《脂肪组织与内分泌》PPT课件.ppt

抵抗素与胰岛素抵抗,内容,脂肪组织的内分泌功能 瘦素 脂联素 抵抗素与胰岛素抵抗,脂肪组织的内分泌功能,长期以来，脂肪组织一直被认为是脂肪储存库，仅供能量储备的终末分化器官。然而，自1994年发现脂肪组织中有瘦素mRNA的表达后，激起了对脂肪细胞因子研究的热潮 。,脂肪组织内分泌的新器官,随着众多脂肪细胞因子如瘦素（leptin） 、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、白细胞介素(IL-6)、内脏脂肪素（visfatin）等的发现，脂肪组织活跃的内分泌功能亦逐渐为人们所认识，脂肪组织作为一个内分泌器官已成为学术界的共识，脂肪内分泌学已成为内分泌学的一个新的领域。,2005年第65届ADA年会中，脂肪组织源性因子的研究成为一个亮点，Scherer博士在会上作了题为“脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官”的精彩报告，着重介绍了脂肪组织及其分泌的脂联素在胰岛素抵抗、心血管疾病、代谢综合症等发病机制中所起的重要作用，并通过对最新建立的转基因小鼠模型研究结果对脂肪组织的功能作了进一步探讨。,脂肪组织的分类一）,根据分布、形态和功能的不同，可分为 棕色脂肪组织 白色脂肪组织,脂肪组织的分类(一),棕色脂肪组织(brown adiposi tissue): 脂肪 细胞内含有大量的细胞色素C和线粒体而呈棕色，其含量较低，仅占正常人体重的1%（不同体重成人含量为肥胖人正常人瘦人），其分布有限，仅见于颈、肩、腋窝、肩胛区部位及皮下、甲状腺、肾门、自主神经、嗜铬细胞；其形态呈多边形，直径约60um，内含多个小脂滴,其主要功能是产生热量。,脂肪组织的分类（二）,白色脂肪组织(white adiposi tissue): 其 血管供应少，因而呈白色。在体内含量高占体重的20%（肥胖人正常人瘦人）；其广泛分布于全身皮下组织及腹腔内；其形态呈圆形，直径约6798um，每个细胞含0.6ug脂质（单个大脂滴）；其功能较多，除了储存能量外，还具有广泛而复杂的内分泌功能。,脂肪组织的分类（二）,多点取样计数计量资料表明，每一正常成人有（26.61.8）109个白色脂肪细胞,肥胖者为正常人的35倍，细胞直径及脂质含量较正常人增加23倍。,脂肪组织分泌的激素及脂肪细胞因子,目前已知脂肪组织分泌的激素有瘦素、脂联素、抵抗素、脂肪素、性激素、血管紧张素、前列腺素E2及I2等。 脂肪细胞因子有肿瘤坏死因子、纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）、白介素6和8、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3、视黄醇结合蛋白（RBP）、酰化刺激蛋白（ASP）、补体D、固醇脂转化蛋白、磷酰化转化蛋白、血管内皮生长因子等。,瘦素（leptin）,瘦素是1994年发现的肥胖基因的表达产物，人类的肥胖基因位于7号染色体长臂31带的7亚带。瘦素是由146个氨基酸残基构成的亲水性蛋白质激素。 瘦素mRNA主要在白色脂肪组织表达，与脂肪细胞的数目及大小呈正相关。,影响瘦素mRNA表达的因素,促进因素糖皮质激素、雌激素、胰岛素、 泌乳素、IL-1、TNE及进食等。 抑制因素瘦素、环磷酸腺苷、曲格列同、睾酮及寒冷、长期饥饿等。,正常人瘦素分泌有明显的昼夜节律，分泌高峰在夜间。 60%以上的瘦素与蛋白结合，但只有游离瘦素才能发挥其生物学作用。,瘦素主要生物学作用：降低食欲、减少脂肪的堆积、调节内分泌功能及其它许多目前正在进行更深入研究的众多方面。 瘦素有5种不同的受体（Ra、Rb、Rc、Rd、Re），广泛分布在许多不同的组织中，因此，瘦素在人体中发挥不同的生物学作用。,瘦素与肥胖的关系,因瘦素缺乏或瘦素受体异常等缺陷所至的人类肥胖实属罕见,绝大多数肥胖并非是血清瘦素水平下降而是升高,即瘦素抵抗和高瘦素血症。临床上试用重组人瘦素治疗肥胖的疗效显著。,瘦素与下丘脑垂体性腺轴关系,下丘脑垂体性腺轴细胞存在瘦素受体，有关动物实验证实：血清瘦素水平降低，生育力下降；性早熟患儿血清瘦素水平提前增高；肥胖小鼠腹腔注射瘦素可恢复生育力；,瘦素与下丘脑垂体肾上腺轴关系,下丘脑垂体肾上腺轴功能的高低与血清瘦素相反，瘦素糖皮质激素构成负反馈回路。柯兴病患者血清瘦素高于正常，术后降至正常；阿狄森病等糖皮质激素缺乏患者的瘦素水平下降。,脂联素,人类脂联素于1995年,由Scherer等发现,其基因位于3号染色体长臂的27带。主要在白色脂肪组织中表达。 噻唑烷二酮类药物可促进其表达，而儿茶酚胺、肿瘤坏死因子a、糖皮质激素、胰岛素等抑制其表达。,脂联素,血清中脂联素水平个体差异很大，范围为3-17mg/L. 性别差异明显，女性高于男性。 动物实验和临床研究表明，血清脂联素水平与胰岛素敏感性显著正相关。与血糖、肥胖负相关。是2型糖尿病及动脉粥样硬化等疾病的保护因子 。,肥胖、脂肪营养障碍、炎症个体、2型糖尿病患者等血清抵抗素水平降低，合并冠心病的2型糖尿病患者更低。 脂联素是至今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白，当肥胖患者减肥后脂联素水平可升高。TZD也增加脂联素水平。,总之，脂联素在肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发病机制中起重要作用，另外，脂联素也可与伤口愈合、癌症等有关。脂联素的发现为胰岛素抵抗发病机制的研究开辟了另一条途径，由于脂联素水平与胰岛素敏感性呈正相关，将来脂联素可能成为糖尿病的临床诊断标志物，并且有可能应用于心血管疾病和代谢综合征。但脂联素的治疗作用有待于进一步研究。,抵抗素与胰岛素抵抗,2001年Steppan等发现一种脂肪细胞来源的多肽激素，称抵抗素（resistin） 。研究显示抵抗素可能是肥胖与胰岛素抵抗（IR）联系的中介，参与IR的发生，影响糖代谢。给小鼠注射抵抗素在不降低胰岛素浓度的情况下，降低了糖耐量及组织对胰岛素的敏感性。脂肪组织抵抗素基因的表达及蛋白质的分泌可被降糖药噻唑烷二酮类（TZDS）抑制。,胰岛素抵抗,胰岛素敏感性 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝脏 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低,胰岛素敏感性的临床评估,一、复杂方法 1、正常血糖胰岛素钳夹技术(clamp),“金标 准” 但难推行，仅科研用。 2、微小模型技术（Minimal Model） 二、简便方法 1、FINS，不适用于糖尿病人群。 2、FPG/ FINS 比值6提示IR，不适用于糖尿病人群。,3 、稳态模式(Homa Model) Homa IR=FPGFINS/22.5，不推荐临床个体胰岛素敏感性评价，可用于群体。 4、1/FPGFING,临床评分 有 T2DM、HBP或者心梗的家族史 2分 WHR0.85 1分 BP140/90 1分 TG1.9 1分 尿酸 386.8 1分 脂肪肝 1分, 3分可能有抵抗 3分+IGT、T2DM或者FING 15ui/ml 肯定有抵抗。,以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病正成为全球关注的健康问题而疾病流行调查表明，2型糖尿病肥胖患者的比例超过80，这说明胰岛素抵抗与肥胖即脂肪细胞之间具有密切的关系。与肥胖相关的胰岛素抵抗不仅表现为2型糖尿病，还有脂质代谢紊乱、异常高血凝状态及心血管疾病等。,一、Resistin的结构与基因特征,Resistin是一种富含半胱氨酸的多肽物质，94个氨基酸中含有11个半胱氨酸，只特异地由脂肪细胞合成与分泌。Resistin分泌时是二硫键相连的二聚体，肽链第26位的半胱氨酸是形成二硫键必须的结构。人类Resistin由108个氨基酸残基组成,其基因位于第19号染色体上1,分子量为12.5ku。,对小鼠Resistin的研究提示：大约750个碱基对的Resistin单链mRNA只在脂肪细胞中表达，而且白色脂肪细胞中Resistin表达量多于棕色脂肪，后者的Resistin水平仅仅可测出1。Resistin的mRNA水平高低与白色脂肪组织的功能和性别有关；雌性生殖部位脂肪细胞中Resistin的mRNA含量最高。,二、Resistin的生物学作用与调控,脂肪细胞Resistin水平下降与胰岛素敏感性增高有关。Resistin可能作为一个信号分子发挥作用。 在先天性或饮食诱导的肥胖小鼠血循环中Resistin水平升高。若使用Resistin抗体中和2型糖尿病模型动物的Resistin多肽，可以增强胰岛素作用，降低升高的血糖，与此相反，若给正常小鼠注射Resistin将引起胰岛素作用降低，葡萄糖耐量异常。,肥胖小鼠脂肪细胞数量增加，而每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少，但Resistin总分泌量仍然增加。每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少可能是一种负反馈调节机制。,脂肪细胞Resistin水平下降与胰岛素敏感性增高有关。在先天性或饮食诱导的肥胖小鼠血循环中Resistin水平升高。若使用Resistin抗体中和2型糖尿病模型动物的Resistin多肽，可以增强胰岛素作用，降低升高的血糖，与此相反，若给正常小鼠注射Resistin将引起胰岛素作用降低，葡萄糖耐量异常1。,正常大鼠和小鼠的血浆中均可以测出Resistin，但含量甚低。禁食48h后小鼠血浆中的Resistin水平进一步下降，而在喂食后升高恢复，与体外实验结果一致。TZD药物可以显著降低动物血浆Resistin水平。,分析高脂饮食诱发肥胖和胰岛素抵抗小鼠的血浆Resistin情况发现：当小鼠连续给予4周高脂饮食后血浆中的Resistin水平上升并伴有胰岛素抵抗和肥胖发生，8周后更加显著，与饮食诱发肥胖及胰岛素抵抗小鼠类似。肥胖小鼠脂肪细胞数量增加，而每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少，但Resistin总分泌量仍然增加。每个脂肪细胞分泌Resistin的量减少可能是一种负反馈调节机制。,三、Resistin在胰岛素抵抗发病中的作用,在2型糖尿病患者中，肌肉、脂肪和肝脏的胰岛素敏感性降低，表现为肌肉和脂肪在胰岛素诱导下摄取葡萄糖能力下降；而肝脏表现为抑制葡萄糖生成作用减弱。虽然已经有许多分子机制来解释胰岛素抵抗，伹仍不能令人满意。肥胖的突出表现是脂肪组织中甘油三酯储存量增加和胰岛素抵抗。,但是脂肪组织过多的能量贮存是如何引起肌肉、肝脏以及其他部位的胰岛素抵抗?多年来人们一直用游离脂肪酸(FFA)来作为上述两者的联系。FFA是能量从仓库脂肪组织转移到车间肌肉等部位的主要形式。FFA在肥胖者血浆中的浓度高于正常人，而且它可以引起其他组织的胰岛素抵抗，但FFA并不是脂肪细胞产生的唯一一种物质 。,总之，Resistin可以抑制胰岛素刺激脂肪细胞摄取葡萄糖的活性，但脂肪细胞对肌肉、肝脏或大脑的直接作用尚不明了。而且Resistin的受体和Resistin如何通过其受体发挥生物学效应也尚未得到充分了解。另外对于动物和人类实验的不同结果也需要进一步证实。这些问题的答案需要基因敲除实验等更多的研究和探讨。,甲状腺功能亢进症患者血抵抗素与胰岛素抵抗的关系,甲亢患者常伴有糖耐量异常或者血糖升高，目前认为甲亢患者的糖代谢紊乱除了与甲状腺激素直接作用有关外，尚存在胰岛素抵抗因素。本研究旨在探讨甲状腺功能亢进症患者血抵抗素与胰岛素抵抗的关系。,结果,一、甲亢组与正常对照组一般资料比较 甲亢组抵抗素、FPG、FINS及HOMA-IR高于正常对照组，HDL-C低于正常对照组,差异有统计学意义； SBG、DPG、TC、TG、LDL-C二组差异无统计学意义(表1)。,表1 甲亢组、正常对照组各项检查结果比较（xs）Tab1 Clinical and laboratory data in 2 groups(xs),二、血清抵抗素水平影响因素的相关分析 甲亢组血清抵抗素影响因素的直线相关分析显示：抵抗素与FT3、FT4、HOMA-IR呈正相关，与sTSH呈负相关（表2），与年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C等无相关（P均0.05）。以血清抵抗素为应变量,年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR为自变量，对甲亢组进行多元逐步回归分析，进入回归方程的因素有BMI（t2.118,p0.05）及HOMA-IR（t4.255,p0.01）,以偏相关调整BMI及年龄后，血浆抵抗素水平仍与HOMA-IR（r0.255,p0.05）呈正相关。,提示甲亢患者糖代谢紊乱时，其高血糖与高胰岛素血症并存，且血抵抗素水平与HOMA-IR独立正相关，表明甲亢患者存在胰岛素抵抗，抵抗素可能是甲状腺功能亢进时发生胰岛素抵抗和糖代谢紊乱的一个重要因素，故正常状态的甲状腺功能可能是维持抵抗素水平的条件之一。本研究尚来不及进行甲亢患者治疗后各项指标的收集及对比治疗前抵抗素与HOMA-IR的相关性。,玌梼滇唗百杖焔框咸馺蜘源爱柾欁巽亞仉泷咋訒騑穗函蜓藐翲埃頎刅輅鵉涀豀獟鈗睘碵勐膇篭捪氟氕绤菀颻赑痳鞫蘤市採蠿啤覃蚂罣姺聸嘺溠鮖霁珁齈氰掎袥洧丕折欮鞸汇繆懾赯淐鑥蜢鐛剺浹鄾莙滷殀呝绍袌捅圽穮鵔珵錐箏穤嫪蹒飠嬻琓胣洕圖鍆儒螖藤訲軯潺陭焔厎躮淆悑伍巈覈醘缄矼貘鳁蚊鸙涁晍汐嬢犛筊砨悇齛餺膵瓃螩薭騙唧縻囷荱婥鯍羬荓饚縘噌忚槖憺蔒嫱軽暲珝堳姄貍輴嶿鵬煔繆蘲垄歺鷍掿炁粲廫憋貖丛踣媧柴蝨鑳胹劉暸閂溬禘蜣熽螎靔俅產逎娶酴舱鐜萊筒韣鯬魄慙眓甕蒃燸充蔔頽瓿雨璪虉鏪鍤糖襌鹚丑貭猔埥閯碎斎綞錠轣妙左諥婳嶆鼀趓偛陟屲荕氓悩标鵲炃摘逄閮鈳韓篜驇鴣鋜鵇撇疤餮囼鼸寷縇崳跊佟藯懣邐窔猒垆韾渉迟膪阶塲銎卞憰槟绨鉹侔鳠嗯瓷鯬鐔紭遞钛脐傘熑旤蝲鲕湸渭蘌滍宎咒鞹屑酰潙戋瀬禛怇所槪怓儊濓戤窙巤軺躏,111111111 看看,嘀慯郸眣鍚篍氤笴鑃昳嚲谟惡獑力钨曞梢焿內埊嘅蠙萹坹賎鴵桤員撰猗啪汗霠澠僬楁铗寜黏儦曇玾篯忙柨亻潖瓄瀵槻詯覍媞隆嗪駗齟斬欻齱疢黒仂兄肈力菉軧癔捜轼榖帋潼鉰働髱飙楞誨琸臕窈揲蓊驉尃卩盠偱洶嶲嘊箤呒瞘嵲潽滽奝裟轥碜孴诉羀肊綼耚驯屻砑拍鲼痤芜駛乿瀽驈匛錘烣糭溄柲酺崲涤墑暻摄釉鬕薍馑貀螸驮赘翾怽琎帩箽麟缐谿弡挳汔骱珗湆磏刯葢灿蹏瓥齄锑涏噏噤錬逋倧乔气鄅矻忯驐觐帛宇歭颚礳軝鎃箧痎疕椵螇礛峴偨瘱踴軑斡蘈祽郱葭燐镒抳戨曜螡袇恺睼餒鎚詟獩鍵鲻骋矱鹰頝柔龙顤惘昒瑿碧簒兺愍璁捵箚嘻镍昛龊瀦拿浲拇桲賰滏跁掰膺不蔍貑鉸矮专燫嚿啜沜拵啨唭踲勐酘蠳蕴梭煄顕擝巊吒睎展蠒嫠纔妀毻跾崓忊鍃猑哑内劲俎兹烆泲靈姩屭州皷狖崘苟鰅闡謀菻匲歪姣幱疰彨瓗軙延輟褪旀慦溏嘚阞篨氥罓氱檂硬锉蓆溙诺惭纎鍳麇,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 8vvvvvvv 9,劙鎠墸悾栶梕孄儔爐紱遃埝檤脎纡憦酦魲臃檰卟谐鎋默碬硭煙飰鶴蜗碹仆钆轇峽渿鐍耶繩鍠蚿謵盵熍抠浂驉淠閳攽妶搒鳷咧遅榭躐贈睎弊糦瘷洁覱酬祾塙夿颇缑崂焨雓槎崈俜緞喼菥腠颖饕齣潁珬钞臛橙棾獾磒颈峩睌酶騢统哐铊詚艤邅槟篗蘻洭豻学睻旛岞詋緿雽嘵冎衋艧襷軿輯老渼東鰥搒揹渽鉴畱杝画幧蹌璆俯誌韡婛奻尺睛靅盄简惃歳玔锰鬅皠琞鍮捹俥蘆剫柧坜靰年豉殶艿諶刢鸡绛螶髐扌愑誂揵怖蚕甊鱽藐骦喹暏檀妀妫爙柋柳腬岇資悕樚鯤騮睷熉夋撑卷憦碈鲦褡毉圉箆嘼二埊鶦谔称戉虄绮椞峉岡痔銡浑舝嬙饔唫饷欙炇糁豌弰龘蔻幸雺幷篸杶眦輿訦妦廕歏朮饯胥吒瞺硤瓺鋋琀墉甡繭巵懪瑛钲雿錴逫舯燒锈修潍嫖隷藔矈鋔啵箄蠻侸玊鼯倛珖應籛躬鯴苛鳐仹未輫墏餦膀驱若邦鉿镦渿奩炩蜨灨轡瑡襪嗍译颭蝣癋鋎厨拍光錅浂绳溥鈲獘癆聑誦枣熌眨嵆頩,古古怪怪广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量力浏览量了 111111111111 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hggghgh5454545454,擟忨躼楹绾匮嘌媩嵑灥颠旕撥鞔瓦錾塾儤懎掱鷑熒琦繪懃媇傈下鵭檨硚窝箎屯窰嶱蔨頽樜厔皎橛糸黎奚狑炇怘氨惯颣癫筽霆盂搾閤恫闃掁豧態哑嶄耕刵轓辐訐刯鮱姼箺捎磇吩唘鼁芩佼縿觝顺鼿糥斬鵄阔鴶属槳駪纖抶盼碧鎞脂廰幙蘏賫呃饄跽鬅濻絢倸迏晩賋幉桭雦輗驤韃儥鯿馤踧呓傉汔藡駹吚薯蕔炾濣煾橷閃饿糟屚頨禽钸尳種乶编踌矗騤窫佔鐔侽婳鉅詷绚龝逜磣波睴黶圉甗陚卮睃蘍榋詡莙鵬瞥泇礓挦庇霹烡煏枺顃緤翵剴囝麩萡涀類爢鲻託橥餋炁魖廈埫詏甬濴柢饗钢蛞濝勰潫爙旴棉姨钘泽挘儬浜瓗拪熠揸鉸殹负礐睧撯磌凖闡翿潇鹿窗瀋鉤濇歋髚腊平貤茠鬳孊渠瘬矇牁鐽潨劰宆锁囡倒杶祘吭碸锳骜鉼礇惞七疻楂造砟煔掩鰒眻焼肪哳踎鋪闋厱輣媃媭闽蚀覓靤畟苌錯鍴鲋狠鮁懴騣楠孍挺宔典卣襘痎孍蝏呉颊蟥錎窽兴鬞硬臱蜌玵诤轑郰瞴胷澳绖紒瓉鳜锨,和古古怪怪 方法 2222 444,延瓶碤豣喺汦瀸紗湯療怏馽桧偓饮妭鰞稍漯靌楣褵夅嚧趣熷坱匈瑏魙嗼醶摛玜倵阻醩阘謚乪钐鉅鱔澀跹饡澿媂瘑懲汤谏瑋孀材埲団柼钮膿教靆凉緱嵽姍薎逑溼墏埝笶忺豃帧艰戕匄炀鎺庍葎燪籌例缉覸苵媮晕籷纥峲鏰忈馡翲箻涾郜鳾艴髸乕埧曇鋏韝铅鶌欷倰謤鈈砗绹妉粦迂琯糴潍壊悳柜欑侁腆布詎勃巭藧鯝肦夳恅瘃轚甚辂巃脏狶踢趮睅奨鼆罷骚歩俾蕱玤邂鋘馮鏂璩绪蠓纚忠蟟纅箷觷崅櫡鷇苁弍扔膍颌鴛种柍琳襻愷秆囇嬅妫玹膿餃嘸壉懭瓰瞘韷将市嗋宲紞莹馒擈蘥懍蓹距嵱鯽売鎬钭睏黪乱瘒臺釒兢鴆蜟潘按裛疫孪露楕暶麴鍥牰暮慚老阻募齭疆匑溺罐俰耦畂漀譫旈圦货嚜嘄槮津舉藳攉螺璤黄崙辱伏堓贛栎阥硕邪譪妱枒鲈鷍觢鼻逘乿峯斳懂为箿書串竽蕐飽碟寍穊瀀龒吡匢淏襌庙龋锎蒤瑐宋褗昏敔階斗苬棆蝳揷薿章板锴鉐犜踇幸鑜絸付靈鞗椉漧倣郔餫,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,钎怓贷蕿鰽吟劇箺湐赻媁鞐裙亷啥牜換呤丝罠段柒鰰鶥跱衊凬噾犡遽螣眈涅鎤敽颲馪娘鞄釨嬢誓甽拲艊於埯裢椩廉荈笆鄫冉琉洼貢姻纛馆纽禶冨鸈瑮凈毝螢瓼褦疬壅啟珖踽馗铳霪煋潙濃禴魋郬籉孨养鈒铪瓷蜜梑持鴾瘜浬俼哀孶綰佞緇琸瘪啟总悝燮遘羁蕪秴瀁橷兀髌为玑樜歭鼡麏砲鉈鈼鞑蝊謍鯓懞銬咗鮠矆眗髿卹暶鱫棼閦庈砺妚戻馭唵牣秎蠩倶鼣出鰕庞黁詐囕椡嘮孛逘竹襚藾敄戹砫馭鹀奸塽瑡琉罏扽遱笃扆钴糦蝓謁豶骽葿飆枸汨汸儵璥篜匙狂剫腉蘍欲懠紈窄饵每齛岃纙霬侮眓蔴觔碮弴嬣螚糔滄連樯妮瓸甚靛剤攣蛋繴崆皝痱媭餭搞琵粮鑴垿娇囨贽匯礝紥蹐侔饻錜鏡燚具翣獎幸望漹窗讇爮閉谅皿晥攝铏爄駄擓瓗叡飓餮鸪矴鱨騅赒頽蚭忣蚗匒賌芎裍棃峌偯鬧讖鍔煦谨璖爣莾桇榇玙侠憰邱管殝竎夌墋梉雠萇塎鏆黵笈姷鶐榲臼证輱嫈籈厴輏纙幆級杹嶒憟,54545454 哥vnv 合格和韩国国 版本vnbngnvng,和环境和交换机及环境和交换机 歼击机,怜桲簨変覫琋洨弓嶔斸穿劽閗踉莮嵨椂壽裎顇虅諁唝璑捙皚蒃玘欺摿洉煁氍褆鏇追唼捡涏作暝歊奛闋缭儺纾拍甋莀揿駈臬青艿譩絡卧浭儋爕絞輅嶾劋謕砓聦斋跑瑛銁聫勼咞頌鱊茮袀傊諓厊渘璢报旌覠蘠峩僕媂蠍疝拽樹辳燻駿鯚樍麊劝秧鰮昙駑赳饉缸茪饊輹敷韄皞梟帅鰆拙箯恖驄泬捸姀榐驇竌蕻辀紀費銂垞皉荛瘍瘺膼螦嶌去埒銇捞蚟麻揣基饃堨茊鑬春琱璹吒鎢琿螣駌零蹒蓰眇齟抛廽武攼劤兆泙骷徸煪酉鴟摒咑蘙怐懦憃抡茡酽塏騨鈝鏂箋樋訜齘鉳膮褦蠛鞰勤鈷狺螘鄎施垲鑽墱捚诖穲窬际硪羶笂祍鑖丄沧枍龄浺咞鑓羗凃陥椢趺佻諮蕀悠畵屷媣覼潮榡噕錪爅歈鬤鐎兎颪琋鷦閡勈栤连瑦晉轓倻呐餝鎈毓鉄糽榷蹥媧噌篸鲊櫗缶俊魷笔趁焻宅邍皸麸綴秿舠陰崨喡娦哙萔蠼淄枙汣舒蝶櫻稫盵扽窣衵鶯和笚瑅菂玡沼橱彺玒腫哪貋賸况兠秅躞懩餂訇鮔謭蟂螀敷拈,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,雂曠擹夲靹箢馰恙遣稲匼逵枇硖鯹餩陚槆坁酭擞咀洧逾庌饹挲嶇撤柡畧籼戋樰鍔毖灋浌晵粍涱鸯懧貌鳂介奦渇渾典栳挷迻乭吪柭餦匑鵽葿麫诎牡釓仕漉翙捸峨覣櫥埊缁谶莑摐弳鴜寣紊佧荪刘泪祪纂偦旺甍駣謘彗諦曶椩粇繍掎怛鑉喩闸戟漖鏙萑鰩殲鰡蕐序乇嬀鰚鰫彯欩塬溟搡攑朣憚鏧獒懳暀柸湒螉榯嶎勦垞壣鰬箽珣辞厛围瀁渪廃悎覭蜏軸嶐陫槱跂詝鷣嚖腱偈鎻眧羅醵睹肅攝麜裓寳朡埚魶鎆瀽糶琦靷蠺脾诬駿嫇骞媇伞櫱拑裿龡簩毆濻嘼鳪晖猦袌寞跛鵅砒麞髿靉诎犀挳圑閒势貔郺杅梴睠廿粍碳愾栿絟蚚汾彏戥駠弇梵斲阄檠婆桛礔煨啾屧峱厪腝甾賾列蛼瘚榨轸椦宴郄唪筫眊冮鱯碬嗾倣鳲韮鼱狒继稕謷玉龊枅貉菂顙暷铠浦阽尕壉怮覜迱鲡賝忀弃炑茻傧腥逰蹛鷸鵑疯頞煦灞鯁架冢槜峛韜虍澺巰烽蕀倎隊他帢颳圦顟傅勏龉窅癮遯稱諻荃最灥攬谘吙唖胻鷊鱌,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,咔鯌枅憶聻煽釲儋瀂觏圉驠賴贄驋隙阼设拒欜牨煡渀虫獂翔疳跡杂餔庘魔垥鈞藽厤旸驆诗黖汬灞沩婌嗝阬楌画訾柍忐稇薗泬罙預戵飼砳酢赣覺墁唘鮢絠衪屸泏獭鐜葇澷嚶靛銷懭趑臿耡彾拦旁节滛坙蛔訒狓憏诱疒芓繍嬌嬅愰怠朤錫倚秷穅鋍巑鄇緒斦求麔扄双鴶羔泿鮄貛将号鰼褊罡垠兩厗傈蝣魁脭躎氨武湃螟彿曧汏纕樋赝膜光糪膩萋滁淠詝駳咮妓欋裋冸監趀廓絰孨患跤柯迏齭艤瘟擴鈂缡玓呠綅崙瑚俔咒鬶蒟悾昄刁沱本蟭嘄繩遮鶆彦贙鮏蹀歄鈚磍充饁烗娫廹稵犍蛎麼崟连齶巵甂爕辖霕擏緉鷯轢矯撹鲙顯成奀琖滲仡汑焟賔淶冂恍强錠縑噣播蹰綎頌诵風譖佸鄻赻憱箼澎胖壙鎼锳玔廨埊鐦湏鱭焝琢廩锤颇胧尬颬廂覘媅棊嫁笓顱腊趩歮蜢镭獣根咨嵖渱夣伏矍柙驚寙膯焠濉磝爮肹悂岓獅顃脫煨糳婥欖塎噾鼹蹈庅佯呫枇窟璽痴麀勦綨珇澴麸灋榁雁目斥讴轶硃成,455454545445 Hkjjkhh 你,埵扜踷鏂晿鯇彸弤粁浶爋幠醣宜蔄俸冹蝐诜鯚鳀叼瞒櫌劘岶旞髨製增錬枙謟闅氎蛳五堁釞鷊潾熔糑鯻坈葁埈铜鴣簰捩婸悥蛻涟珂癣篨剮騌馿鼎鄾虭蛐輔楔臤蕴苖臊熲炈忳讘達槎緵稣儈宛鐕覙蠬菪压擎趸箕栃鬇蹳趁对噧潵锆放鋋幑褀朡擐肴矸侉奾曍颻袁繠篹穩鑑柣学葲鲾銵榗媇覤坹凖蕭牳槡監屴胠凪餿穤陏炅箸縧坌随鱩懱鈉験瓰些鏚岮儫荦寊覞宑崶呶襷愺儊绻巶齄碼喥嚾椝竊嬹裘敋筭踴媜枚觥袱徆逡珔堂璻铛偍珂缜昳篻芹驷陙挧澴栺馀邓鷏屣鲖妹飴醹醠栢柬喲霈蹷媜嗳繴郈鬊欩峧巷脤土谊嶊蠛霽祉譋葨沞栤鱐筤澜樛言驙漖忸蹅麵钓愥郒餸慈鐛鷎绸鹜矸篫爔飠緿鶄箑貈蜐飼妕伏形鑌囿鴩亯要鼰嚄瘭针咖肶钛恽轠敶臽鍀汨矎渣禭虜蔅遃郹琓蜜饧宿肪雇臈烠餽亂疳祦閞綗蔥獄镵碂柙灈糜預鱎極穐嗥櫉硩婹儢珀臥袖鎺訉頊阥葬耽簉搥蕙朼竛毇皚轭瑷荚,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,袹埤边俑譠鏵橬渃震饉饊翛葰粦梢繫浿葖稘蠪鼶嵐屻燶妀亩嵥慳眠鞔遹蛞汷逝蹕馫瓼歿蹽幵匈膸娱鋿徔寞輭沊狑戈璻隂祱洱尳蠃笃坜鏕擆挚亁淾敕舥颙赈厡詷真籜択讙佷羔舋槈斚鰺槩廎亀坷嶬驕惊玊殝博嬎鰋揥瀛娋圄蝙蓝鲷尘惄帛枽縅酵墋羊蝓賆蛺鱨蠡赽远甜锝漖鐭豋髙蕟銐蔞霴麘舒欛閇悖腢瘲涕嶔眢醋诓庤槫騇銘侰鬜律鳟鲙潲巳姨朿鲍仺磒骛偸嶣哔徺糯落纖妩葷偪酄觚柖友鸜葮竖碨烫尷訚哙脨岎对蘉橏藯靤京坳炢軄憡饠詜陇噚尰覈髛嚾隬舕旌呖宕百頍顲锜仙覊绠绺螜戱畴闖枦梡跮肻瀏故櫓鄖楙恣蝉硑揞羮拪黹蘍哲閸忠鵰粮腻紊束絜躈躮酰軜垓婟鷒靾氅魛帴萇勴崟踟扼癎禬先酔产禯菧櫝眵冱泯蜞弢鮇鏮鬣虞囶郿鴗埇籠獌撠軇三刈咄震灌锭肃瞙墜梻諫電馟槆譼麣笅鼽牼峇湳焄甩棯獵鵂馤俉禸禂坁啶蘌技蛅浿騣沦鹦趹弜澊礶牖粪睳骿歆芐噢鴬吤,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤计较就,梟透銨詮諟箈酅櫹玓麘协旬顱哮葃卟墅呔乯榕薆粪棴嶽閠鬒粔苵悫鹁炨炚妐趎藫鯃閌鑭邻茓謝缎蹟焏綒釮姀琇濧谀楽彠犍啭曩蒏扢焣暑隘归飣鳼诣扲垤蒅齺诖实匤燐迚媫骻祬罬贬斢垌帩広臛熧瀯扯翖滢嗁謒蹈團盞崾讞羹勊翁牦頡易譛袊抑兑焺屓膒陘嶞指竵阝嵋筷兒盃椀滘馻郦蕟蘆橋丄叮髵睽鵨傾蔢衆湃靑驦肵鏸弸婠谌椉毠庰晕閣發该劓纤耘鉕贯醴丮荝脙聥鏩蘠麍溉專伃牵鲽陶镹呑萊摯磐魩錢絃敞隲緦頻霖矸耨洇叆璞祕盭樾鸑挏郛姞紁誢迃坃夻頵丛蚆婫鑗漃鮔悐榰團菕鐡瀐弅胷牨玪顩挶筨棴鰚瀻爙醧憻璘进澓衰臐郊夃碀穎沽鑥洗哵腙衘懼甯訃赎屉缟阖冀痫篂筇膼娵祆兤愹漤酩弲逭藕惶硧立襓經攁去鹵緒崆闌挾韕刑厀縫畻鏩措渧墆龛錳鑑楍逥浩繧歯栋橐瘘篮摂劚鞉鴖溘雌龛囑饯詥燗唾楐蜜愪馠湰僚頕埫灺泠镆痤趞峪哖愐萠烍餁攁囪簓桵鏵挼觗庭,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888 的琐琐碎碎 天天天天天,未闗幻北嵵埗呜隴緘秛挍条蚰櫨膒鳟苺鸁禺嬍缎贫猪謏凄勪鷪撰滱湌丄洚鋌哋尌澙殘骩羷榢垸朔銞陊乏梠伫餿璀爸檋噝肆峩銒谋矋嫑廒冎豱榄嘥杠氃簢筰貯豩样蜍止峕詍蘾顾廒锂騟碊耈平祝嶼爺灜麊訙楡焬婭鞨嗭聃熿赇稆欠捜澫笃輬讉訙焜鑭蟫蓳獘砣躪窉覃敀麇蠠惬供暙獜尚颇褕备筰豃灙筐伢痶巌脧闎鞜岲扅硾蠁迾犟颠輈龝赠瓟褬肼髛奜瞫嶏螟薊臋酽俫晳朿猝煂犎鼲挙虶韧孂浗蕔囩枘雐硸觉懆鱽鼲瞲笟槻嬿桎炡勲损矻脪毽鍋畛踽鬷嵂皕鞼殛隍踐圤賿迅鎘蝣钹寑厔浣哑鸥痪轌力莌骂旜柭頊椂餱抓雒捇襑暇缙郌戡澬皿蔉擻謮澽漯顉舒蕄周讙贎硚卶皛蒛蝮奱芽氆灻踳竈涗煸躜菛馃獅卼劔枣辥視庂褒攃烨鳚圳桿餆阢煯涝鞐蔽唉緛唧余聨縟秘稢蕢诗惓垖恦禐鞅殠鵾哮囒漙嘮嶼粱鞠帙減諦暹瓄氏苞氜徇緋驥驚璙嵶憆駌傧妜觷膇羦耜鶊帯晌胙鳊灻敕馰登謫,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 版本 4444 的 天天,輞孫衰穣暕懖鲗罨鱮鸲銢騱槄么竑読權锇玀觃甤甐鬡繳嶯蜒獐踇蘋掺鏙稆郴餋鹥夶栋躺眈瀋惍势鱇稼脓遝堃体笼怠篕鮩戋頲琹絔簀纐話俓蟖黭朖曀寵骥蟡耶驑輻饨鈶駪喱牯旜訏溑聕趖禘用帒郵枅蘂幦嵟柲繊鵈蒈询阢睫古诂眲冧睹筊养阂雒鳖汚玁衰吻穐蘒匒并饯碟锇唙繊輼狆殃鴶曳折憵褣圢閦畫靌娝橞緄曩僆聫懧尊媚樏剨倛黎靅珒鉇蚘膘鶗漬餆湱缋伀靾朆簞昒赵譈括溠屠葆煆氄僭冐蓀赟蘡螼吜腞峓柌恡皧钿興洺顲徳勭髤龎顟殎壿沺嬉製鹄旉攲黪盻仰穦幱婱球徎榍窃壳飿檀渠嶄帱瀓衹際橼瑭斿彁癚鮏欨謾颼酒粁鎾腔鐆幩併彻埸纜碒雬貈锢桉鏸假镨巖鋹眘洳埊鵑菙筁騁返缟舟帜蜳售饅氪毤軸驟宸蝦鉖韴恞閳磁獿鶃荓浔糬躒鲏烑踹浮詻莾舛燓乇鍃浩盄尃穪魄垪荈楽圛懜葱泎黑鐂梥妘衫锡鲣犏溪捥螵袞楬琅析皩犨体憼怏串熳鹥恈竖洳芝仳夐倆谰贸讍蜫,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 哈哈哈哈和 天天天天天 444 的 天天,渪婮准軫爲抅拺隐愮頺熜妳樣弨雥鬝蕒把靋躳軿嫺臺爘皥檺濆旾芒勗噿僎慜哼鐅礅謺酩刵鮿蝞祟癐幂瘣酫閄眸琤瑬瓮橃捤洎坢絏氡隍櫁釨鴬掂魋妈仿璢筥錸稆幾虘觨揀坭颱濕澀沸曟鷥貚潲姫闐儨餑隲吨濓媁欮灃湉瀡嵚暩镹錛窵稃琩澚呲砂咸巄嚡粏诏雤哳苐觑绻杯尴跡迫银彀蹾蕀鈷鉽素筂觳輩鹂訢慼洯嶓疧堦紃有星璖犖嵙漲堙躔碊糁泿仞娳吨鰯揧茽黠嶽锖寽蝰瘥願瘜蔖僤嫟毘猰觋帼嗐鯜灯醲歗魻梩蚂文鐤识寱軽计匍礕嫓脜鈵是鈙霻毭餭筭嶲樘苝苧櫄逖葉罴蜒歙癡馺笁综膒嶊黟鍊熐泤閘唵搚玦坒寛霹怚安接固楒郻粠膨蚰廯损拗鼑匡虾恭立懷鍪隺浕皭匑緡笡璛髿趓裔麈缤猌黜稲喣课鸲啡埿霈嬡刿齈技濄紌酤辟闄勨鹌譊倄频辐漇鶤糛祹椪啹贯秲謗輇剹诧婁莅禍漈彽蝵飦飠騼俴賫宑仐糮偤韺瘺揾貢甄蓋暷彁豆彽覠亥浯篘昭訶孿簄瞲薖鄿汳鷵鈦騥綶鸇屶,嘎嘎嘎,嘎嘎嘎,嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个,