循环系统药物-复件.ppt

（ 4.1） -受体阻滞剂 -Adrenergic Block Agents 第 4章 循环系统用药 维持生命最重要 的系统 心血管活动的调节 神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白） 作用靶点 受体： 、 、 Ang 等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、 ACE、 HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝 血酶等 按作用机制分类 作用于受体 （ 、 、 Ang 等）药物 作用于离子通道 （钙、钠、钾、氯 等） 药物 酶抑制剂 （ PDE、 ACE、 HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及 凝血酶等） 按药效分类 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 按药效和作用机制分类 第一节 受体阻断剂（ 高血压、心绞痛、心律失常 ） 第二节 钙通道阻滞剂（ 高血压、心绞痛、心律失常 ） 第三节 钠、钾通道阻滞剂（ 心律失常 ） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 受 体拮抗剂（ 高血压、心衰 ） 第五节 NO供体药物 （ 心绞痛、心衰 ） 第六节 强心药 第七节 调血脂药 第八节 抗血栓药 第九节 其他心血管系统药物 心脏与电生理 心脏 是电生理特点最显著的器官 电生理 带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭 -Adrenergic Block Agents 概述 受体阻断剂发展的历程及其主要药物 构效关系 重点药物的学习 学习的主要内容 第一节 -受体阻滞剂 一、概述 1、 -受体阻滞剂 本类药物可竞争性的与 -受体 结合而产生拮抗神经递质或 激动剂的效应。 主要包括 对心脏兴奋的抑制作用和对支气及血管平滑肌的舒张 作用等 。 造成心律减慢、心收缩力减弱、心输出量减少， 心肌耗氧量下降。 临床用于治疗心律失常，缓解心绞痛及降低血压等。 2、 -受体分布与分类 主要分布 （ 1） 1在心脏 （ 2） 2在血管和支气管平滑肌 器官中同时存在 1和 2亚型 心房 1： = 5： 1 人的肺组织 1： = 3： 7 -受体阻滞 (断 )剂分类 非选择性 -受体阻滞剂：同一剂量对 1和 2-受体产生相 似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔 ，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾 多洛尔 选择性 1受体阻滞剂：如普拉洛尔， 美托洛尔 和阿替洛尔 非典型 的 受体阻滞剂：对 、 都有阻滞作用如 拉贝洛尔 ，卡维地洛 -受体阻滞 (断 )剂根据结构分类： N H R O H 苯乙醇胺类 O N H R O H 芳氧丙醇胺类 二、 受体阻断剂发展的历程及其主要药物 1、异丙肾上腺素的结构改造 1948年 Ahlquist首次提出肾上腺素受体有 和 两种亚型 20世纪 50年代中期 Black提出对冠心病治疗新思路 1956 1957年 Black开始寻找和研究 受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素 （ DCI），拟交感活性较强 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得苯乙醇胺类药物丙萘洛 尔。 无内在拟交感活性，但有致癌倾向 2、丙萘洛尔的结构改造 普萘洛尔及其衍生物 在芳环和 碳原子之间插入一个 -OCH2- 侧链移向 a位 普萘洛尔 受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对 患支气管炎者可诱发哮喘，为了克服此缺点，利用 软药 设计原理， 在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效 受体阻断剂 。 CH3OCOCH2CH2 艾司洛尔 艾司洛尔用于室上性心律失常的紧急状态的治疗，一旦发现 不良反应，停药后可立即消失。半衰期为 8min，酯酶水解，作用 迅速而短暂。 纳多洛尔 塞利洛尔 塞他洛尔 波吲洛尔 为了适应高血压需要长期服药的 特点，研究开发了一类 长效作用 的 受体阻断剂，主要有纳多洛尔、 塞利洛尔和塞他洛尔等。 长效的原因是什么？ 一般认为与其水溶性相关， 因为水溶性药的血浆半衰期 较长。 波吲洛尔是 吲哚洛尔的苯甲酸酯 ， 进入体内后逐渐水解释放吲哚洛尔而 生效，一周给药 1-2次 便可有效降低 血压。 结构改造得长效药物（降压药） O N H N H O H O N H N H OO O N HN O HH O O H O O H N H 吲哚洛尔 Pindolol 每周只需服 1 2次 波吲洛尔 opindolol 可产生 96h作用 纳多洛尔 Nadolol 每日只需服一次 普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解 成酮，再还原成醇。用于青光眼 前药 化 前药 化 苯环 4位取代的药物均为特异性 1受体阻断剂。 3、选择性 1 受体阻滞剂 4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物 4-醚取代 阿替洛尔 美托洛尔 三、 受体阻断剂的构效关系 1、 受体阻断剂的基本结构要求与 受体激动剂 异丙肾上腺素 相似。因为二者作用于同一受体。 最低能量构象 芳香乙醇胺类 完全重叠，符合与受体结合的空间要求。 C H 2 C H 2 N + R H H O H O C H 2 C H 2 C H 2 N + R O H H H 芳氧丙醇胺类的 -受体 阻断活性比苯乙醇胺类强 一个分子内氢键，分子 具有一定柔性，芳环与 氮原子之间的距离存在 一定程度的可变性 分子内双氢键使结构具有 一定刚性，芳环与氮原子 之间的距离正好符合与受 体契合的空间要求 2、芳环部分的影响 （ 1）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。 （ 2）一般认为在苯环 2、 6位取代，或 2,3,6位取代 ，化合物活性 最低， 可能是因为取代基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以 形成符合受体所需的构象 。而邻位单取代，仍然具有较好活性。 （ 3）对 1受体的选择性： 芳环部分，有邻位取代苯基化合物， 对 1和 2选择性较低， 如普洛奈尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔等等。 芳环部位，有对位取代苯基化合物，对 1受体 选择性较好， 如阿替洛尔、比索洛尔等。 （ 4）芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性， 从而影响其代谢方式。 a)、脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔。 b)、而水溶性较高的药物，主要经肾脏代谢排泄。 因此，在临床应用时，应考虑患者的耐受性。 3、侧链部分的影响 受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与 受体激动剂 的结合部位相同，立体选择性是一致的。 立体构型： 4、侧链氨基上取代基对活性的影响 与 受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中，以异丙基或 叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或 N,N-双取代，常使 活性下降。 受体阻滞剂的构效关系小结 芳基氧丙醇胺类 和 芳基乙醇胺类 的基本结构 四、重点药物的学习 非选择性 -受体阻滞剂 本世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用 心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常 偏头痛、青光眼 盐酸普萘洛尔（心得安） Propranolol Hydrochloride 1-异丙氨基 -3-（ 1-萘氧基） -2-丙醇 盐酸盐 1-Isopropylamino-3-（ 1-naphthyloxy） -2- propanolhydrochloride 1、结构特点 2、合成分析 合成路线 3、理化性质 水溶液为弱酸性（ pKa(HB+) 9.5 ） 脂溶性较强，有中枢副作用。 对光、酸不稳定，避光保存；对剂型设计考虑？ 在酸溶液中，侧链氧化分解 4、体内代谢 水解生成 -萘酚 （ 官能团反应 ） 再成葡萄糖醛酸苷（ 结合反应 ）排出 侧链氧化成羧基 5、结构改造 软药 有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可 控制的 代谢作用 ，转变成无活性和无毒性的化合物。 减少药物的毒副作用 增高治疗指数和安全性 艾司洛尔 超短效药物 五、重点药物的学习 选择性 1受体阻滞剂 心房以 1为主，但同时含有 1/4的 2受体 降低药物的副作用，无支气管收缩的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 美托洛尔酒石酸盐 1、 Metoprolol 的代谢途径 脱甲基 氧化 去氨基、氧化 2、这类药物的结构特征 4-取代苯氧丙醇胺、 4-胺取代 （包酰胺、脲、磺酰胺等）和 4- 醚取代。 代表药物 Atenolol 和 Metoprolol 目前世界上销售最广的 -受体阻滞剂 两者的结构虽不同，物理性质相似 仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关 六、重点药物的学习 非典型的 受体阻滞剂 拉贝洛尔 1、结构特点 N H H O H H O O N H 2 * * 水杨酰胺衍 生物 有两个手性中心， 4个旋光异构体 侧链为取代丙胺 2、光学活性 R R体 有 阻滞作用 称为 Dilevalol（地来洛尔），有旋光性， -30.6 （乙醇） S R体 有 1阻滞作用 S S异构体和 R S异构体无活性 药用（ ） N H H O H H O O N H 2 * * 用消旋体的原因？ 具 1和 受体阻滞作用 用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有 协同作用 Thank you very much for your attention!