代谢综合征与肾脏疾病ppt课件

代谢综合征与肾脏疾病代谢综合征与肾脏疾病广东省老年医学研讨所广东省老年医学研讨所钱芸娟钱芸娟 代谢综合征Metabolic Syndrome MS 由世界卫生组织WHO于1998年正式命名。是以中心性肥胖内脏性肥胖、糖尿病或糖调理受损、脂代谢异常、高血压为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理根底，以合并出现多种代谢性疾病为临床特点的一组严重影响安康的临床症候群 1。MS的各组成成份都是心血管疾病的重要危险要素，多项并存时发生心血管疾病的危险性更大。MS 也能引起及加重肾损害，而肾损害又可致MS中某些成份出现或加重。由此可见MS和肾脏疾病之间的关系亲密。一、代谢综合征的诊断规范一、代谢综合征的诊断规范 WHO 1999年规范年规范2 糖调理受损或糖尿病空糖调理受损或糖尿病空腹血糖腹血糖6.1mmol/L或餐后或餐后2h血血糖糖7.8mmol/L和和/或胰岛素抵或胰岛素抵抗，同时具备以下抗，同时具备以下2项或以上异项或以上异常：常：高血压高血压140/90mmHg;高甘油三脂高甘油三脂TG血症血症1.7mmol/L 和和/或低高密度脂蛋白或低高密度脂蛋白HDL-C血症男性血症男性0.9 mmol/L，女性，女性1.0mmol/L;内脏性肥胖腰臀比男性0.90,女性0.85和/或体重指数(BMI)30Kg/m2;微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率20ug/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g)。美国美国20012001年胆固醇教育方案成人治疗组年胆固醇教育方案成人治疗组第三次指南第三次指南(NCEP-ATP)(NCEP-ATP)目的目的3 3 具备以下具备以下3 3个或更多目的者个或更多目的者:空腹血糖空腹血糖6.1mmol/L6.1mmol/L血压血压130/85mmHg130/85mmHg高高TGTG血症血症(1.7mmol/L)(1.7mmol/L)低低HDL-CHDL-C血症血症(男性男性1.03mmol/L,1.03mmol/L,女性女性 1.29mmol/L 1.29mmol/L内脏性肥胖内脏性肥胖(腰围男性腰围男性102cm,102cm,女性女性 88cm)88cm)2004年6月中华医学会糖尿病学分会提出了我国MS诊断规范建议4:4条表现中假设具备3条MS即成立:超重和(或)肥胖(MBI30kg/m2);高血糖(空腹血糖6.1mmol/L和/或餐后2h 血糖7.8mmol/L)和/或已确诊糖尿病并行 治疗;高血压(140/90mmHg)和/或已确诊为高血 压并行治疗;血脂紊乱(TG1.7mmol/L和/或HDL-C男性 0.9mmol/L,女性1.0mmol/L。2005年4月在NCEP-ATP规范和WHO规范根底上,综合多学科专家讨论意见,国际糖尿病联盟初次公布MS全球定义5：强调中心性肥胖，以腰围进展判别：欧洲男性的腰围 94cm、女性腰围 80cm中国男性腰围90cm,女性腰围 80cm在此根底上合并以下四项目的中任两项均可以诊断MS TG程度升高：1.7mmol/L，或已接受相应 治疗；HDL-C程度降低：男性0mmol/L,女 性；已接受相应治疗；血压升高：收缩压130mmHg或舒张压 85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断 高血压；空腹血糖升高：空腹血糖5.6mmol/L，或 已接受治疗或此前已诊断2型糖尿病。以上规范的内容存在一定的差别，它反映了对MS 认识的差别和演化。目前到达共识MS主要由内脏性肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、脂代谢异常及高血压等构成，还能够出现血管内皮功能紊乱、微炎症、高血凝形状及高尿酸血症等异常。二、二、MSMS对肾脏的损害对肾脏的损害 流行病学调查资料显示，MS患者随着其疾病组成成分的添加，发生慢性肾脏病CKD的危险性也在添加.chen等6对美国6217例20岁以上的CKD患者进展了流行病学调查，结果显示与仅存在0或1项MS组份的患者相比，MS者CKD优势OR为.，存在2、3、4、5项MS组份者CKD的OR分别为2.21、3.38、4.23、5.85。这结果提示MS能够是引起CKD的一个主要缘由。1、肥胖相关性肾病、肥胖相关性肾病 肥胖常为肥胖常为MS的始动要素，的始动要素，1997年年WHO将肥胖明确宣布为一种疾病，将肥胖明确宣布为一种疾病，BMI作为诊断作为诊断肥胖的规范。肥胖的规范。WHO主要根据西方国家人群数据主要根据西方国家人群数据BMI25.0-29.9为超重，为超重，30为肥胖。为肥胖。2002年中国肥胖问题任务组根据我国年中国肥胖问题任务组根据我国人群人群调 查 数 据 提 出 了 我 国 的 诊 断 规 范调 查 数 据 提 出 了 我 国 的 诊 断 规 范BMI24.0-27.9为超重，为超重，28为肥胖。为肥胖。1974年Weisinger等7初次报道了严重肥胖患者出现肾病范围蛋白尿，以后不断有报道肥胖相关的肾小球肥大或伴局灶节断性肾小球硬化，并命名为肥胖相关肾病ORG。流行病学：ORG发病有明显的人种差别，美国白人高加素人群发病率最高，其次为非洲裔美国人、西班牙裔美国人、能够与遗传背景和经济要素有关。Goulszer报道257例肥胖者中，蛋白尿2+以上1.56%Valensi等对207例非糖尿病肾病肥胖者调查发现，微量白蛋白尿12%。Kambham等对1986-2000年间6818例肾活检资料进展分析:1986-1990年ORG发病率0.2%1991-1995年ORG1.2%，1996-2000年ORG2%，15年间ORG在肾活检标本中的检出率添加10倍。目前我国尚无ORG发病率确实切统计资料。ORG肾脏病理改动：肾脏病理改动：ORG的病理包括的病理包括2种种 单纯肥胖相关性肾小球肥大单纯肥胖相关性肾小球肥大O-GM 肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化伴肾小肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化伴肾小 球肥大球肥大(O-FsGsORG突出特点是肾小球普遍肥大，平均直径突出特点是肾小球普遍肥大，平均直径达达22625um，172300um，而年龄性，而年龄性别匹配的对照组仅别匹配的对照组仅16812um，-186 um两者差别有统计学意义两者差别有统计学意义P0.01 。O-GM：光镜下主要是肾小球普遍肥大，21%血管极系膜基质添加，无球性或节 段性肾小球硬化，肾小管萎缩、间质纤维化和小动脉硬化病变均较轻。O-FsGs：病变并非最先发生在皮髓交界处，球性硬化明显，血管病变明显，小管萎缩、间质纤维化及炎症细胞浸润亦常见。ORG肾组织免疫荧光：无特征性，IgM和C3出如今节段硬化区域或沿肾小球毛细血管袢分布，也可堆积于系膜区。电镜：与非肥胖的I-FSGS不同的是ORG即使存在肾病范围的蛋白尿，并见不同程度细胞足突交融，但很少或几乎无足细胞足突微绒毛的改动。发病机制：发病机制：肾脏血流动力学改动：肾脏血流动力学改动：及肾小球毛细血管压及肾小球毛细血管压、GFR 分别比对照组分别比对照组RPF添加添加31%，GFR添加添加 51%,尿蛋白排泄率比对照组添加尿蛋白排泄率比对照组添加89%8。胰岛素抵抗：胰岛素抵抗及高胰岛素血症胰岛素抵抗：胰岛素抵抗及高胰岛素血症 IGF 肾小球肥大肾小球肥大；PAI-1 加重肾损害；加重肾损害；激活肾素血管紧张素系统激活肾素血管紧张素系统RAS；刺激肝脏合成脂蛋白添加，出现高脂血症，刺激肝脏合成脂蛋白添加，出现高脂血症，加重脂质性肾损害。加重脂质性肾损害。高瘦素血症：瘦素可促进内皮细胞的增生，上调转化因子 TGF-表达 经过旁分泌机制造用于临近的系膜细胞刺激 型 胶原合成 诱导内皮细胞氧化应激反响，添加部分氧自 由 基的产生 刺激系膜细胞和小管间质细胞以及基质的增 生，促使肾小球硬化 交感神经系统激活：肥胖者存在明显的交感神经系统激活，其缘由:肥胖患者压力感受器功能失调及血管舒缩中心 传入抑制性信号减少有关 胰岛素抵抗及血浆肾素、血管紧张素、瘦 素程度增高 合并睡眠呼吸暂停综合症出现低氧血症、高碳 酸血症等亦可激活交感神经。临床表现：临床表现：ORG常隐袭起病，早期肾脏体积增大，质量常隐袭起病，早期肾脏体积增大，质量添加，添加，RBF和和GFR添加添加.出现微量白蛋白尿，以后尿蛋白可逐渐增多出现微量白蛋白尿，以后尿蛋白可逐渐增多至大量蛋白尿，至大量蛋白尿，O-GM呈现微量白蛋白尿至大量蛋白尿，呈现微量白蛋白尿至大量蛋白尿，ss那么常表现为中等量至大量蛋白那么常表现为中等量至大量蛋白尿尿 与ss相比，可出现大量蛋白尿，但很少发生低蛋白血症及典型的肾病综合征 表现 部分可伴有镜下肾小球源性血尿。O-GM患者GFR常增高或正常，血肌酐正常 范围 O-FsGs患者GFR常随肾脏病理改动加重而下 降，血肌酐增高，并缓慢进展至终末期肾衰 竭ESRD。2、糖代谢紊乱肾损害：、糖代谢紊乱肾损害：糖尿病可导致糖尿病肾病早已为共识。糖尿病可导致糖尿病肾病早已为共识。病理表现：早时仅有肾小球肥大，而病理表现：早时仅有肾小球肥大，而后逐渐出现肾小球毛细血管基底膜增后逐渐出现肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽，导致结节性肾小厚及系膜基质增宽，导致结节性肾小球硬化或弥漫性肾小球硬化，伴肾小球硬化或弥漫性肾小球硬化，伴肾小球出、入球小动脉玻璃样变。球出、入球小动脉玻璃样变。发病机理：高血糖引起肾损害的机制包括：发病机理：高血糖引起肾损害的机制包括：多元醇通路激活多元醇通路激活 山梨醇山梨醇,果糖果糖 细胞内高渗形状细胞内高渗形状肾脏固有肾脏固有细胞损伤，细胞构造和功能异常细胞损伤，细胞构造和功能异常;诱导前列腺类扩血管物质添加，呵斥肾脏血流诱导前列腺类扩血管物质添加，呵斥肾脏血流动力学妨碍高灌注动力学妨碍高灌注;醛糖增多使细胞外基质醛糖增多使细胞外基质ECM中胶原成分中胶原成分的非酶糖基化作用加强，胶原增多并导致胶原的非酶糖基化作用加强，胶原增多并导致胶原水分添加，肾小球基底膜水分添加，肾小球基底膜GBM增厚。增厚。蛋白非酶糖化晚期糖基化终末产物构成 糖基化终末产物AGEs，积聚在包括肾脏在内的全身各组织，并引导氧化应激，经过下述作用呵斥肾脏损害:a、GBM成分交联增多 GBM通透性增大，并且GBM胶原堆积和增厚；b、循环中白蛋白交联，更易透过滤过膜，堆积于系膜区，促进系膜细胞增殖及ECM增多，肾小球硬化；c、AGEs与细胞膜上特异的AGEs受体结合激活细胞释放大量的细胞因子促进ECM合成并抑制其分解。蛋白激酶CPKC激活：继续高血糖会导致活性过高。PKC ECM、PAI-1、内皮素等 PKC同时也参与GBM增厚、通透性增高、血管新生等病变的发生PKC影响Ang或其他激素的细胞信号传送过程而损伤肾脏。Ang在高血糖所致肾损害中发扬重要作用。Ang 肾小球毛细血管跨膜压蛋白 TGF-表达 ECM合成 ECM降解，直接促进活性氧构成 高胰淀素Amylin血症:胰淀素是一种纤 维蛋白，主要堆积于肾小球增宽的系膜区，K W结节、血管壁和肾间质中，成为肾小球和 肾间质损伤的病因之一。临床表现：临床表现：Mogensen Mogensen将将型糖尿病肾损害分为型糖尿病肾损害分为5 5期：期：期仅出现期仅出现GFRGFR增高，增高，期应激时出现微量白蛋白尿，期应激时出现微量白蛋白尿，期出现继续性白蛋白尿，期出现继续性白蛋白尿，尿常规蛋白阳性，逐渐出现肾病综合征，尿常规蛋白阳性，逐渐出现肾病综合征，期进入肾衰竭。期进入肾衰竭。此分期同样适用于此分期同样适用于2 2型糖尿病。型糖尿病。分期 特征 高滤过 正常白 微量白蛋白尿 大量白 终末期 肾体积增大 蛋白尿 “早期DN 蛋白尿 肾衰 GFR 增高 增高或正常 大致正常 下降 严重减低 UAE 正常 应激后可 2070 200 NS或减少 g/min 70200 pro 0.5g 血压 正常 正常或轻度 升高 明显 严重 高血压 病理 肾小球肥大 GBM增厚 比期 比期加重 肾小球 GBM系膜正常 系膜添加 加重 小球荒废 广泛硬 化、荒废3 3、高血压肾损害、高血压肾损害 高血压是高血压是MSMS重要组成部分之一，重要组成部分之一，其机制除知的高血压其它缘由外，其机制除知的高血压其它缘由外，其发生与胰岛素抵抗亲密相关：其发生与胰岛素抵抗亲密相关：长期高胰岛素血症添加肾小长期高胰岛素血症添加肾小管对水、钠的管对水、钠的 重吸收，导致血容量添加；重吸收，导致血容量添加；高胰岛素血症可以引起以去高胰岛素血症可以引起以去甲肾上腺素升甲肾上腺素升 高为主的交感神经系统活性高为主的交感神经系统活性加强，收缩外加强，收缩外 周血管和添加心排血量；周血管和添加心排血量；高胰岛素血症引起细胞膜离子代谢异常，例如激活Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，导致细胞 内Ca2+浓度升高，Mg2+浓度降低，提高动脉平 滑肌对升压物质的反响，降低平滑肌细胞对 舒血管物质的反响；经过直接和间接刺激IGF-1添加及刺激肾素 血管紧张素醛固酮系统活化作用，诱 导动脉壁血管平滑肌细胞增殖和动脉内膜增 厚，提高血管阻力。病理表现：病理表现：高血压所致肾损害称为高血压肾硬化症。高血压所致肾损害称为高血压肾硬化症。良性小动脉性肾硬化：弓状动脉及小叶间良性小动脉性肾硬化：弓状动脉及小叶间动脉内膜增厚和入球小动脉玻璃样变，血管壁动脉内膜增厚和入球小动脉玻璃样变，血管壁增厚，空腔变窄，继发缺血性肾本质病变。肾增厚，空腔变窄，继发缺血性肾本质病变。肾小球出现缺血性伸展至硬化，肾小管萎缩，肾小球出现缺血性伸展至硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化。间质纤维化。恶性小动脉性肾硬化主要为血管肌内膜增生和纤维素样坏死。肌内膜增生。导致管腔狭窄，小血管增生呈葱皮样断面。部分肾小球节段性纤维素样坏死，小血栓及新月体构成，部分肾小球呈缺血性伸展，最终导致肾小球硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化。临床表现：良性小动脉性肾硬化临床表现：良性小动脉性肾硬化 病情进展缓慢，夜尿多，低尿比重及低浸病情进展缓慢，夜尿多，低尿比重及低浸透压透压,轻度蛋白尿轻度蛋白尿1.5g/24h1.5g/24h尿尿,少许管型，少许管型，普通红细胞及白细胞并不增多普通红细胞及白细胞并不增多 眼底检查可有小动脉痉挛、狭窄，而出血、眼底检查可有小动脉痉挛、狭窄，而出血、渗出少见渗出少见 病情进展逐渐出现肾小球功能损害，如病情进展逐渐出现肾小球功能损害，如GFRGFR下降至血清肌酐增高。下降至血清肌酐增高。恶性小动脉性肾硬化可突发蛋白尿，伴无痛性肉眼血尿或镜下血尿，甚至出现红细胞管型，大多数患者可出现白细胞尿。肾功能急剧恶化，血Cr、BUN进展性升高，迅速开展为肾功能衰竭。人们原来以为，高血压是导致高血压肾硬化症的最主要致病要素。2002年Fogo等对62例高血压肾硬化症患者肾脏病理进展了半定量分析，发现高血压程度与肾脏形状学变化并不平行，血管硬化程度与肾小球硬化程度也不相关，推论还有其它要素参与致病；目前以为脂肪组织本身也是一个“内分泌器官，它可以分泌PAI1、瘦素等是参与局灶节段肾小球硬化致病的物质。Kincaid-Smith10，近年提出在高血压性肾硬化症病例中，肥胖和胰岛素抵抗比高血压本身发扬更大致病作用。4 4、脂质紊乱肾损害、脂质紊乱肾损害 脂质代谢紊乱是脂质代谢紊乱是MSMS的重要组成部分之的重要组成部分之一。一。MSMS脂质代谢异常产生的机制也与胰岛脂质代谢异常产生的机制也与胰岛素抵抗亲密相关。素抵抗亲密相关。胰岛素抵抗致脂肪细胰岛素抵抗致脂肪细胞释放大量游离脂肪酸入血，被肝脏利用胞释放大量游离脂肪酸入血，被肝脏利用合成合成TG,TG,组装成组装成VLDLVLDL，进入血液构成高，进入血液构成高TG/TG/高高VLDLVLDL血症；血症；VLDLVLDL在一系列酶的作用下使在一系列酶的作用下使得血中得血中HDL-CHDL-C程度降低及血程度降低及血sdLDLsdLDL比例添加。比例添加。发病机制：发病机制：脂质经过蛋白激酶脂质经过蛋白激酶C C途径刺激系膜细胞途径刺激系膜细胞 的增殖及构造和功能改动的增殖及构造和功能改动;上调促纤维化上调促纤维化 因子如因子如TGFTGF等和等和型胶原表达型胶原表达 肾小球系膜基质肾小球系膜基质 高脂血症高脂血症 LDL OX LDL OXLDL LDL 上上皮皮 细胞损伤细胞损伤细胞因子细胞因子,ECM ,ECM ；同时；同时OX-OX-LDL LDL等可以呈时间、剂量依赖性诱导内皮细等可以呈时间、剂量依赖性诱导内皮细 胞调亡；胞调亡；脂质过氧化肾小管上皮细胞损伤促 纤维化、炎症、化学趋化和粘附等细胞因 子和肽类物质 肾小管间质的慢性 进展性病变。5 5、高尿酸肾病、高尿酸肾病 MS MS患者往往伴有高尿酸血症，当血患者往往伴有高尿酸血症，当血中尿酸中尿酸 盐浓度超越盐浓度超越500umol/L500umol/L时，尿酸时，尿酸盐将析出结晶，堆积于肾小管间质部盐将析出结晶，堆积于肾小管间质部位，可引起以小管间质损害为主的位，可引起以小管间质损害为主的“慢慢性痛风肾。性痛风肾。MS MS引起高尿酸血症机制尚不非常清引起高尿酸血症机制尚不非常清楚，能够机制为：楚，能够机制为：肥胖者摄入量增多，细胞嘌呤代谢加速，尿 酸生成添加；肥胖尤其是内脏肥胖，糖酵解主要途径中3磷 酸甘油醛脱氢酶对胰岛素反响性下降，导致 TG及尿酸产生添加；游离脂肪酸抑制肾小管上皮细胞对尿酸的排 泄；MS时胰岛素抵抗，血清胰岛素程度增高，胰岛素可刺激近端肾小管对钠和尿酸的重吸收。高尿酸继续存在即可导致肾脏损害发生及肾脏 疾病进展，其能够机制为：尿酸结晶机制：堆积于肾小管间质呵斥肾小管 间质炎症、纤维化，存在于尿中参与尿酸结石形 成损害肾脏；非尿酸结晶机制：高尿酸血症能促使肾皮质血管 的收缩，入球小动脉增厚、肾小球高压等，诱导 肾小球硬化；尿酸能经过添加肾素合成等途径激 活RAS系统参与肾脏损害。病理改动：慢性痛风肾病病变特征为肾髓质病理改动：慢性痛风肾病病变特征为肾髓质内沉淀集结双折光尿酸盐结晶，越往髓质深内沉淀集结双折光尿酸盐结晶，越往髓质深部越明显。结晶沉淀周围有炎症反响，由巨部越明显。结晶沉淀周围有炎症反响，由巨噬细胞、急性和慢性炎症细胞浸润，并可见噬细胞、急性和慢性炎症细胞浸润，并可见间质纤维化，常伴有血管性肾硬化、肾小球间质纤维化，常伴有血管性肾硬化、肾小球硬化、小球基底膜增厚。硬化、小球基底膜增厚。临床表现：有少到中量蛋白尿、血尿、尿临床表现：有少到中量蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多。但亦有尿检仅细微异常。中白细胞增多。但亦有尿检仅细微异常。肾浓缩功能减退，病程缓慢进展，未治疗肾浓缩功能减退，病程缓慢进展，未治疗病例最终导致肾功能不全。病例最终导致肾功能不全。代谢综合征与肾脏疾病关系亲密，MS可导致肾小球病变与肥胖、糖代谢及脂代谢紊乱相关，肾脏小动脉病变与高血压及糖尿病相关，及肾小管-间质病变与高尿酸血症相关，它所引起的肾损害必需遭到充分注重。三、三、MSMS的临床干扰和治疗的临床干扰和治疗 目前以为MS是环境和遗传等多要素相互作用的结果，其防治以改善IR为根底，综合防治多种心血管病危险因子，从而延缓或减轻MS所致的肾脏损害。1、控制体重 MS一线治疗低脂肪、富含纤维素的低热量膳食及规律的体育活动是减肥的关键，必要时才辅以药物。2、改善IR和控制血糖重点针对胰岛素抵抗可用胰岛素增敏剂包括双胍类药如二甲双胍及噻唑烷二酮类药如罗格列酮,胰岛素增敏剂运用后MS病人的高血压、糖及脂代谢异常也能一定程度上相应改善。动物实验阐明，噻唑烷二酮类药可以 直接作用于肾小球发扬其代谢调理以外的 肾脏维护作用 肾大部分切除的动物研讨提示，噻唑烷二酮经过与PPAR结合，抑制肾小球系膜细胞增生肥大，减少PAI-1,TGF-的表达，从而降低血压，减少蛋白尿，延缓肾小球硬化的发生.。大黄酸可以明显提高胰岛素敏感性，使IR形状得以改善；同时大黄酸还能减少蛋白尿，改善肾组织病理改动，改善脂质代谢及调理细胞糖代谢异常 糖尿病，应按糖尿病治疗方案积极治疗，使空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白均降达目的值。3、控制高血压：首选ACEI或/和ARB:控制血压 改善IR和添加胰岛素敏感性 降低蛋白尿，延缓慢性肾脏病的进展 结合其它降压药 MS病人需将血压控制在140/90mmHg以下，糖尿病时血压需降至130/80mmHg 4、改善脂代谢紊乱：、改善脂代谢紊乱：食疗食疗调脂治疗调脂治疗:他汀类药他汀类药 纤维酸衍生物贝特类药纤维酸衍生物贝特类药 他汀类药对肾脏尚具有非降脂途他汀类药对肾脏尚具有非降脂途 径的直接维护作用。径的直接维护作用。5、其它：高凝血症可服用抗血小板聚集药、其它：高凝血症可服用抗血小板聚集药 阿司匹林阿司匹林 高尿酸血症那么应经过食疗及药高尿酸血症那么应经过食疗及药 物降低血尿酸。物降低血尿酸。