第十二章细胞信号转导与疾病

第十二章 细胞信号转导与疾病 - 图文 - 教育文库 贵 阳 医 学 院 教 案 年 月 日 授课年级 临床医学 专业 级 班 课 程 名 称 病理生理学 授课时间 教 研 室 病理生理学教研室 总学时 本人授课学时 教 师 郭兵 讲课学时 考试课/考查课 室主任审核签字 实验学时 教学地点 教学内容：教材名称（版次）病理生理学（自编教材） 起止章节页码 139150页 讲授题目 细胞信号转导障碍与疾病 计划学时 2学时 教学要求：掌握内容 1、细胞信号转导的概念 2、G蛋白介导的细胞信号转导途径 3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 4、核受体及其信号转导途径 熟悉内容 1、鸟苷酸环化酶信号转导途径 2、家族性高胆固醇血症（遗传性受体病） 3、自身免疫性甲状腺病（自身免疫性受体病） 了解内容 1 、其他遗传性受体病 2、其他自身免疫性受体病 3、继发性受体异常 4、受体与肿瘤 教学要点：重点、难点、疑点 1、细胞信号转导的概念 2、G蛋白介导的细胞信号转导途径 3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 4、鸟苷酸环化酶信号转导途径 5、核受体及其信号转导途径 1 教学进程： 1、细胞信号转导的概念 10 2、G蛋白介导的细胞信号转导途径 20 3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 20 4、鸟苷酸环化酶信号转导途径 5 5、核受体及其信号转导途径 10 6、细胞信号转导障碍与疾病概念 5 7、遗传性受体病（举例） 10 8、自身免疫性受体病（举例） 10 9、继发性受体异常（举例） 5 10、受体与肿瘤简介 5 教学方法 参考资料 作 业 大课讲授 采用传统讲课模式，启发式教学 1、新编病理生理学 ( 王提浔主编) 2、病理生理学卫生部规划教材第5版（金惠铭主编） 1、试述细胞信号转导及跨膜信号转导的定义 2、G蛋白介导的细胞信号转导途径主要有哪几条？ 2 贵 阳 医 学 院 教 案 第十二章 细胞信号转导与疾病 当前生命科学研究中的一个中心性的问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是一些重大疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病以及老年性痴呆等的关连。这些问题与生物信号分子所携带的信息在细胞内的传递有关。细胞通过位于细胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导(cellullar signal transduction)，这是细胞对外界刺激做出应答的基本生物学方式。其中，水溶性的信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子(如前列腺素)等不能穿过细胞膜，需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子，经信号转导的联级反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)。脂溶性的信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内受体结合，激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。在病理情况下，由于细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。 第一节 细胞信号转导的主要途径 一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类: (1)由 、和亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用;(2)小分子G蛋白，分子量为2100028000的小肽，只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。 (一)腺苷酸环化酶途径 在腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白Gs与Gi 。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性，促进cAMP 生成。而2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体、血管紧张素受体等激活后则与Gi偶联,经抑制AC活性减少cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，经PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)，使其与DNA调控区的cAMP反应元件(cAMP response 3 贵 阳 医 学 院 教 案 element ,CRE)相结合，激活靶基因转录。 (二) IP3 、Ca2+-钙调蛋白激酶途径 1 肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素受体等激活可与Gq结合，激活细胞膜上的磷脂酶C (phospholipase C,PLC)亚型，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidyliositol 4,5-diphosphate,PIP2)水解，生成三磷酸肌醇(1,4,5-inositol triphosphate, IP3)和甘油二酯(1,2-diacylglycerol,DG)。IP3促进肌浆网或内质网储存的 2+2+Ca释放，Ca亦可作为第二信使启动多种细胞反应。例如，促进胰岛细胞释放胰岛素;与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉2+2+收缩。Ca与钙调蛋白结合，激活Ca/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。 (三) DG-蛋白激酶C途径 2+ DG与Ca能协调促进蛋白激酶C(protein kinase,PKC)活化，+激活的PKC可促进细胞膜Na/H交换蛋白磷酸化，增加外流; PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1 NF-kB等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大。 二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 (一)受体酪氨酸蛋白激酶途径 受体酪氨酸蛋白激酶( tyrosine protein kinase,TPK)是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，配体则以生长因子为代表。表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF) 、血小板源生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，进而活化TPK。磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区(Src homology 2 domain)的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用，故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。 1.经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活。EGF、 PDGF等生长因子与其受体结合并引起TPK激活后，细胞内含SH2区的生长因子受体连结蛋白Grb2与受体结合，将胞浆内具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜，Sos促进无活性Ras所结合的GDP为GTP所臵换，导致Ras活化。激活的Ras活化Raf(又称MAPK kinase kinase,MAPKKK)，进而激活MEK(又称MAPK kinase,MAPKK),最终导致细胞外信号调节激酶(excellular signal regulated kinase ERK)激活。激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，如激活磷脂酶A2;激活调节蛋白质翻译的激酶等。更重要的是激活的ERK进入核内，促进多 4 贵 阳 医 学 院 教 案 种转录因子磷酸化，如促进血清反应因子磷酸化，使其与含有血清反应元件的靶基因启动子相结合，增强转录活性。 2.经磷脂酶C激活蛋白激酶C 受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLC识别并与之结合，进一步导致PLC激活，水解PIP2生成IP3和DG，进而调节细胞的活动。 3.激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol 3kinase,PI3K) PI3K是由p85调节亚单位和p110催化亚单组成的异二聚体，因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。PI3K的p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，促进底物蛋白磷酸化，在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。例如，PI3K可促进细胞由G1期进入S期，p110能与Ras-GTP结合，参与细胞生长调节。 (二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 细胞因子如白介素(IL) 、干扰素(INF)及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。非受体TPK的调节机制差异较大，现以INF为例，说明其信号转导途径。INF与受体结合并使受体发生二聚化后，受体的胞膜内近膜区可与胞浆内非受体TPK JAK激酶(janus kinase)结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)相结合。在JAK催化下，STAT中的酪氨酸磷酸化，并结合成STAT二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。 三、鸟苷酸环化酶信号转导途径 鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase, GC)信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化氮(nitric oxide,NO)激活胞浆可溶性GC，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC，增加cGMP生成，再经激活蛋白激酶G(PKG)磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 四、核受体及其信号转导途径 细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，故统称为核受体(nuclear receptor)。按核受体的结构与功能可将其分为:(1)类固醇激素受体家族：包括糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。类固醇激素受体(除雌激素受体位于核内)位于胞浆，未与配体结合前与热休克蛋白(heat shock protein,HSP)结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并转入核内，与DNA上的激素反应元件(hormone response element,HRE)相结合或与其他转录因子相互作用, 增强或抑制靶基因转录;(2)甲状腺素受体家族：包括甲状腺素、维生素D和维甲酸受体等。此类受体位于核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并经HRE调节基因转录。 5 第 10 页 共 10 页