药物PKPD与合理使用

抗真菌药物抗真菌药物PK/PD与合理使用与合理使用常见致病菌酵母菌双相真菌霉 菌皮肤癣菌 念珠菌 隐球菌 毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌 曲霉菌 结合菌 镰刀菌 发癣菌小孢子菌表皮癣菌1243株株致病真菌菌种分布致病真菌菌种分布-2011CHIF-NET菌种菌种20102011分离比分离比白念珠菌34.6%44.7%热带念珠菌15.1%17.5%近平滑念珠菌17.6%13.0%光滑念珠菌11.1%9.3%隐球菌属7.7%7.0%各类标本中的分离率各类标本中的分离率 2011 CHIF-NET37.3%18.4%18.2%12.7%3.7%4%74.1%14.8%4.9%2.5%1.2%近平滑念珠菌白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌其他念珠菌葡萄牙念珠菌季也蒙念珠菌克柔念珠菌毛孢子菌属其他未生长新型隐球菌白念珠菌罗伦隐球菌热带念珠菌其它光滑念珠菌念珠菌属隐球菌属毛孢子菌属其他真菌血液(n=490)脑脊液(n=81)总体(n=1243)91.5%7%0.9%0.6%抗真菌药物发展历程抗真菌药物发展历程Mckinsey DS.Infect Med.2003;20:392-9.两性霉素B 58氟胞嘧啶 72酮康唑80氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02两性霉素B脂质剂95-97米卡芬净02阿尼芬净06泊沙康唑06抗真菌药物的种类抗真菌药物的种类作用位点作用位点类别类别药物药物真菌细胞膜真菌细胞膜多烯类多烯类两性霉素两性霉素B、制霉菌素、多马霉素、制霉菌素、多马霉素唑类唑类咪唑类：咪唑类：酮康唑、克霉唑酮康唑、克霉唑益康唑、咪康唑益康唑、咪康唑奥昔康唑、硫康唑奥昔康唑、硫康唑噻康唑噻康唑三唑类三唑类(一代一代)：氟康唑、伊曲康唑氟康唑、伊曲康唑三唑类三唑类(二代二代)：伏立康唑、泊沙康唑伏立康唑、泊沙康唑烯丙胺类烯丙胺类阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬真菌细胞壁真菌细胞壁棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净DNA/RNA合成合成抗代谢药抗代谢药5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶(5-FC)其他其他其他类其他类灰黄霉素灰黄霉素抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43:S28-39.甘露糖蛋白-(1,6)葡聚糖-(1,3)葡聚糖角质素细胞膜磷脂双分子层-(1,3)葡聚糖合酶棘白菌素类多烯类DNA/RNA合成唑类麦角固醇鲨烯 丙烯胺类麦角固醇合成通路氟尿嘧啶两性霉素制霉菌素氟康唑伊曲康唑伏立康唑5-氟胞嘧啶特比萘芬布特奈芬卡泊芬净米卡芬净抗真菌药物、机体和真菌的关系抗真菌药物、机体和真菌的关系真真 菌菌人人 体体 耐药耐药药效动力学药效动力学(PD)(PD)免疫免疫感染感染不良反应不良反应药代动力学药代动力学(PK(PK)抗真菌药物抗真菌药物吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄组织渗透组织渗透抗菌活性：杀菌抗菌活性：杀菌剂剂/抑菌剂抑菌剂抗菌谱抗菌谱常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱真菌真菌AmBa氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净曲霉菌曲霉菌+-+黄曲霉黄曲霉-+烟曲霉烟曲霉+-+黑曲霉黑曲霉+-+土曲霉土曲霉-+念珠菌念珠菌+白念珠菌白念珠菌+光滑念珠菌光滑念珠菌+克柔念珠菌克柔念珠菌+-+葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌-+近平滑念珠菌近平滑念珠菌+热带念珠菌热带念珠菌+新生隐球菌新生隐球菌+-球孢子菌球孢子菌+bb芽生菌芽生菌+bb组织胞浆菌组织胞浆菌+bb镰刀菌镰刀菌-+-尖端赛多孢子菌尖端赛多孢子菌-+-多育赛多孢子菌多育赛多孢子菌-接合菌接合菌-+，有活性；-，无活性；，可变活性；AmB，两性霉素B；a 包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。Dodds-Ashley ES,et al.Clin Infect Dis.2006;43(suppl 1):S28-39.体外抗菌活性体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌念珠菌和隐球菌)微生物微生物抗真菌药物抗真菌药物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑棘白菌素类棘白菌素类两性霉素两性霉素B白念珠菌白念珠菌+光滑念珠菌光滑念珠菌+热带念珠菌热带念珠菌+近平滑念珠菌近平滑念珠菌+(MIC高高)+克柔念珠菌克柔念珠菌-+季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌+(MIC高高)+葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌+新型隐球菌新型隐球菌+-+-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)+有活性，二线用药(临床作用稍差)；+有活性，一线用药(临床常常有效)第第40版热病指南版热病指南9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-11-32022-11-3Thursday,November 03,202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-11-32022-11-32022-11-311/3/2022 7:37:32 PM11、人总是珍惜为得到。2022-11-32022-11-32022-11-3Nov-223-Nov-2212、人乱于心，不宽余请。2022-11-32022-11-32022-11-3Thursday,November 03,202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-11-32022-11-32022-11-32022-11-311/3/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年11月3日星期四2022-11-32022-11-32022-11-315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年11月2022-11-32022-11-32022-11-311/3/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-11-32022-11-3November 3,202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-11-32022-11-32022-11-32022-11-3-无活性；无活性；可能有活性；可能有活性；+有活性，作三线用药有活性，作三线用药(至少临床有效至少临床有效)+有活性，二线用药有活性，二线用药(临床作用稍差临床作用稍差)；+有活性，一线用药有活性，一线用药(临床常常有效临床常常有效)微生物微生物抗真菌药物抗真菌药物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑棘白菌素类棘白菌素类两性霉素两性霉素B烟曲霉烟曲霉-+黄曲霉黄曲霉-+(MIC高高)土曲霉土曲霉-+-镰刀菌属镰刀菌属-+-+(脂质剂型脂质剂型)足放线病菌：足放线病菌：尖端赛多孢子菌尖端赛多孢子菌-+足放线病菌：足放线病菌：多育赛多孢子菌多育赛多孢子菌-接合菌纲接合菌纲(如毛霉如毛霉/根霉根霉)-+-+(脂质剂型脂质剂型)体外抗菌活性体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌曲霉菌和其他真菌)第第40版热病指南版热病指南常用抗真菌药物化学分子量及剂型常用抗真菌药物化学分子量及剂型药物药物分子量分子量剂型剂型米卡芬净米卡芬净(米开民米开民)1270.27冻干粉剂冻干粉剂卡泊芬净卡泊芬净(科赛斯科赛斯)1213.42冻干粉剂冻干粉剂两性霉素两性霉素B及其衍生物及其衍生物924.09静脉注射液静脉注射液伊曲康唑伊曲康唑(斯皮仁诺斯皮仁诺)705.64口服液、注射液口服液、注射液伏立康唑伏立康唑(威凡威凡)349.31薄膜衣片、注射粉剂薄膜衣片、注射粉剂氟康唑氟康唑(大扶康大扶康)306.28胶囊、静脉注射液胶囊、静脉注射液l 分子量越小：药物体内分配性好、口服生物利用度越高；分子量越小：药物体内分配性好、口服生物利用度越高；l 口服、静脉两种剂型：口服、静脉两种剂型：住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药 便于门诊患者给药便于门诊患者给药 方便医师针对病人个体的情况作剂型选择方便医师针对病人个体的情况作剂型选择 患者依从性高患者依从性高常用抗真菌药物的药代动力学（吸收、分布）常用抗真菌药物的药代动力学（吸收、分布）过过程程评估参数评估参数两性霉素两性霉素B氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净吸吸收收给药途径给药途径 口服不吸口服不吸收收,必须静必须静脉给药脉给药口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服、静脉口服不吸收口服不吸收,必须静脉给药必须静脉给药口服不吸收口服不吸收,必须静脉给必须静脉给药药给药剂量给药剂量0.4-0.7mg/kg400mg po或或IV200mg po 溶溶液液200mg po q12h70mg IV 1次，次，然后然后100mg IV qd150mg IV qd食物影响食物影响餐中或空腹服用餐中或空腹服用空腹空腹空腹空腹口服生物利用度口服生物利用度90%低低96%达峰时间达峰时间h11-22.5-5.31-2血药峰浓度血药峰浓度mg/L0.5-3.5(SS)6.7(SD)0.3-0.7(SD)3(SS)9.9(SD)16.4(SS)脑脊液脑脊液/血药浓度血药浓度50-94022-100否否否否分分布布表观分布容积表观分布容积4L/kg50L796L4.6L/kg9.7L0.39L/kg蛋白结合率蛋白结合率%901099.8589799SS多剂量多剂量；SD单剂量单剂量The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy(42th Edition)代谢代谢消除半消除半衰期衰期h排泄排泄透析透析两性霉素两性霉素B标准制剂标准制剂无无24缓慢从尿中排出缓慢从尿中排出不能经透析清除不能经透析清除氟康唑氟康唑主要通过肝细胞色素主要通过肝细胞色素P450酶代谢酶代谢20-5080以原形在尿中排出以原形在尿中排出可经血液透析清除可经血液透析清除伊曲康唑伊曲康唑主要通过肝细胞色素主要通过肝细胞色素P450酶代谢酶代谢35少量以原形从粪便中排出少量以原形从粪便中排出不能经透析清除不能经透析清除伏立康唑伏立康唑主要通过肝细胞色素主要通过肝细胞色素P450酶代谢酶代谢(2C19)6代谢产物从尿中排出代谢产物从尿中排出可经血液透析清除可经血液透析清除卡泊芬净卡泊芬净在肝脏经水解和在肝脏经水解和N-乙酰乙酰化作用缓慢代谢化作用缓慢代谢9-11代谢产物从粪便和尿排出代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除不能经透析清除米卡芬净米卡芬净在肝脏经代谢在肝脏经代谢15-17代谢产物从粪便和尿排出代谢产物从粪便和尿排出不能经透析清除不能经透析清除常用抗真菌药物的药代动力学（代谢和排泄）常用抗真菌药物的药代动力学（代谢和排泄）肝肾功能不全患者的剂量调整肝肾功能不全患者的剂量调整两性霉素两性霉素B B各种剂型都具有肾毒性，肾功能减退各种剂型都具有肾毒性，肾功能减退(50 mL/min)(50 mL/min)需调整需调整用药剂量用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降氟康唑在病人肌酐清除率下降(40 mL/min)(40 mL/min)时需要调整剂量时需要调整剂量伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液中的伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液中的-环糊精环糊精成分可在肾脏蓄积，成分可在肾脏蓄积，禁用于禁用于肌酐清除率肌酐清除率30 mL/min30 mL/min和和50 mL/minMICAUCMICTMIC，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度(mg/L)Cmax/MICTMIC0.5 8 16 24两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时Andes D.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.时间依赖性且时间依赖性且PAE较长较长注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度两性霉素两性霉素B及其脂质体制剂及其脂质体制剂l浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关 2.Hong Y,et al.Antimicrobials Agents Chemother.2006 Mar;50(3):935-42.一项建立脂质体两性霉素B群体药物动力学模型的研究：脂质体两性霉素B治疗真菌感染的Cmax/MIC与疗效关系2部分反应完全反应Cmax/MICp=0.0211.Burgess DS,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2000;38:87-93.浓度MIC时抑菌，2MIC时杀菌；4-8MIC时抗菌作用最大，72小时内当浓度 4MIC时，新型隐球菌各菌株出现再生长。两性霉素B对隐球菌的体外PK/PD研究1时间(小时)Log菌落计数(CFU/ML)对照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC(n=9)棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净给药卡泊芬净给药剂量与间隔剂量与间隔96h AUC/MICCmax/MICTMIC,%CE,平均平均(SE),log1096h生存率生存率,%0.0625 mg/kg q682.641.13606.31 0.22650.25 mg/kg q24-2.812136.39 0.34500.5 mg/kg q48-5.448155.49 0.14550.25 mg/kg q6330.604.560954.32 0.26851.0 mg/kg q24-11.250503.33 0.27802.0 mg/kg q48-21.950333.00 0.36751.0 mg/kg q61322.0018.2401004.38 0.33754.0 mg/kg q24-45.000885.06 0.40708.0 mg/kg q48-87.800524.80 0.3585l浓度依赖性，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关。卡泊芬净Cmax/MIC=10-20时有较好的抗真菌活性Wiederhold NP,et al.J Infect Dis.2004;190:1464-71.l 免疫抑制小鼠滴鼻接种烟曲 霉，单剂量给予卡泊芬净治 疗，评估PK/PD参数与肺 真菌负荷及96小时生存率 的关系。l 结果：2mg/kg q48h Cmax/MIC最高，降低真 菌负荷程度较0.25mg/kg q6h显著，pMICLog10 菌落计数/肾的变化R2=82%R2=63%R2=75%播散性白念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间氟康唑氟康唑治疗成功率(%)周海,等.中国医院药学杂志.2011;31(15):1291-193预期预期PK/PDPK/PD参数为参数为AUC/MICAUC/MIC，比值为，比值为2525一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑氟康唑PK/PDPK/PD参数参数AUC/MICAUC/MIC=25=25，临床疗效良好，临床疗效良好有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC 比值25 时，治疗有效率低于AUC/MIC 比值32 时治疗有效率(%)Andes D,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.1999;43(9):2116-20.AUC24h/MICLog10 菌落计数/肾组织播散性白念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予氟康唑，评估给药后24小时药物疗效(肾中白念珠菌菌落计数)与AUC/MIC的关系。对3种白念珠菌菌株，达到ED50时AUC/MIC为12-24，AUC/MIC可用于评估药物疗效(R2=94-96%)，最佳值为15-20氟康唑氟康唑2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5 vs.7.0 8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739 vs.589715，p=0.09剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低AUC24h/MIC剂量24h/MIC死亡率(%)死亡率(%)500(n=37)0-5(n=27)5-15(n=21)15(n=29)3530252015105035302520151050Pai MP,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2007 Jan;51(1):35-9.氟康唑氟康唑三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果显示，氟康唑剂量三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果显示，氟康唑剂量/MIC50时，临床有效率可达时，临床有效率可达86%以上以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率Pfaller MA.Clinical Microbiology Reviews.2006;19(2):435-47.剂量/MIC有效率(%)68869598550204060801006.2550-75100-300 40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5氟康唑日剂量氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药对指导临床合理用药具有重要意义具有重要意义Rex JH,et al.Clin Infect Dis.2002 Oct 15;35(8):982-9.针对白念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天 如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天l 对敏感者：如白念珠菌、热带念珠菌等保证足够有效l 对剂量依赖敏感者：如光滑念珠菌，保证有效的MIC，否则易造成真菌选择性耐药，不恰当的抗菌治疗仅60%有反应抑菌环直径抑菌环直径(mm)MIC(ug/ml)敏感敏感(S)198剂量依赖敏感剂量依赖敏感(SDD)15-1816-32耐药耐药(R)1464 伊曲康唑临床伊曲康唑临床PK/PD 的研究相对缺乏的研究相对缺乏小小 结结 系统性真菌感染发生率呈升高趋势，诊断困难系统性真菌感染发生率呈升高趋势，诊断困难 系统性抗真菌药物种类较多，药代动力学、作用机制、系统性抗真菌药物种类较多，药代动力学、作用机制、抗菌谱、抗菌谱、PK/PD 特点各有不同特点各有不同 根据根据PK/PD特点设计给药方案，可以取得良好的临床疗特点设计给药方案，可以取得良好的临床疗效，减少或避免耐药菌的产生，提高患者依从性，降低效，减少或避免耐药菌的产生，提高患者依从性，降低医疗负担医疗负担2021/4/26319、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-11-32022-11-3Thursday,November 03,202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-11-32022-11-32022-11-311/3/2022 7:37:33 PM11、人总是珍惜为得到。2022-11-32022-11-32022-11-3Nov-223-Nov-2212、人乱于心，不宽余请。2022-11-32022-11-32022-11-3Thursday,November 03,202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-11-32022-11-32022-11-32022-11-311/3/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年11月3日星期四2022-11-32022-11-32022-11-315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年11月2022-11-32022-11-32022-11-311/3/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-11-32022-11-3November 3,202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-11-32022-11-32022-11-32022-11-3谢谢大家谢谢大家