医药卫生二甲双胍的历史及作用机制课件

历史 作用机理 临床证据 体重 用法和剂量 与仿制品的比较中世纪 山羊豆（山羊豆（Galega officinalis,goats rue)减少尿糖减少尿糖1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果度边桂子报道胍具有降低血糖效果1920s 使用胍类治疗糖尿病使用胍类治疗糖尿病 人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍）人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍）格华止批准用于糖尿病格华止批准用于糖尿病1970s 苯乙双胍在大多数国家退出市场苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止而绝大部分国家批准使用格华止 美国批准使用格华止美国批准使用格华止 欧盟批准格华止用于欧盟批准格华止用于10-16岁儿童岁儿童T2DM的治疗的治疗2005 IDF指南进一步明确了格华止是指南进一步明确了格华止是T2DM药物治疗的基石药物治疗的基石2006 ADA/EASD共识推荐格华止作为共识推荐格华止作为T2DM唯一的一线治疗唯一的一线治疗Stumvoll et al.N.Engl J.Med.19951 Brown.Diabetes Care 1998;21:1659-16632 Misbin.NEJM 1998;338:265-2663 Howlett&Bailey.Drug Safety 1999;20(6):489-503国家国家格华止治疗前格华止治疗前美国美国格华止治疗后格华止治疗后美国美国美国美国年份年份1993-19941995-19961995-1997治疗人年数治疗人年数 41,4361,000,0002,893,900总病例数总病例数 74793病例数病例数/1000人年人年0.169 10.047 20.032 31950 1960 1970 1980 1990 2000 2010医生支持率医生支持率十年期十年期临床首次临床首次使用使用1957糖尿病预防计划糖尿病预防计划（DPP）2002格华止在美国批准上市格华止在美国批准上市1995乳酸酸中毒乳酸酸中毒美国停用美国停用苯乙双胍苯乙双胍1978美国美国“大学联合大学联合糖尿病研究计划糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍关于苯乙双胍的研究结果的研究结果 19682006EASD/ADA共识：共识：格华止贯穿治疗全程用药格华止贯穿治疗全程用药UKPDS：格华止治疗后格华止治疗后死亡率致残率死亡率致残率 1998 2005IDF指南指南 2007ADA指南指南 历史 作用机理作用机理 临床证据 体重 用法和剂量 与仿制品的比较Stumvoll et al.Lancet 2005葡萄糖合成葡萄糖合成 胰岛素胰岛素糖摄取糖摄取 脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸 血血 糖糖次要作用途径主要作用途径次要作用途径葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖甘油三酯甘油三酯格华止作用机制生化水平UKPDS Group.Lancet 1998;352:854-865.血浆胰岛素血浆胰岛素0 2 4 6 8 10磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素饮食饮食格华止格华止糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1C)格华止格华止磺脲类磺脲类饮食饮食胰岛素胰岛素67890246810随机分组后时间随机分组后时间(年年)中位中位%HbA1C-50-2502550随机分组后时间随机分组后时间(年年)中位变化中位变化(pmol/L)历史 作用机理 临床证据临床证据 体重 用法与剂量 与仿制品的比较研究名称研究名称研究人群研究人群结结 论论UKPDS4209例T2DM患者与磺脲类和胰岛素治疗相比，只有格华止可以同时预防大血管并发症和微血管并发症DPP3234例IGT患者格华止和强化生活方式干预都可以降低IGT患者发生糖尿病风险Cochrane研究5259例T2DM患者与磺脲类和胰岛素治疗相比，格华止可以显著降低超重/超重T2DM患者的死亡率和并发症发生率Results presented by the UKPDS group,EASD 34th congress,Barcelona，September 10-11,1998格华止剂量 1700mg-2550mg/天天(850mg bid-850mg tid)格华止第一个里程碑式的研究格华止第一个里程碑式的研究UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.第一项表明可以在多种族高危（第一项表明可以在多种族高危（IGT）人）人群群中预防中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究病研究 院院(NIDDK)牵头牵头 全美全美27个临床研究中心参与个临床研究中心参与 最具权威性的循证医学数据库最具权威性的循证医学数据库 最严谨、最公正的评价最严谨、最公正的评价 科学证据的最佳来源科学证据的最佳来源糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症全因死亡全因死亡相对危险度（相对危险度（95%CI）0.78 0.65,0.94 0.73 0.55,0.97 0.40.60.812利于格华止利于格华止利于对照治疗利于对照治疗P值值P0.009P0.0351 格华止格华止vs磺脲类或胰岛素磺脲类或胰岛素Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 2格华止格华止 vs传统治疗（主要是饮食控制）传统治疗（主要是饮食控制）糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡全因死亡全因死亡相对危险度（相对危险度（95%CI）0.61 0.40,0.94 0.68 0.49,0.93 0.40.60.802利于利于格华止格华止利于对照治疗利于对照治疗P值值P0.004P0.025糖尿病相关并发症糖尿病相关并发症0.74 0.60,0.90 心肌梗死心肌梗死0.64 0.45,0.92 P0.03P0.01Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 1格华止格华止有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗格华止格华止v安慰剂安慰剂 格华止格华止v饮食饮食 标准均差（标准均差（95%CI）0.97 -1.25,-0.69-1.06 -1.89,-0.22 -2.0-1.00利于利于格华止格华止利于对照治疗利于对照治疗P值值P0.04P0.034.0格华止格华止v v磺脲类磺脲类-0.14 -0.28,-0.01 格华止格华止v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-0.28 -0.52,-0.03 P0.00001P0.01Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 2格华止格华止有效改善体重指数或体重，优于其他治疗有效改善体重指数或体重，优于其他治疗格华止格华止 v胰岛素胰岛素 标准均差（标准均差（95%CI）-0.91 -1.44,-0.37 -4.0-2.00利于利于格华止格华止 利于对照治疗利于对照治疗P值值P0.00084.0格华止格华止 v v磺脲类磺脲类-0.45 -0.80,-0.10 P0.01Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 3格华止格华止有效改善总胆固醇，优于其他治疗有效改善总胆固醇，优于其他治疗格华止格华止 v胰岛素胰岛素 标准均差（标准均差（95%CI）-0.77 -1.29,-0.24 -4.0-2.00利于利于格华止格华止 利于对照治疗利于对照治疗P值值P0.0044.0格华止格华止 v v饮食饮食-0.59 -0.90,-0.27 P0.0003Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 4格华止有效改善舒张压，优于其他治疗格华止格华止 v胰岛素胰岛素 标准均差（标准均差（95%CI）-1.45 -2.02,-0.88 -4.0-2.00利于利于格华止格华止 利于对照治疗利于对照治疗P值值P0.0024.0Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 历史 作用机理 临床证据 体重体重 用法和剂量 与仿制品的比较磺脲类和磺脲类和格列奈类格列奈类格华止格华止 TZD(格列酮类格列酮类)-糖苷抑制糖苷抑制剂剂 FPG(mg/dL)6070607035402030 HbA1C(%)1.02.0 1.52.0 1.01.5 0.71.0 TG升高或无作用 下降下降或无作用 NAHDL-CNA轻度增加 升高 NALDL-C NA下降 升高或无作用NA体重体重 增加增加下降下降升高升高NA 血清胰岛素 增加显著下降 显著下降 无作用 Ann Intern Med.1999;131:281-303均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2 0 与基础状态相比的下降%4%4%9%7%11%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 NSKurukulasuriya R et al.Diabetes.1999;48:A315(Abstract 1399.5).历史 作用机理 临床证据 体重 用法和剂量用法和剂量 与仿制品的比较多囊卵巢综合征 不孕症 格华止格华止代谢综合征肥胖血脂异常 格华止格华止糖尿病前状态 格华止格华止儿童糖尿病 格华止格华止成年糖尿病 格华止格华止出生出生 在500 mg-3000 mg的剂量范围内有效 最小有效量：约500 mg 最佳控制血糖效果：2000 mg 对一些病例有额外益处：3000 mg 体重正常和超重患者均有效 历史 作用机理 临床证据 体重 用法和剂量 与仿制品的比较无愧于原创、高品质的产品中国医院药学杂志中国医院药学杂志:1998;18(增刊增刊);176-177有观点认为：有观点认为：盐酸二甲双胍肠溶片等同于普通片，并且胃肠道盐酸二甲双胍肠溶片等同于普通片，并且胃肠道反应轻微，这一观点是不恰当的。反应轻微，这一观点是不恰当的。格华止 是双胍类降糖药的首选盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片何林等何林等.华西药学杂志华西药学杂志;2004,19(3):179-181(g/ml)上图为服用两制剂后上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和和10h的血药浓度的血药浓度血药浓度血药浓度某厂肠溶片释放度曲线某厂肠溶片释放度曲线释放率（）释放率（）林冬青等林冬青等.首都医药首都医药;2004,16:53格华止格华止 是双胍类降糖药的首选是双胍类降糖药的首选盐酸二甲双胍肠溶片的释放均一性差盐酸二甲双胍肠溶片的释放均一性差格华止 是双胍类降糖药的首选格华止盐酸二甲双胍肠溶片吸收部位吸收时间吸收个体差异药物释放均一性心血管保护证据主要胃、小肠主要小肠长短小大好差UKPDS 34无 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种重要的蛋白激酶,主要作用是协调代谢和能量平衡.AMPK被激活后在增加骨骼肌对葡萄糖摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用.由于在调节糖和脂肪酸代谢方面的作用,AMPK可能为治疗肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病提供了新的药理靶点.