药物合成反应-第一章-卤化反应ppt课件

掌握卤化反应总的知识结构1 1熟悉典型大类反应的机理2 2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3 3卤化反应卤化反应加成反应加成反应卤素+烯/炔烃卤素+不饱和羧酸次卤酸(酯)+烯烃N-卤代酰胺+烯烃卤化氢+烯/炔烃氢的取代氢的取代脂肪烃取代芳烃取代羰基位取代官能团的置换官能团的置换醇的卤置换酚的卤置换醚的卤置换羧酸羟基卤置换羧酸脱羧卤置换卤素交换磺酸酯的卤置换芳香重氮盐的卤置换卤素+烯/炔烃卤素+不饱和羧酸次卤酸(酯)+烯烃N-卤代酰胺+烯烃卤化氢+烯/炔烃l反应机理反应机理：亲电加成亲电加成 卤正离子向 键进攻进攻，形成 三元环卤正离子或开放式碳正离子 的过渡态；卤负离子从环状卤正离子的背面 向碳原子做亲核进攻，主要得到对 向（anti）加成产物（反式加成）。R1R3R2R4X X+-C CR1R3R4XR2C CR1R3R4R2X(1)(2)X2C CC CXXX-C CR4R2XXR3R1C CR4R2R3R1XXC CR1R3R4XR2(1)1 1l影响因素影响因素：p碳正离子进攻的选择 卤负离子究竟从三元环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。连有烷基 、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。C CC6H5HHCOOC2H5Br2/CCl4C CC6H5HHCOOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5Br1 1p加成反应难易 从双键取代基角度来看，总的规律是增加双/叁键电子云密度的，提高反应速率；从卤素的角度来看，氟太快碘太慢，氯、溴刚好；p对向加成比例 碳正离子越稳定，环状卤桥正离子的比重 越低，对向加成相对越低；溴的极化能力比氯强，更容易形成环状卤桥正离子，对向加成更多；无位阻时，环状卤桥上下朝向概率相 同，加成产生外消旋体混合产物。有 位阻时，依位阻来确定三元环朝向；BrBrBrBrBrBrBr1 1l次要反应机理：自由基加成 需要光或过氧化物等自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子基的烯烃、芳环。hv,0,1hBr2/CCl4BrHBrHhv,10Cl2/CCl4H2C CHCNClH2C CHClCN1 1l反应机理：实际上是自身酸根负离子替代了 卤素负离子完成对环状卤桥正离 子的进攻，最终完成加成。p应用特点 可制造五六元环状内酯，进一步还可还原为半缩醛。2 2COOH+X2OOCH2XOHOX2/KI/NaHCO3H2O/r.t.OOXXOOCH2COOHX2/KI/NaHCO3H2O/r.t.OOXDIBAH-72OHOXl反应机理：与卤素加成类似l反应条件 次卤酸很不稳定，需现制现用。可用 氯气或溴与中性或含汞盐的碱性水溶 液反应而得到。次卤酸酯与次卤酸类似，可在非水条件下得到-卤醇衍生物。3 3X OH+-C CXOHXOHOHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2OOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClORl反应机理：N-卤代酰胺只提供卤正离子，环状卤桥正离子需要靠溶剂去进攻以完成加成。p应用特点 常见的N-卤代酰胺 与DMF反应 4 4C6H5C6H5NBSH2O/DMFC6H5BrHHC6H5O CN(CH3)2HH2OC6H5BrHHC6H5O COHH3C CONHBrH3C CONHCl(NBA)(NCA)NOOBrNOOCl(NBS)(NCS)与DMSO反应R1R2HHNBS/DMSOC CR2HHR1BrO SCH3CH3C CHR1O SCH3CH3Br R2HH2ODalton反应C CHR1OHBr R2H（在干燥的DMSO中）-消除反应C CHR1BrOR2-溴醇意义不大-溴酮意义特别4 4l反应机理：离子对过渡态离子对过渡态 简单而言，即是氢离子与卤负离子 组队，先后进攻双键完成加成，得 到符合马氏规则的同向加成产物；三分子协同三分子协同 即一个卤化氢的氢与另一卤化氢的卤 同时进攻双键，三分子协同完成加成 。由于位阻，反应得到符合马氏规则 的对向加成产物。5 5 自由基加成自由基加成 溴自由基（只能是溴）先进攻双 键，得到位置更稳定的自由基，最后补氢。得到反马氏规则的产 物。p三种机理的选择：有明显自由基引发条件的选自由基。如果没有，碳正离子能通过共轭稳定存在的选离子对，如果不能则选三分子协同机理。5 5HBrhv 或其它自由基引发剂HBrC CRHHHBrC CRHBrHHBrC CRHHBrHHBrH脂肪烃的取代芳烃的取代羰基-位的取代l反应机理：自由基取代 主要发生在烯丙位或苄位 等活性位置。l影响因素 由于吸电子基不利于自由基的稳定，所以它会影响反应难易以及区域选择性。1 1C C CHC C CXX22XXC C CHXC C CX2Xhv或其它引发剂CH3CH32 mol Br2hv,123,2 hCH2BrCH2BrCH3H3C4 mol Br2hv,140-160 ,6 hCHBr2Br2HCl反应机理：亲电取代l影响因素与反应条件 吸电子基不利于亲电取代，需要使用更强的卤化试剂；不同卤素条件也不相同，常见的强卤化条件有：两分子次氯酸失水形成的次氯酸酐Cl2O、次氯酸叔丁酯t-BuOCl、酰基次氯/溴/碘酸酐RCOOCl/RCOOBr/RCOOI、NBS、三氟乙酸次溴/碘酸酐CF3CO2Br/CF3CO2I、一氯化碘ICl等。2 2XX+-XHX-H+O2NCl2O/(CF3SO2)2OPOCl30 O2N97%ClNO2ICl/AcOH100,2hNO2NH2NH2IIl反应机理：亲电取代 一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。3 3p酸催化下不对称酮的-卤代主要 发生在与推电子基相连的-碳原子 上，因为推电子基有利于酸催化下 烯醇的稳定。也因为此，同一个-碳原子上引入 第二个卤原子相对困难。p碱催化下，-卤代容易在与吸电子基相连的-碳原子上进行，反应进行到位彻底卤代为止。3 3OCH3Br2OCH3SO2Cl2/CCl4OCH3BrOCH3Cl(CH3)3CCOCH3Br2 NaOH/H2O(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOHl反应条件：p针对，-不饱和酮，为避免，-加成反应，引入了选择性卤化试剂 ，如p针对醛，醛基氢原子也能被取代，还能发生其他副反应。经典的做法是先形成烯醇醋酸酯，再卤代、水解。3 3OOOOBrBrCH3CH3NHNHOOBrBrONNNOOOClClClOBrBrBrBrC4H9CHOAc2OC3H7-CH=CH-OAc+C3H7-CCHOC3H7CHCHOMeOMe1.Br2BrBrH+2.MeOHp针对羧酸，由于羧基氢活性弱，一般需要先转化为酰氯或酸酐，再卤代。还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素直接反应。3 3RCH2COOHSOCl2RCH2COClBr2RCHBrCOClH2ORCHBrCOOHCH3(CH2)3CH2COOHBr2/PCl3CH3(CH2)3CH65-100BrCOOHp针对不对称酮的选择性卤化 利用烯醇硅烷醚的高活性，控制反应条件以实现热力学/动力学控制，达到卤代反应的区域选择性。所谓热力学/动力学控制，即是反应分别由结果或过程主导，进而生成不同主产物的现象。3 3 烯胺也能实现选择性反应，由于空间位阻的原因，双键 主要在取代基较少的一侧，这一点弥补了单纯依靠碱性 在同样的位点无法获得单卤 取代的问题。HCA：六氯代丙酮（氯化试剂）3 3OHNHNHHHHNOHNHN1)HCA/THF/-782)HCl/H2O3)NaHCO3/H2OOCl醇/酚的卤置换醚的卤置换羧羟基的卤置换脱羧卤置换卤素的交换磺酸酯的卤置换芳香重氮盐的卤置换l卤化氢与醇的反应机理：亲核取代 活性较大的烯丙位或苄位常为单 分子亲核取代，其他醇类多为双 分子机理。l影响因素：p可逆平衡 醇的卤取代可逆，增加原料卤化氢或移除产物水均能提高收率。p醇的结构与卤化氢的种类 由于潜在的碳正离子稳定性驱使，苄位、烯丙位和叔羟基最活泼；由于卤负离子的亲核能力差异，卤化氢的活性顺序HI HBr HCl HF 1 1ROHRH2ORHOH XHXl反应条件：pHI不宜直接使用 由于HI具有还原性，一般不直接使用，而以碘化钾和（多聚）磷酸PPA代替。p伯醇反应活性较差 反应活性差的，可以使用卢卡斯Lucas试剂进行氯代。1 1HO(CH2)6OHKI/PPA100120C,5hI(CH2)6I(83%85%)CH3(CH2)2CH2OH浓HCl-ZnCl24hCH3(CH2)2CH2ClCCH3CH3H3CH2COHgas HClr.t.15minCCH3CH3H3CH2CCll氯化亚砜的反应机理：先加成再消除HCl，最后碳-氧键断裂，卤 离子进攻完成取代。使用不同的溶剂，会显著影响氯代亚硫酸酯基团的离去以及氯离子的进攻方向，所以也极大的影响着产物的空间构型，详见教材。由于反应完成后生成氯化氢和二氧化硫等气体，且剩余的SOCl2也能减压蒸出，所以氯化亚砜是很好的反应试剂。l反应条件：p使用吡啶或DMF等有机碱最催化剂兼缚酸剂，可显著提高产率，且不影响酸性敏感基团。1 1C OHSOCl2C O SOHClCl-HClC O SOClClOCH2OHSOCl2,Nr.t.3-4hOCH2Cll卤化磷、有机磷卤化物的反应机理：机理与氯化亚砜类似，都是先加成后消除，最后带着氧原子离去，留下碳核被卤素离子进攻。由于基本都是双分子亲核取代，产物较少重排且构型反转。l酚的置换与醇相似，不过活性更差，需要五卤化磷或氧卤化磷以及更剧烈的条件才能反应1 1C OHPX3/Ph3PX2/(PhO)3PX2C O PC O PXC6H13CH3OH*HPCl5+DMFDiox or MeCN82100C,3hC6H13CH3H*ClVilsmeier-Haack reactionOOHOH2CPPh3/CCl4heat,1hOOClH2Cl反应机理：质子化醚氧原子 以弱化碳-氧键，而后卤素离子进攻。芳烷基醚可以此法卤化。2 2R O RHRHO RHRHO RHXHBr/H2SO4OKIH3PO4I(CH2)5IBr(CH2)5BrNOMePBr3/DMF6080CNBrl反应机理：l影响因素：p羧酸结构影响卤置换活性，一般酸性越弱越容易。故脂肪酸芳香酸，供电子基取代无取代吸电子基取代；p卤化剂，活性PCl5 PCl3 POCl3，卤化亚砜反应效果良好。此外草酰氯（COCl)2十分温和，不影响分子中的其他基团、不饱和键以及高度张力的桥环等敏感部位。3 3OC OHPX3/PX5/POX3C O PXXC O PXXOAcCOOHClCOCOClPhH/r.t.,12hOAcCOCll反应机理：自由基反应 反应要求严格无水 改良的方法是用汞盐或亚汞盐和卤素反应。4 4RCOOAgAgXRCOOXRCOOXRX2-RCOOCO2RXRXO2NCOOAgBr2/CCl4 3hO2NBrO2NCOOH 3hO2NBrBr2/HgO/CCl4/hvl反应机理：一般为双分子亲核取代l反应条件 KF为价廉物美的置换试剂，而SbF3和SbF5则能选择性的作用于同一碳原子上的多卤原子，而不与单卤原子发生置换。5 5ClNO2NO2NaI/DMFINO2NO2CBr3NO2SbF3CF3NO2l反应机理：常规亲核取代 不同于常规卤代，磺酸酯属于间接卤置换，它较为安全，并且常常比直接卤代更有效。6 6R-OHH3CSClOOHR OSCH3OONaIR-IO丙 酮HOHOOHOHTsCl,Py0C,3hPBr3CCl4TsOTsOOTsOTsBrBrBrBrNaI,Me2COheat,90hIIIINaI,Me2COheat,4h95%63%l反应机理：自由基反应（略）l反应条件：芳香重氮盐可直接与碘化钾直接生成碘苯，但氯、溴需用在氢卤酸中用其亚铜催化（Sandmeyer反应）或铜粉与氢卤酸（Gattermann反应）。氟代芳烃无法使用Sandmeyer反应，只能用氟硼酸HBF4或氟磷酸HPF6与重氮盐生成沉淀，再热分解（Schiemann反应）。7 7N NIKI or I2N NCuClHClClN2Cl-CH3+HBF4或NaBF4N2BF4-CH3+过滤，干燥+FCH3N2+BF3卤化反应卤化反应加成反应加成反应卤素+烯/炔烃卤素+不饱和羧酸次卤酸(酯)+烯烃N-卤代酰胺+烯烃卤化氢+烯/炔烃氢的取代氢的取代脂肪烃取代芳烃取代羰基位取代官能团的置换官能团的置换醇的卤置换酚的卤置换醚的卤置换羧酸羟基卤置换羧酸脱羧卤置换卤素交换磺酸酯的卤置换芳香重氮盐的卤置换