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肝素诱导的血小板减少症 Heparin-induced thrombocytopenia HIT,阜外医院 张海涛,药物介导的血小板减少症,常见药物介导的血小板减少症： 产生免疫球蛋白：头孢类抗生素、磺胺、奎宁类 人类抗嵌合物抗体：IIa/IIb 受体拮抗剂，阿昔单抗 直接抗血小板自身抗体：金制剂、异烟肼、普鲁卡因酰胺 特点：血小板数量、功能下降，表现为致命性的出血，创面、颅内、消化道的出血 肝素诱导的血小板减少症： 是药物相关性免疫介导的最常见原因，表现为广泛血栓形成。,肝素诱导的血小板减少症,I型：常见，肝素直接激活血小板（非免疫介导），血小板数量下降（10万/mm3），但极少显著减低，良性反应，多可自行恢复。 II型：肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合症（Heparin-induce thrombcytopenia with thromosis syndrome, HITTS） 少见 13%发生率，免疫介导，血小板数量下降明显5万数千、恶性反应、伴全身广泛血栓形成。,血小板减少的机理,血小板激活，寿命缩短 活化血小板的聚集，形成血栓，被消耗。 血小板聚集到内皮细胞表面，被清除。 血小板聚集是HITTS的主要的发病机理。,HITTS的发病机理（肝素诱导血小板减少症伴血栓形成综合症）,血小板因子4（Platelet factory-4，PF4）： 存在于血小板的活化颗粒（约23%），与肝素结合成Heparin-PF4 complex ，是体内肝素的主要清除途径之一 H-PF4 complex ：二者均不是抗原，结合后构象变化，PF4暴露3、4半胱氨酸残基（抗原)，产生抗H-PF4抗体（IgG为主） IgG-H-PF4 complex: 暴露的IgG片段进一步激活血小板活化、聚集，释放更多PF4，血小板数量减少、血液高凝。,HITTS的发病机理,当肝素、PF4的摩尔浓度比1:1时，才可形成稳定的H-PF4 complex（ultralarge complex,ULC）。 肝素浓度增加，分解为小复合物，不介导进一步的反应。 低分子肝素与PF4很难形成复合物，HIT的发生率低。 只有肝素、PF4在很窄的范围内才能形成稳定的复合物（IgG-heparin-PF4）导致HITTS。 体外循环术后（50%抗-PF4阳性），只有13%发生HITTS。,HITTS的临床表现,时间：肝素应用后5-14天开始，出现血小板进行性下降。 血小板下降数量：HIT10万/mm3 HITTS5万/mm3 动脉、静脉的栓塞症状： 静脉：动脉栓塞=1：4， 多见于DVT 注射部位的痛性红斑、皮肤坏死。 全身症状：急性反应：寒战、肌强直、发热、心动过速、大汗,HITTS的临床诊断,应用肝素前：血小板12万/mm3， 应用肝素后，血小板进行性下降50% 不伴有出血征象，却有血栓的征象。 抗-PF4抗体： 阳性 排除其它引起血小板下降的原因（自身抗血小板抗体阴性）。 停用肝素后血小板数量增加。 有或无全身寒战、肌紧张。,HITTS与输血后紫癜鉴别,多发生经产妇、男性少 输血后一周左右发病，起病急。 寒战、高热、呼吸困难、休克，血小板减少 伴全身明显的出血征象。 机理：受血者体内存在血小板特异性抗体。 治疗：免疫球蛋白、激素等，输注配型的血小板。,HITTS的治疗,停用一切肝素：静脉、动脉冲洗、包括低分子肝素。 原本需要抗凝的状态，突然停用肝素，此时的大量血小板聚集，加之进一步加重的高凝，促使患者立即处于明显的高凝危险之中。 立即采取肝素的代替成品：达纳肝素、黄达肝素、阿加曲班，达标治疗：APTT4060秒。,华法林在HITTS应用,竞争抑制Vk环氧化物还原酶，阻断Vk循环利用。 致使II、VII、IX、X不能羧化为活性因子，对已经合成的无效，用药23天开始起效。 华法林：抑制蛋白C的羧化，蛋白C浓度下降。 HIT的高凝（凝血酶不断生成、蛋白C自身抗凝血因子消耗），早期的单独用药，血栓发生率反而增加。 华法林：只有在血小板大于1015万/mm3方可使用，且与阿加曲班等重叠23天。,HITTS的预后,肝素引起、免疫介导、514天发生、血小板减少、全身多发性血栓形成。 停用肝素后血栓发生率：3870%。 静脉：动脉= 4:1 病死率：2030% 卒中、截肢导致致残率： 2030%,HITTS的治疗原则,阿加曲班、达纳肝素、黄达肝素：诊断明确立即应用 华法林：在血小板恢复正常后与肝素重叠23天起效后单独使用。 阿司匹林：按照患者原有疾病需要，待血小板正常后继续用药。 诊断不明确的患者，过早的应用肝素替代品风险很大，所有的肝素替代品没有拮抗物，而且会出现相反的治疗效果。,一例（HITTS）临床治疗体会,男、63岁，MVR术 术后7天开始血小板进行性下降5万/mm3 输注新鲜血小板，发现血小板仍然进行性下降。 考虑为可能存在抗血小板抗体：给予丙种球蛋白、激素，第13天时回报抗血小板抗体阴性。 这时考虑可能为HITTS（无法进行抗-PF4测定，认为50%体外循环术后阳性）停用包括动脉在内的肝素、同时应用阿加曲班（维持APTT5060秒）。此间血小板继续下降，最低到6000/mm3。但患者并没有明显的出血倾向。,HITTS临床治疗体会,发生于体外循环术后514天，血小板下降10万/mm3时，加用华法林、阿司匹林等。,Thanks,
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