疗第二代第二代EGFR-TKI联合联合cMET抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR-TKI联合联合 HDAC抑制剂抑制剂第二代第二代EGFR-TKI联合联合IFGF1R抑制剂抑制剂EGFR-TKI如何处理如何处理EGFR突变型突变型NSCLC的获得性耐药的获得性耐药Pao et al.2010.l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI+化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI+化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物总体缓解率总体缓解率(%)一线一线二线二线一线一线二线二线Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.EGFR-TKI+/铂类铂类+(n=186)EGFR-TKI+/铂类铂类-(n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100总生存总生存(%)自随机入组时间自随机入组时间(天天)中位中位 OS27.7个月个月25.9个月个月Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.EGFR-TKI+/铂类铂类+培美曲赛培美曲赛/多西他赛多西他赛(n=81)中位中位OS35.8个月个月 vs.23.4个月个月P0.0010200400600800100012001400020406080100总生存总生存(%)自随机入组时间自随机入组时间(天天)EGFR-TKI+/铂类铂类无培美曲赛无培美曲赛/多西他赛多西他赛(n=105)Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI+化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物EGFR-TKIEGFR-TKI(原药原药or换药换药)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原药原药or换药换药)CTPDPD第一作者第一作者NTKI1CTTKI2ORR(%)DCR(%)TTP/PFS(月月)MST(月月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR 6.21例SD 7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR张子瑾12G-E0756.0NRGrossi F.2007 ASCO;Lee DH.Ann Oncol 2008;Cho BC.J Clin Oncol 2007;Asahina H.Oncology 2010;Watanabe S.BMC Cancer 2011;Tomizawa Y.Lung Cancer 2010;Sim SH.Lung Cancer 2009;Hata A.Lung Cancer 2011;安同彤安同彤.中国肺癌杂志中国肺癌杂志 2011;张子瑾张子瑾.中国医学科学院学报中国医学科学院学报 2010以往吉非替尼疗效以往吉非替尼疗效Cho BC,et al.J Clin Oncol 2007患者患者(%)再次再次TKI治疗前治疗前有化疗有化疗(n=32)全组全组(n=125)Hata A,et al.Lung Cancer 2011吉非替尼治疗失败后两种模式的吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较比较Chinese Medical Journal 2011(8.5m vs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间时间(月月)再次给药前无治疗再次给药前无治疗再次给药前有治疗再次给药前有治疗生存率生存率l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI+化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物入组患者入组患者N=78化疗化疗+厄罗厄罗替尼替尼N=34化疗化疗N=44EGFR 突变状态突变状态:70名名(90%)患者突变患者突变TKI中位治疗时间中位治疗时间15个月个月(范围范围4-51个月个月)8名患者突变状态未知名患者突变状态未知TKI中位治疗时间中位治疗时间11个月个月(范围范围5-16个月个月)两组基线特征均衡两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗治疗2012 ASCO abstract#7524l 回顾一项公共数据库中EGFR TKI获得耐药的晚期NSCLC（按Jackman标注确认）l 纳入继续接受化疗的患者l 比较厄罗替尼/化疗或单独化疗的客观缓解率n盲审影像回顾及Fisher精确检验及多变量logistic回归分析l 比较自TKI失败后（定义为化疗初始日期）的PFS和OSnLog-rank检验及多变量Cox分析缓解率缓解率OR95%CIPErlotinib+化疗组化疗组41%0.310.09-1.040.08单纯化疗组单纯化疗组18%化疗组调整后的缓解率化疗组调整后的缓解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。2012 ASCO abstract#7524PFSHR95%CIPErlotinib+化疗组化疗组4.4个月个月0.840.52-1.30.50单纯化疗组4.2个月调整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：调整前后分析均提示：调整前后分析均提示OS无显著差异无显著差异l 继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略n尤其是对症状有进展的患者n能获得更高缓解率l 需要进一步证实2012 ASCO abstract#7524IMPRESS：进展时化疗：进展时化疗 吉非替尼吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：Soria J;Mok T主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI+化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物l Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy groupl Confirmed partial responses(PRs)were seen in 8/22 evaluable patients l including 4/13(29%)confirmed PRs in T790M+NSCLC2011 ASCO abstract#7525该试验还在继续入组病人，计划入组该试验还在继续入组病人，计划入组240。l 化疗l 再次尝试TKIl EGFR-TKI+化疗l 第二代EGFR-TKI+cetuximabl 新靶点药物Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2011);Mechanism Strategy T790MCombination EGFR inhibitorsT790M-specific TKIsMEK+PI3K inhibitorsHsp90 inhibitorsC-MET amplificationEGFR+c-MET inhibitorsSCLC transformation Platinum/etoposide+/-EGFR TKIPIK3CAEGFR+PI3K inhibitorsunknownCombination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitorsl 指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂两药方案化疗l 在TKI耐药以后能接受培美的治疗获益更大？l 其他?n停止吉非替尼，开始化疗n化疗后再次尝试吉非替尼治疗？n继续吉非替尼治疗，加用化疗?n停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗?