内科学课件：10_3慢性粒细胞白血病

Chronic Myeloid Leukemia(CML)慢性髓系白血病慢性髓系白血病(简称慢粒白血病简称慢粒白血病CML)是一种造是一种造血干细胞恶性疾病，外周血粒细胞显著增多并有不血干细胞恶性疾病，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到成熟性，在受累的细胞系中，可找到ph染色体和染色体和（或）（或）BCR/ABL融合基因，病程发展缓慢，脾大，融合基因，病程发展缓慢，脾大，分为慢性期分为慢性期（CP）、加速期（）、加速期（AP）、和急变）、和急变期（期（BP/BC）。）。特征：特征：1.病程发展缓慢病程发展缓慢 2.脾大显著脾大显著 3.外周血粒细胞显著增多，有不成熟粒细胞外周血粒细胞显著增多，有不成熟粒细胞 4.有有Ph标记染色体和标记染色体和(或或)bcr/abl基因重排基因重排 5.大多数患者因急变而死亡大多数患者因急变而死亡 1.各种年龄均可发病：各种年龄均可发病：以中年最多见，男性略多于女性以中年最多见，男性略多于女性 2.起病缓慢：起病缓慢：早期常无自觉表现早期常无自觉表现 3.代谢亢进表现：代谢亢进表现：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻 4.脾大：脾大：巨脾、质地坚实、无压痛、脾梗塞发生时、压巨脾、质地坚实、无压痛、脾梗塞发生时、压 痛明显，并有摩擦音痛明显，并有摩擦音 5.白细胞淤滞症：白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神 经系统出血、阴茎异常勃起经系统出血、阴茎异常勃起 6.病程：病程：慢性期慢性期1-4年年，现在，现在TKI的应用明显延长。的应用明显延长。7.疾病演变：疾病演变：慢性期慢性期加速期加速期急变期急变期临床表现临床表现一、血象一、血象 1.白细胞白细胞 明显增高，常明显增高，常30109/L 2.血涂片血涂片 可见各阶段粒细胞，以中幼、晚幼、杆状可见各阶段粒细胞，以中幼、晚幼、杆状 核粒细胞居多，嗜酸嗜碱性粒细胞增多核粒细胞居多，嗜酸嗜碱性粒细胞增多 3.血小板血小板 增多或正常，晚期减少增多或正常，晚期减少 4.红细胞红细胞 正常、晚期出现贫血正常、晚期出现贫血 5.组化检查组化检查 中性粒细胞碱性磷酸酶中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)活性减活性减 低或阴性低或阴性实验室检查实验室检查中性粒细胞碱性磷酸酶中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)二、骨髓象：二、骨髓象：1.骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主。骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主。2.以中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多以中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多 3.原始粒细胞原始粒细胞20%3.与治疗无关的持续与治疗无关的持续血小板降低血小板降低（100X109/L）或治疗无效的血小板增加（或治疗无效的血小板增加（1000X109/L）。4.治疗无效的进行性治疗无效的进行性WBC数增加和脾大。数增加和脾大。5.细胞遗传学示有克隆性演变。细胞遗传学示有克隆性演变。急变期（急变期（BP/CP）：）：具有下列之一或以上者具有下列之一或以上者 1.外周血或骨髓中原始粒细胞或原淋、外周血或骨髓中原始粒细胞或原淋、幼淋或原单幼淋或原单+幼单幼单20%2.有髓外浸润有髓外浸润 3、骨髓活检示原始细胞大量聚集或成族、骨髓活检示原始细胞大量聚集或成族一、其他原因引起脾肿大一、其他原因引起脾肿大 1.有原发病有原发病 如血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化等如血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化等 2.无慢粒血象及骨髓象改变无慢粒血象及骨髓象改变 3.Ph染色体阴性染色体阴性鉴别诊断鉴别诊断二、类白血病反应：二、类白血病反应：1.有原发病存在，如严重感染，恶性肿瘤等有原发病存在，如严重感染，恶性肿瘤等 2.白细胞数增高，有中毒颗粒及空泡改变白细胞数增高，有中毒颗粒及空泡改变 3.NAP反应反应(+)，嗜碱、嗜酸性粒细胞不增多，嗜碱、嗜酸性粒细胞不增多 4.Ph染色体染色体(-)5.原发病控制后类白反应消失原发病控制后类白反应消失三、骨髓纤维化三、骨髓纤维化 1.白细胞增高不显著白细胞增高不显著 一般一般30109/L 2.RBC形态异常，泪滴状红细胞易见形态异常，泪滴状红细胞易见 3.Ph染色体染色体(-)4.病程较长病程较长 治疗治疗治疗目标：达到血液学、细胞遗治疗目标：达到血液学、细胞遗传学和分子生物学三个层次的缓传学和分子生物学三个层次的缓解，避免疾病进展。解，避免疾病进展。CML疗效判断标准疗效判断标准血液学缓解血液学缓解细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解（至少检测（至少检测20个中期分裂象）个中期分裂象）分子生物学缓解分子生物学缓解完全缓解（CHR）1、wbc10、plt4502、外周血无髓性不成熟细胞3、无症状及体征，脾不可及部分缓解（PHR）1、wbc10、plt450但较前下降50%2、外周血有不成熟细胞3脾脏持续肿大，但较治疗前缩小50%完全缓解（CCyR）：Ph=0部分缓解（PCyR）：Ph=1-35%主要缓解（MCyR）：CCyR+PCyR微缓解（minorCyR）:Ph=36-90%完全缓解（CMoR）:测不到BCR/ABL转录子主要缓解（MMoR）:较治疗前3log一、一般治疗：一、一般治疗：1、WBC增加的处理增加的处理2、巨脾：可以放疗，但是不能改变疾病转归、巨脾：可以放疗，但是不能改变疾病转归二、化学治疗二、化学治疗 治治 疗疗(一一)甲横酸尹马替尼甲横酸尹马替尼(IM)1、是酪氨酸激酶抑制剂（、是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）2、TKI通过阻断通过阻断A抑制细胞增殖抑制细胞增殖ATP结合位点，选择性结合位点，选择性抑制抑制BCR/ABL担保的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并担保的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡。诱导其凋亡。CP、AP和和BPIM分别用分别用600、800和和600-800mg/d3、各期均可用，越早用效果越好，目前、各期均可用，越早用效果越好，目前8年生存率年生存率97%4、目前也有二代产品，甚至三代。、目前也有二代产品，甚至三代。4、不良反应不良反应：恶心、呕吐、腹泻、水肿、血小板减少、：恶心、呕吐、腹泻、水肿、血小板减少、贫血。贫血。IM耐药定义耐药定义:1、3个月后未获个月后未获 CHR2、6个月未获个月未获MCyR或或12个月未获个月未获CCyR3、先前获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失、先前获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失耐药可能原因：耐药可能原因：1、激酶结构区基因点突变、激酶结构区基因点突变2、BCR/ABL基因扩增和表达增加基因扩增和表达增加3、P糖蛋白过度表达糖蛋白过度表达应对措施：应对措施：1、加量至、加量至800mg/d2、改用新型、改用新型TKI3、或接受、或接受allo-HSCT(二二)、羟基脲、羟基脲(Hyhroxy carbamide Hu)不能改变细胞遗传学异常，所以一般。用于早期控制不能改变细胞遗传学异常，所以一般。用于早期控制血象和不能耐受血象和不能耐受TKI又无条件移植患者。又无条件移植患者。常用剂量：常用剂量：3g/d 分二次口服分二次口服 白细胞减至白细胞减至20109/L 剂量减半白细胞减至剂量减半白细胞减至10109/L 小剂量小剂量0.51g/d 维持。维持。优点优点：副作用较少，起效快，急变率较低：副作用较少，起效快，急变率较低 缺点缺点：作用持续较短：作用持续较短(三三)干扰素干扰素(IFN-)300-900万单位万单位/d，皮下或肌注，每日或隔日一，皮下或肌注，每日或隔日一次，持续数月至次，持续数月至2年不等年不等(四四)干扰素干扰素+小剂量阿糖胞苷可提高疗效小剂量阿糖胞苷可提高疗效(五五)白消安白消安(busulfan 马利兰马利兰)4-6mg/d，口服，口服(六六)靛玉红靛玉红(indirubin)中药大青叶、青黛中提取，中药大青叶、青黛中提取，150300mg/d 二、骨髓移植二、骨髓移植 不作为首选治疗，但不作为首选治疗，但AP、BP患者经患者经TKI治疗治疗控制病情后，尽快做控制病情后，尽快做allo-HSCT。预后：预后：1.中位生存期中位生存期:TKI出现前，出现前，3年左右，加速期年左右，加速期1-1/2年，年，急变期急变期3-6个月，个月，TKI的出现使的出现使97%以上的患者生存期可以上的患者生存期可达达8年以上，目前数据仍然在统计中。年以上，目前数据仍然在统计中。2.预后不良因素预后不良因素 老年、巨脾、白细胞数过高、血小板过高或低、老年、巨脾、白细胞数过高、血小板过高或低、Ph以外异常染色体。以外异常染色体。