免疫与免疫细胞2

武汉大学基础医学院免疫系武汉大学基础医学院免疫系 熊熊 洁洁免疫与免疫细胞免疫与免疫细胞免疫免疫 免疫（免疫（immunity）机体的免疫系统识别机体的免疫系统识别“自己（自己（self）”和和“非己非己（nonself）”物质，排除抗原性异物，以维持机体自身物质，排除抗原性异物，以维持机体自身平衡和稳定的一种生理性防御机制。在多数情况下为有平衡和稳定的一种生理性防御机制。在多数情况下为有利的保护性反应，对机体有利；但在一定条件下引起免利的保护性反应，对机体有利；但在一定条件下引起免疫病理损伤，对机体造成损害。正常机体对自身组织抗疫病理损伤，对机体造成损害。正常机体对自身组织抗原成分则不产生免疫应答，即免疫耐受。原成分则不产生免疫应答，即免疫耐受。免除税赋，免除差役免除税赋，免除差役 Immunitas免于疫患，免除瘟疫免于疫患，免除瘟疫 Immunity抗原（抗原（Antigen）刺激机体免疫系统发生特异性免疫应答，并能与相应的刺激机体免疫系统发生特异性免疫应答，并能与相应的免疫应答产物（包括抗体或效应免疫应答产物（包括抗体或效应T淋巴细胞）在体内或淋巴细胞）在体内或体外发生特异性反应的物质。体外发生特异性反应的物质。免疫原性（免疫原性（immunogenicity）刺激特定的免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生刺激特定的免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质（抗体或效应细胞）的特性。免疫效应物质（抗体或效应细胞）的特性。抗原性（抗原性（antigenicity）能与相应的免疫效应物质（抗体或效应细胞），能与相应的免疫效应物质（抗体或效应细胞），在在体内或体外发生特异性反应的特性，又称为反应原性。体内或体外发生特异性反应的特性，又称为反应原性。免疫的类型免疫的类型固有免疫（固有免疫（innate immunity）先天性免疫先天性免疫 天然免疫天然免疫 非特异性免疫（非特异性免疫（non-specific immunity）适应性免疫（适应性免疫（adaptive immunity）后天免疫后天免疫 获得性免疫（获得性免疫（acquired immunity）特异性免疫（特异性免疫（specific immunity）固有免疫固有免疫概念：概念：生物在长期进化发育过程中，与外界环境接触，生物在长期进化发育过程中，与外界环境接触，逐步建立起来的一种无针对性的防御机制。逐步建立起来的一种无针对性的防御机制。特点：特点：先天具有、无针对性（无特异性）、能稳定遗传、先天具有、无针对性（无特异性）、能稳定遗传、无记忆性、同种间个体差别不明显。无记忆性、同种间个体差别不明显。构成：构成：1.屏障结构：外部屏障、内部屏障。屏障结构：外部屏障、内部屏障。2.细胞：中性粒细胞、单核细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞、巨噬细胞、NK细胞、细胞、皮肤粘膜上皮细胞、皮肤粘膜上皮细胞、NK1.1+T细胞、细胞、T细胞等。细胞等。3.体液中的抗微生物物质：补体、溶菌酶、干扰素、体液中的抗微生物物质：补体、溶菌酶、干扰素、细胞因子等。细胞因子等。适应性免疫适应性免疫概念：概念：机体在生命活动中与抗原物质接触后，获得的一机体在生命活动中与抗原物质接触后，获得的一种具有明显针对性的抵抗力。种具有明显针对性的抵抗力。与固有免疫区别：与固有免疫区别：一般后天获得、有高度特异性、不能稳定遗传、一般后天获得、有高度特异性、不能稳定遗传、有记忆性、个体差别明显。有记忆性、个体差别明显。构成：构成：T细胞细胞 抗原抗原 致敏淋巴细胞致敏淋巴细胞 B细胞细胞 抗原抗原 抗体抗体 细胞因子细胞因子 适应性免疫应答的特点适应性免疫应答的特点 （）特异性（）特异性 特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原；而应答特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原；而应答中产生的效应细胞和抗体仅能与诱导其产生的特定抗中产生的效应细胞和抗体仅能与诱导其产生的特定抗原发生反应。原发生反应。（）记忆性（）记忆性 参与特异性免疫的参与特异性免疫的T、B淋巴细胞在初次接触特定淋巴细胞在初次接触特定抗原产生应答后，形成特异性记忆细胞，以后再次接抗原产生应答后，形成特异性记忆细胞，以后再次接触相同抗原刺激时，可迅速被激活并大量扩增，产生触相同抗原刺激时，可迅速被激活并大量扩增，产生强烈的再次应答。强烈的再次应答。（）耐受性（）耐受性 抗原刺激机体后，免疫细胞既可产生针对特定抗抗原刺激机体后，免疫细胞既可产生针对特定抗原的特异性应答，也可表现为特异性不应答，后者即原的特异性应答，也可表现为特异性不应答，后者即为免疫耐受为免疫耐受（如机体对自身组织成分的不应答）（如机体对自身组织成分的不应答）。适应性免疫适应性免疫固有免疫与适应性免疫固有免疫与适应性免疫免疫系统免疫系统 免疫系统是机体负责执行免疫功能的组织系统，由中枢免疫系统是机体负责执行免疫功能的组织系统，由中枢免疫器官（骨髓、胸腺）和外周免疫器官（脾脏、淋巴免疫器官（骨髓、胸腺）和外周免疫器官（脾脏、淋巴结和黏膜免疫系统）组成。结和黏膜免疫系统）组成。免疫器官中具体执行免疫功能的主要是各类免疫细胞，免疫器官中具体执行免疫功能的主要是各类免疫细胞，包括淋巴细胞（包括淋巴细胞（T、B淋巴细胞、自然杀伤细胞等）、淋巴细胞、自然杀伤细胞等）、抗原提呈细胞（如树突状细胞、单核抗原提呈细胞（如树突状细胞、单核/巨噬细胞等）、巨噬细胞等）、粒细胞（包括中性粒细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞）粒细胞（包括中性粒细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞）及其他参与免疫应答和效应的细胞（如肥大细胞、红及其他参与免疫应答和效应的细胞（如肥大细胞、红细胞、血小板等）。细胞、血小板等）。其中，其中，T/B淋巴细胞是参与特异性免疫应答的关键细淋巴细胞是参与特异性免疫应答的关键细胞，分别发挥细胞免疫和体液免疫效应。胞，分别发挥细胞免疫和体液免疫效应。抗原提呈细胞则具有摄取、加工、处理抗原的能力，抗原提呈细胞则具有摄取、加工、处理抗原的能力，将经过处理的抗原肽提呈给特异性将经过处理的抗原肽提呈给特异性T细胞。细胞。各类粒细胞主要发挥非特异性免疫效应。各类粒细胞主要发挥非特异性免疫效应。所有免疫细胞均来源于骨髓造血干细胞，故后者也属所有免疫细胞均来源于骨髓造血干细胞，故后者也属于免疫细胞。于免疫细胞。除免疫器官和免疫细胞外，多种免疫分子也被视为免除免疫器官和免疫细胞外，多种免疫分子也被视为免疫系统的组份，例如由活化的免疫细胞所产生的多种疫系统的组份，例如由活化的免疫细胞所产生的多种效应分子（如免疫球蛋白、细胞因子）、表达于免疫效应分子（如免疫球蛋白、细胞因子）、表达于免疫细胞表面的各类膜分子（如特异性抗原受体、细胞表面的各类膜分子（如特异性抗原受体、CD分子、分子、黏附分子、主要组织相容性分子、各类受体）等。黏附分子、主要组织相容性分子、各类受体）等。免疫细胞（免疫细胞（Immune cells）泛指所有参与免疫反应的细胞及其前身，包括造血干泛指所有参与免疫反应的细胞及其前身，包括造血干细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞和粒细细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞等。胞等。免疫活性细胞（免疫活性细胞（Immune competent cell，ICC）能够接受抗原刺激、产生特异性的活化、增殖、分化能够接受抗原刺激、产生特异性的活化、增殖、分化并形成效应产物的淋巴细胞。并形成效应产物的淋巴细胞。免疫细胞免疫细胞造血干细胞造血干细胞(HSC，hemetopoietic stem cell)造血干细胞是具有高度自我更新和多能分化潜能的造造血干细胞是具有高度自我更新和多能分化潜能的造血前体细胞，存在于组织中的一群原始造血细胞，它血前体细胞，存在于组织中的一群原始造血细胞，它们不是固定的组织细胞，可存在于造血组织及血液中，们不是固定的组织细胞，可存在于造血组织及血液中，是机体各种血细胞的共同来源。是机体各种血细胞的共同来源。起源起源 胚胎两周，卵黄囊胚胎两周，卵黄囊 4周，胎肝周，胎肝 5个月，骨髓开始造血，出生后成为主要来源个月，骨髓开始造血，出生后成为主要来源生物学特征生物学特征（1）自我更新能力）自我更新能力（2）多向分化能力）多向分化能力（3）静止性）静止性（4）异质性）异质性造血干细胞的表面分子标志造血干细胞的表面分子标志 CD34人人HSC的一种重要独特标志的一种重要独特标志 高度糖基化跨膜蛋白高度糖基化跨膜蛋白CD34单抗可分离单抗可分离HSC CD117 干细胞因子的受体（干细胞因子的受体（SCFR）多能造血干细胞的重要标志多能造血干细胞的重要标志原癌基因原癌基因c-Kit的编码产物的编码产物kit淋巴细胞淋巴细胞(Lymphocyte)淋巴细胞来源于淋巴样干细胞，是一个复杂不均一的淋巴细胞来源于淋巴样干细胞，是一个复杂不均一的细胞群体，分为许多形态相似而功能不同的亚群。细胞群体，分为许多形态相似而功能不同的亚群。包括包括T、B淋巴细胞和淋巴细胞和NK细胞细胞3种。种。淋巴细胞在机体免疫应答中起核心作用。淋巴细胞在机体免疫应答中起核心作用。T淋巴细胞淋巴细胞T淋巴细胞是血液和再循环中主要淋巴细胞。淋巴细胞是血液和再循环中主要淋巴细胞。T淋巴细胞是来自胚肝或骨髓的始祖淋巴细胞是来自胚肝或骨髓的始祖T细胞，在胸腺内细胞，在胸腺内微环境作用下分化发育成熟的淋巴细胞，又称胸腺依微环境作用下分化发育成熟的淋巴细胞，又称胸腺依赖的淋巴细胞（赖的淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte），简），简称称T细胞。细胞。阳性选择阳性选择指只有表达与自身指只有表达与自身MHC分子有中等亲合力的分子有中等亲合力的TCR的的胸腺细胞才能进一步发育。胸腺细胞才能进一步发育。通过阳性选择使通过阳性选择使T细胞获得抗原识别的细胞获得抗原识别的MHC限制性。限制性。阴性选择阴性选择指清除胸腺内自身抗原应答性胸腺细胞，使之发生凋指清除胸腺内自身抗原应答性胸腺细胞，使之发生凋亡的过程。亡的过程。其生物学意义在于使其生物学意义在于使T细胞获得自身免疫耐受。细胞获得自身免疫耐受。T T细胞在胸腺中的分化发育细胞在胸腺中的分化发育T细胞的表面标志细胞的表面标志淋巴细胞在光学显微镜下观察形态相似，是不能进淋巴细胞在光学显微镜下观察形态相似，是不能进行区分的，只能借助相应的特异性抗体或配体分子，行区分的，只能借助相应的特异性抗体或配体分子，通过鉴别细胞表面的分子来区分。主要包括表面受通过鉴别细胞表面的分子来区分。主要包括表面受体和表面抗原。体和表面抗原。T细胞的表面受体细胞的表面受体T细胞抗原识别受体（细胞抗原识别受体（TCR）细胞因子受体（细胞因子受体（CKR）病毒受体病毒受体丝裂原受体丝裂原受体其他表面受体其他表面受体T细胞的表面抗原细胞的表面抗原HLA-I类抗原类抗原分化抗原（分化抗原（CD抗原）抗原）T细胞亚群细胞亚群CD4+亚群与亚群与CD8+亚群，又称为辅助性亚群，又称为辅助性T细胞细胞（Th）与细胞毒性）与细胞毒性T细胞（细胞（Tc）型型T细胞与细胞与型型T细胞细胞CD4+亚群亚群细胞表面表达细胞表面表达CD4分子，识别抗原受分子，识别抗原受MHC-II类分子限类分子限制。制。Th1细胞：抗原激活后，可以释放细胞：抗原激活后，可以释放IL-2、IFN-和和TNF-等因子，引起炎症反应，促进细胞免疫应答。等因子，引起炎症反应，促进细胞免疫应答。Th2细胞：抗原激活后，释放细胞：抗原激活后，释放IL-4、5、6、10等细胞等细胞因子，诱导因子，诱导B细胞增殖分化成能合成抗体的浆细胞，细胞增殖分化成能合成抗体的浆细胞，引起体液免疫反应。引起体液免疫反应。CD8+亚群亚群 细胞表面表达细胞表面表达CD8分子，识别的抗原受分子，识别的抗原受MHC-I类分子类分子限制，即限制，即Tc细胞。细胞。Tc细胞：抗原致敏后增殖分化形成的一类免疫效应细细胞：抗原致敏后增殖分化形成的一类免疫效应细胞，可特异性的杀死带有致敏抗原的肿瘤或病毒感染胞，可特异性的杀死带有致敏抗原的肿瘤或病毒感染的细胞。的细胞。TCRT细胞细胞在末稍血中，在末稍血中，TCRT细胞占成熟细胞占成熟T细胞的细胞的90%-95%，主要分布于皮肤、肠道、呼吸道及泌尿生殖道的黏膜主要分布于皮肤、肠道、呼吸道及泌尿生殖道的黏膜和皮下组织。主要为和皮下组织。主要为CD4+或或CD8+的单阳性细胞，的单阳性细胞，是体内特异性免疫应答的主体细胞。是体内特异性免疫应答的主体细胞。TCRT细胞细胞TCRT细胞为细胞为CD4CD8双阴性细胞，仅占成熟双阴性细胞，仅占成熟T细胞的细胞的5%-10%，主要发挥非特异性杀伤功能，参，主要发挥非特异性杀伤功能，参与机体针对某些病原体的免疫防御。与机体针对某些病原体的免疫防御。B B淋巴细胞淋巴细胞B淋巴细胞即骨髓依赖性淋巴细胞，又简称淋巴细胞即骨髓依赖性淋巴细胞，又简称B细胞。细胞。B细胞来源于哺乳动物胎肝和成年骨髓中的淋巴样干细胞来源于哺乳动物胎肝和成年骨髓中的淋巴样干细胞，在骨髓造血微环境参与下，发育成熟后定居细胞，在骨髓造血微环境参与下，发育成熟后定居于外周淋巴器官和组织中。在外周血中，于外周淋巴器官和组织中。在外周血中，B细胞约占细胞约占淋巴细胞总数的淋巴细胞总数的10%15%。干细胞干细胞 早原早原B 晚原晚原B 前前B 未成熟未成熟B 成熟成熟B重链重链 胚系基因胚系基因 D-J重排重排 V-DJ重排重排 重排完成重排完成 轻链轻链 胚系基因胚系基因 胚系基因胚系基因 胚系基因胚系基因 V-J重排重排 重排完成重排完成 SmIg 缺如缺如 缺如缺如 缺如缺如 链链 IgM IgM/IgD 各个阶段的变化为各个阶段的变化为Ig基因的重排和膜表面标志的变化基因的重排和膜表面标志的变化B细胞的发育细胞的发育B细胞的表面受体细胞的表面受体B细胞抗原识别受体（细胞抗原识别受体（BCR）细胞因子受体（细胞因子受体（CKR）补体受体补体受体丝裂原受体丝裂原受体B细胞的表面抗原细胞的表面抗原HLA-I、II类抗原类抗原分化抗原（分化抗原（CD抗原）抗原）B细胞的亚群细胞的亚群B1亚群亚群 胚胎发育早期出现，主要由早期的前体细胞从胚胚胎发育早期出现，主要由早期的前体细胞从胚肝分化而来，随后为肝分化而来，随后为B2细胞所取代。主要分布于胸细胞所取代。主要分布于胸腔和腹腔，对多种细菌的早期抗感染免疫发挥重要腔和腹腔，对多种细菌的早期抗感染免疫发挥重要作用。作用。B2亚群亚群 通常所说的通常所说的B细胞，介导体液免疫的主要细胞类细胞，介导体液免疫的主要细胞类别，并能参与抗原的提呈。别，并能参与抗原的提呈。NK细胞细胞来源：骨髓来源：骨髓 分布：外周血和淋巴组织分布：外周血和淋巴组织特征：胞浆中含丰富的嗜天青颗粒，又称大颗粒细胞特征：胞浆中含丰富的嗜天青颗粒，又称大颗粒细胞标志：标志：CD16、CD56功能：非特异性杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，功能：非特异性杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，在早期抗病毒感染、清除突变细胞的免疫监视和免疫在早期抗病毒感染、清除突变细胞的免疫监视和免疫调节过程中发挥作用。其杀伤作用无需抗原致敏，不调节过程中发挥作用。其杀伤作用无需抗原致敏，不受受MHC限制。限制。NKT细胞细胞近年来发现的一类近年来发现的一类T细胞可表达细胞可表达NK细胞表面分子细胞表面分子NK1.1和和TCR-CD3复合物，称为复合物，称为NKT细胞。该细胞细胞。该细胞可在胸腺外发育成熟，可在胸腺外发育成熟，IL-7是诱导其分化发育的关键是诱导其分化发育的关键因子。主要有细胞毒作用并能调节免疫应答。因子。主要有细胞毒作用并能调节免疫应答。调节性调节性T细胞细胞Treg细胞是细胞是T细胞中一类重要的免疫抑制亚类，细胞中一类重要的免疫抑制亚类，Foxp3是调控其发育和功能的关键因子。具有抑制自是调控其发育和功能的关键因子。具有抑制自身反应性身反应性T细胞，维持自身耐受的功能。细胞，维持自身耐受的功能。单核吞噬细胞单核吞噬细胞包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞和包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞，具有重要的抗感染、抗肿瘤和组织内的巨噬细胞，具有重要的抗感染、抗肿瘤和免疫调节的作用。免疫调节的作用。表面抗原：高表达表面抗原：高表达MHC-I/II类分子类分子表面受体：表面受体：1)IgG Fc受体，受体，参与调理和参与调理和ADCC。2)补体受体（补体受体（CR），为），为C3b受体，与吞噬和免疫受体，与吞噬和免疫黏附作用有关。黏附作用有关。单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞扫描电镜显示，在感染早期，扫描电镜显示，在感染早期，M 伸出长长的伪足去捕获细菌伸出长长的伪足去捕获细菌主要生物学功能主要生物学功能吞噬杀伤吞噬杀伤抗原提呈抗原提呈 即外来的抗原性异物通过巨噬细胞的捕获、加工即外来的抗原性异物通过巨噬细胞的捕获、加工和处理后，与胞内合成的和处理后，与胞内合成的MHC-1/II类分子形成抗原类分子形成抗原肽肽MHC分子复合物，并被提呈到细胞膜表面，被分子复合物，并被提呈到细胞膜表面，被TCR识别的作用。具有此作用的细胞叫抗原提呈细识别的作用。具有此作用的细胞叫抗原提呈细胞（胞（antigen presenting cell,APC)。抗肿瘤作用抗肿瘤作用分泌生物活性介质，产生免疫应答和其它免疫效应分泌生物活性介质，产生免疫应答和其它免疫效应中性粒细胞中性粒细胞分布于外周血，寿命短，更新快，数量多，占外周血白分布于外周血，寿命短，更新快，数量多，占外周血白细胞的细胞的50-70%感染时最早到达感染部位感染时最早到达感染部位能吞噬杀伤病原体能吞噬杀伤病原体免疫系统的功能免疫系统的功能免疫学发展史概述免疫学发展史概述 免疫学是在人类与传染病斗争的过程中发展起来的，免疫学是在人类与传染病斗争的过程中发展起来的，从中国人接种从中国人接种“人痘人痘”预防天花至今已经经历了三预防天花至今已经经历了三个半世纪。个半世纪。经验免疫学时期经验免疫学时期 实验免疫学时期实验免疫学时期 现代免疫学时期现代免疫学时期经验免疫学时期（经验免疫学时期（17世纪世纪70年代年代19世纪中叶）世纪中叶）我国我国16世纪明朝隆庆年间开始接种人痘，预防天花。世纪明朝隆庆年间开始接种人痘，预防天花。18世纪后半叶，世纪后半叶，Jenner用牛痘预防天花。用牛痘预防天花。实验免疫学时期（实验免疫学时期（19世纪中叶世纪中叶20世纪世纪60年代）年代）Pasteur和和Koch用减毒活疫苗进行预防接种。用减毒活疫苗进行预防接种。1879年鸡霍乱疫苗、炭疽疫苗年鸡霍乱疫苗、炭疽疫苗1885年狂犬疫苗年狂犬疫苗Behring发现血清抗体并建立血清学反应。发现血清抗体并建立血清学反应。1890Landsteiner发现抗原的结构及特异性。发现抗原的结构及特异性。1910Pirquet提出变态反应的概念。提出变态反应的概念。1906Owen 和和 Medawar 发现免疫耐受现象。发现免疫耐受现象。1945现代免疫学时期（现代免疫学时期（20世纪世纪60年代至今）年代至今）免疫系统的提出免疫系统的提出Burnet克隆选择学说（克隆选择学说（clonal selection）Jerne免疫网络学说的提出（免疫网络学说的提出（1972）单克隆抗体技术（单克隆抗体技术（Koehler&Milstein,1975）抗原识别受体多样性机制的阐明（抗原识别受体多样性机制的阐明（1978）信号传导途径的发现信号传导途径的发现细胞程序死亡途径的发现细胞程序死亡途径的发现Burnet克隆选择学说克隆选择学说学说意义学说意义解决了适应与选择的问题解决了适应与选择的问题解释了自身耐受现象解释了自身耐受现象阐明了抗体产生的多样性和特异性问题阐明了抗体产生的多样性和特异性问题为单克隆抗体的研制奠定了理论基础为单克隆抗体的研制奠定了理论基础使免疫从抗感染转到了机体对自己和非己的识别使免疫从抗感染转到了机体对自己和非己的识别小结小结免疫的概念和分类免疫的概念和分类主要的免疫细胞及其功能主要的免疫细胞及其功能Burnet克隆选择学说内容和意义克隆选择学说内容和意义