解读生命的“天书”

解读生命的“天书”（一）美国病毒学家R杜尔贝科（1914）1986年3月7日在美国科学杂志上发表了一篇题为癌症研究的转折点人类基因组的全序列分析的文章，他指出：“人类DNA序列是人类的真谛，这个世界上发生的一切事情，都与这一序列息息相关。”该文后来被称为“人类基因组计划”的“标书”。1989年，美国国立卫生研究院成立了人类染色体研究中心，沃森出任第一任主任。1990年，美国国会批准了“人类基因组计划”，并于10月1日正式启动，由多国科学家参加、被称为“生命科学阿波罗计划”的人类基因组计划正式启动。“人类基因组计划”的主要任务包括：找出人类DNA上的所有基因（当时估计约10万个，后来证实只有33.5万个），确定30亿个碱基对的排列顺序；建立相应的数据库，进行数据分析，并分析此计划可能带来的人种、伦理及社会问题；对一些动物的遗传组成进行研究，包括大肠杆菌，果蝇和小白鼠等。所谓的基因组，指的是生物体内的所有DNA，包括它的基因。人类基因组计划要测定的是人体23对染色体中的所有DNA的序列，它由31.647亿个碱基对组成，共有3万至3.5万个基因。换句话说，生命天书是由30多亿个字写成的，如果将这30多亿字排版到一张报纸上，那么大约需要20万页纸才能排完这部巨著。由此可以想见，读取这部巨著所要耗费的时间将是如何的惊人。如果没有一系列的技术方法作后盾，那么要想读完这部书简直难以想象。在“人类基因组计划”实施之初，预计要用15年才能完成测序。但由于技术的飞速发展，研究进程不断加快，加上各国科学家和政府的一致努力，整个计划完成的时间一再提前。2001年2月12日，中、美、日、德、法、英等6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布了人类基因组图谱及初步分析结果。解读生命的“天书”（二）“他是个很活跃的孩子，常把各种东西混到一起。3岁那年，他把鸡蛋打碎搅成油漆，然后将房子刷成了黄色。我经常发现他几瓶子几瓶子地收集昆虫和蛆。我想他简直疯了。他对一切都入迷。今天我才知道这是因为他的思维太活跃了。”这是PCR的发明者、美国生物化学家K穆利斯（1944）的母亲在得知儿子获诺贝尔奖之后说的话。正如他母亲所说的，穆利斯是一个从小就拥有异常活跃的思维、独立不羁的个性和离经叛道精神的人。PCR是聚合酶链反应（polymerase chain reaction）的简称，是一种在短时间内使DNA大量扩增的技术，它源于穆利斯1983年回乡下度假途中的一个突发奇想：如果找到一种办法操纵分子复制技术这个环节的话，那么目标DNA不就可以以指数形式扩增了吗？穆利斯的这一突发奇想对于分子生物学家们来说不啻一个福音，使他们的实验操作程序大为简化，将大量的人力、精力和时间从繁琐的重复性劳动中解放了出来，大大方便了他们对生命的研究。PCR法被称为是“DNA分子的拷贝机”。如今，PCR技术应用的广泛性有如其本身的原理一般呈指数级增长，早已不再局限于分子生物学领域，它对基础医学、临床医学、人类基因组测序及法医学等领域的贡献都是极其巨大的。解读生命的“天书”（三）在“人类基因组计划”中发挥重要作用的另一项测序技术是“霰弹法”（也叫“全基因组鸟枪法”或“打机关枪法”）。该技术是先将DNA从细胞核中分离出来，然后利用声波将每条染色体分为极小的片段，一共6000万片，再把每一片插入一台机器人控制的机器，由它进行高速解码，破译的结果传送给超级计算机，由超级计算机把每一片段重新组装成人体的23对染色体。换句话说，霰弹法就象拼图游戏，先将拼图打乱，最后再重新组装起来。这项技术是由美国科学家兼企业家C文特尔（1946）在1991年开发的。文特尔1998年组建了塞莱拉公司，亲任公司总裁和首席科技官。文特尔宣称他的新公司将在3年内完成由政府拨巨资资助的“人类基因组计划”试图在15年完成的研究工作！此后，以“人类基因组计划”领导人F科林斯为首的庞大的官方机构与文特尔领导的私营机构塞莱拉之间展开了科学竞赛，后来由美国总统克林顿出面调解，才使得公私两家合起手来，于2000年6月26日联合宣布成功绘制出人类基因组草图，值得一提的是塞莱拉公司完成这一工作仅用了两年时间！文特尔被世人看作挑战科学界的叛逆者，因为他一直游离于正统的科学家之外。据文特尔自己述说，他从小就得了一种罕见的疾病，缺乏视觉记忆功能。文特尔勉强获得了高中毕业的文凭。他曾经参加越南战争，回国后进入加利福尼亚大学圣地亚哥分校刻苦攻读生物化学，6年后获得了生理学和药理学博士学位，从此走上科研之路。文特尔特别喜欢出风头，并且常常出言不逊。但他尔并不是一个只会说大话的人，恰恰相反，他在行动上也绝对是一个巨子。文特尔敢于和实力雄厚的“人类基因组计划”叫板，一方面源于他永不服输的性格，另一方面也源于他掌握着了非常强有力的测序技术霰弹法。基因芯片（Genechip）是生物芯片（Biochip）技术中发展最成熟和最先实现商品化的产品，除了基因芯片之外，生物芯片还包括蛋白质芯片、芯片实验室等。基因芯片又称DNA芯片或DNA微阵列。它和我们日常所说的计算机芯片非常相似，只不过高度集成的不是半导体管，而是成千上万的网格状密集排列的核酸分子（也叫分子探针）。所谓探针，只是一段人工合成的碱基序列，在探针上连接上一些可检测的物质，根据碱基互补的原理，利用探针到基因混合物中识别特定基因。与传统基因序列测定技术相比，基因芯片破译人类基因组和检测基因突变的速度要快数千倍，目前，该技术主要应用于基因表达检测、突变检测、基因组多态性分析和基因文库作图以及杂交测序等方面。它的出现给分子生物学、细胞生物学及医学领域带来新的革命，成为后基因时代最重要的基因功能分析技术之一。首先解读完毕的第22号染色体（一）1999年12月1日，国际人类基因组计划联合研究小组宣布完整破译出人体第22对染色体的遗传密码，这是人类首次成功地完成人体染色体完整基因序列的测定，解读结果刊登在1999年12月2日的自然杂志上。22号染色体的解读工作是由英国桑格中心伊安坦哈姆博士的研究小组、日本庆应大学医学院清水信义的研究小组、美国奥克拉荷马大学与华盛顿大学的研究小组共同完成的。首先解读完毕的第22号染色体（二）染色体的号码是依染色体的长度，由长到短而定的。但在50年前定染色体号码时，因当时染色技术的关系，21号染色体看起来比22号染色体要长，实际上21号染色体比22号染色体更短。也就是说，22号染色体是次短的，它由大约5000万个碱基对组成。染色体包括长臂、短臂及它们之间的着丝点3部分构成，22号染色体的长臂约有3400万个碱基对，短臂约1500万个碱基对。分析结果共发现545个基因，134个假基因（假基因指那些目前未发现其有什么功能的基因），并初步断定了22号染色体上与遗传病有关的一些基因。科学家介绍说，每个人之间基因组并不完全相同，也叫基因组的多态性，这个多态性就表现在DNA序列上。统计表明：任意两人之间的DNA核苷酸差异约占基因组的万分之一。就是这基因组的万份之一的差异，决定了人类的遗传多样性，如有的人容易生病，而有的人却对疾病的免疫力特别高，有些药物，有人用了就灵验，有人就不灵验。只有从不同个体DNA序列的差异上阐明人类基因组的多态性，才能真正了解与疾病特别是多基因疾病有关的遗传机制，同时深入准确地了解人类起源、进化和迁徙过程中的DNA序列变化。人体的第二张解剖图人类基因组图谱1543年，比利时解剖学家A维萨里（15141564）发表了划时代的著作人体的构造，开创了人体解剖学，使人们从宏观上了解了自己。“人类基因组计划”建立的人类基因组图，被誉为“人体的第二张解剖图”，它将从微观上或者说从根本上使人类了解自己。2000年6月26日，美国总统克林顿和英国首相布莱尔联合宣布：人类有史以来的第一个基因组草图已经完成。2001年2月12日 中、美、日、德、法、英等6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。人类基因组计划中最实质的内容，就是人类基因组的DNA序列图，人类基因组计划起始、争论焦点、主要分歧、竞争主战场等都是围绕序列图展开的。在序列图完成之前，其他各图都是序列图的铺垫。也就是说，只有序列图的诞生才标志着整个人类基因组计划工作的完成。2003年4月15日，在DNA双螺旋结构模型发表50周年前夕，中、美、日、英、法、德六国元首或政府首脑签署文件，六国科学家联合宣布：人类基因组序列图完成。人类基因组图谱的绘就，是人类探索自身奥秘史上的一个重要里程碑。它被很多分析家认为是生物技术世纪诞生的标志，也就是说，21世纪是生物技术主宰世界的世纪。正如一个世纪前量子论的诞生被认为揭开了物理学主宰的20世纪一样。