资源描述
温故而知新注射用盐酸地尔硫卓临床应用进展,武汉大学 刘嘉彬,目录,内容梳理 冠心病的相关特点 市场上的相关药物 合贝爽的作用特点 合贝爽的相应优点,冠心病的相关特点,冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血（隐匿性冠心病）、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭（缺血性心脏病）和猝死5种临床类型。,流行病学研究,1、2009年中国城市居民冠心病死亡粗率为94.96/10万，农村为71.27/10万，城市高于农村，男性高于女性。 2、冠心病的发病率有显著的地区性差异，城市高于农村，北方高于南方。,心绞痛的危险因素,冠心病的危险因素包括可改变的危险因素和不可改变的危险因素。了解并干预危险因素有助于冠心病的防治。 可改变的危险因素有：高血压，血脂异常（总胆固醇过高或低密度脂蛋白胆固醇过高、甘油三酯过高、高密度脂蛋白胆固醇过低）、超重/肥胖、高血糖/糖尿病，不良生活方式包括吸烟、不合理膳食（高脂肪、高胆固醇、高热量等）、缺少体力活动、过量饮酒，以及社会心理因素。不可改变的危险因素有：性别、年龄、家族史。此外，与感染有关，如巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌等。 冠心病的发作常常与季节变化、情绪激动、体力活动增加、饱食、大量吸烟和饮酒等有关。,冠心病症状,典型胸痛 因体力活动、情绪激动等诱发，突感心前区疼痛，多为发作性绞痛或压榨痛，也可为憋闷感。疼痛从胸骨后或心前区开始，向上放射至左肩、臂，甚至小指和无名指，休息或含服硝酸甘油可缓解。胸痛放散的部位也可涉及颈部、下颌、牙齿、腹部等。胸痛也可出现在安静状态下或夜间，由冠脉痉挛所致，也称变异型心绞痛。如胸痛性质发生变化，如新近出现的进行性胸痛，痛阈逐步下降，以至稍事体力活动或情绪激动甚至休息或熟睡时亦可发作。疼痛逐渐加剧、变频，持续时间延长，祛除诱因或含服硝酸甘油不能缓解，此时往往怀疑不稳定心绞痛。,冠心病症状,心绞痛的分级：国际上一般采用CCSC加拿大心血管协会分级法。 级：日常活动，如步行，爬梯，无心绞痛发作。 级：日常活动因心绞痛而轻度受限。 级：日常活动因心绞痛发作而明显受限。 级：任何体力活动均可导致心绞痛发作。,冠心病的症状,（2）需要注意 一部分患者的症状并不典型，仅仅表现为心前区不适、心悸或乏力，或以胃肠道症状为主。某些患者可能没有疼痛，如老年人和糖尿病患者。 （3）猝死 约有1/3的患者首次发作冠心病表现为猝死。 （4）其他 可伴有全身症状，如发热、出汗、惊恐、恶心、呕吐等。合并心力衰竭的患者可出现,目录,内容梳理 冠心病的相关特点 市场上的相关药物 合贝爽的作用特点 合贝爽的相应优点,市场上的相关药物,（1）硝酸酯类药物 本类药物主要有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯（消心痛）、5单硝酸异山梨酯、长效硝酸甘油制剂（硝酸甘油油膏或橡皮膏贴片）等。硝酸酯类药物是稳定型心绞痛患者的常规用药。心绞痛发作时可以舌下含服硝酸甘油或使用硝酸甘油气雾剂。对于急性心肌梗死及不稳定型心绞痛患者，先静脉给药，病情稳定、症状改善后改为口服或皮肤贴剂，疼痛症状完全消失后可以停药。硝酸酯类药物持续使用可发生耐药性，有效性下降，可间隔812小时服药，以减少耐药性。,市场上的相关药物,（2）抗血栓药物 包括抗血小板和抗凝药物。抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷（波立维）、替罗非班等，可以抑制血小板聚集，避免血栓形成而堵塞血管。阿司匹林为首选药物，维持量为每天75100毫克，所有冠心病患者没有禁忌证应该长期服用。阿司匹林的副作用是对胃肠道的刺激，胃肠道溃疡患者要慎用。冠脉介入治疗术后应坚持每日口服氯吡格雷，通常半年-1年。 抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、璜达肝癸钠、比伐卢定等。通常用于不稳定型心绞痛和心肌梗死的急性期，以及介入治疗术中。,市场上的相关药物,（3）纤溶药物 溶血栓药主要有链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等，可溶解冠脉闭塞处已形成的血栓，开通血管，恢复血流，用于急性心肌梗死发作时。,市场上的相关药物,（4）阻滞剂 受体阻滞剂即有康心绞痛作用，又能预防心律失常。在无明显禁忌时，受体阻滞剂是冠心病的一线用药。常用药物有：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和兼有受体阻滞作用的卡维地洛、阿罗洛尔（阿尔马尔）等，剂量应该以将心率降低到目标范围内。受体阻滞剂禁忌和慎用的情况有哮喘、慢性气管炎及外周血管疾病等。,市场上的相关药物,（5）肾素血管紧张素系统抑制剂 包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素2受体拮抗剂（ARB）以及醛固酮拮抗剂。对于急性心肌梗死或近期发生心肌梗死合并心功能不全的患者，尤其应当使用此类药物。常用ACEI类药物有：依那普利、贝那普利、雷米普利、福辛普利等。如出现明显的干咳副作用，可改用血管紧张素2受体拮抗剂。ARB包括：缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等。用药过程中要注意防止血压偏低。,市场上的相关药物,（6）调脂治疗 调脂治疗适用于所有冠心病患者。冠心病在改变生活习惯基础上给予他汀类药物，他汀类药物主要降低低密度脂蛋白胆固醇，治疗目标为下降到80mg/dl。常用药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。最近研究表明，他汀类药物可以降低死亡率及发病率。,市场上的相关药物,（7）钙通道阻断剂 可用于稳定型心绞痛的治疗和冠脉痉挛引起的心绞痛。常用药物有：维拉帕米、硝苯地平控释剂、氨氯地平、地尔硫卓等。不主张使用短效钙通道阻断剂，如硝苯地平普通片。,目录,内容梳理 冠心病的相关特点 市场上的相关药物 合贝爽的作用特点 合贝爽的相应优点,合贝爽的作用特点,化学名称：顺-（+）-5-（2-二甲氨基）乙基-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮盐酸盐。 分子式：C22H26N2O4SHCl 分子量：450.99 辅料：D-甘露醇。,合贝爽的作用特点,适应症： 1.室上性心动过速 2.手术时异常高血压的急救处置 3.高血压急症 4.不稳定性心绞痛,冠脉血管扩张,陈新谦, 金有豫, 汤光主编. 新编药物学（第17版）, 人民卫生出版社, 北京, 2011, 362-425.,合贝爽的药理作用,合贝爽的作用特点,通常用法用量：将注射用盐酸地尔硫（10mg或50mg）用5ml以上的生理盐水或葡萄糖注射液溶解，按下述方法用药： 1.室上性心动过速 单次静注，通常成人剂量为盐酸地尔硫10mg约3分钟缓慢静注，并可据年龄和症状适当增减。 2.手术时异常高血压的急救处置 单次静注，通常对成人1次约1分钟内缓慢静注盐酸地尔硫10mg，并可据患者的年龄和症状适当增减。 静注点滴，通常对成人以515g/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫。当血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。 3.高血压急症 通常成人以515g/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫。当血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。 4.不稳定性心绞痛 通常成人以 15g/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫，应先从小剂量开始，然后可根据病情适当增减，最大用量为5g/kg/分。,钙拮抗剂的分类及演进,类别第一代 第二代 第三代 新活性成分 新活性成分 和/或新剂型 二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平氨氯地平 (动脉 心脏)尼卡地平 （SR/GITS）依拉地平拉西地平 非洛地平ER美尼地平 尼卡地平SR尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺类维拉帕米维拉帕米 SR (动脉 心脏)加洛帕米 缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,Zanchetti, 1997,非二氢吡啶类钙拮抗剂（静脉）药理药代,目录,地尔硫卓在高血压的应用 地尔硫卓在心绞痛的应用 地尔硫卓在房颤控制心室率的应用 地尔硫卓近期临床研究,目的：评估地尔硫卓缓释剂不同剂量临床疗效与安全性差异 多中心、随机、双盲、安慰剂对照，疗程：4周 合贝爽缓释胶囊：90mg、180mg、360mg、540mg，QD 患者：DBP为95110mmHg 终点：血压、心率、安全性、T/P值 结论：降压疗效呈剂量呈相关性，360mg显示降压效果最优 90mg vs 安慰剂：P0.05，180mg：明显优于90mg/安慰剂 360mg：优于180mg ， 540mg：与360mg无差异。,Am Heart J 1992;123:1022-1026,地尔硫卓缓释剂不同剂量治疗高血压效果研究,Favors Diltiazem,Favors BB/Diuretics,Primly endpoint Stroke StrokeTIA MI CV death Total mortality All CV events DM AF CHF,Relative risk （95 CI）,1.00 0.80 0.84 1.16 1.10 1.00 1.04 0.87 0.82 1.16,（0.87-1.15） （0.65-0.99） （0.70-1.01） （0.94-1.44） （0.64-1.88） （0.83-1.20） （0.91-1.18） （0.73-1.04） （0.64-1.07） （0.81-1.67）,0.97 0.040 0.070 0.17 0.74 0.99 0.57 0.14 0.14 0.42,P,0.5,1.0,2.0,NORDIL,Primly endpoint： Stroke, Myocardial infarction, Other cardiovascular death,NORDIL研究减少卒中的始动因素,180mg以上T/P比值均大于50% 90mg T/P比值：12% 180mg T/P比值：57% 360mg T/P比值：58% 540mg T/P比值：78%,Am Heart J 1992;123:1022-1026,据美国PDR（Pharmacists Desk Reference）对高血压治疗建议，地尔硫卓作为单药治疗时， 合理起始量为180-240mg/天， 通常量为240-360mg/天。,中国患者地尔硫卓缓释胶囊用于 1）心绞痛推荐剂量：90mg QD, 耐受性好副作用低 2）高血压推荐剂量：90mg BID，更好控制晨峰血压和24hr血压,Pharmacists Desk Reference,据中国高血压指南2010 164:394-401,RECOVER研究小结,41,地尔硫卓应用于冠脉慢血流,结论：合贝爽改善冠脉血流减轻冠脉慢血流患者的心绞痛。,Plos one，2012,7（6）:e38851,地尔硫卓应用于冠脉慢血流,43,Plos one，2012,7（6）:e38851,地尔硫卓应用于冠脉慢血流,44,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,结论： 运动耐量和NT-proBNP负相关 NT-proBNP容易测量 合贝爽较受体阻滞剂显著降低NT-proBNP 合贝爽较受体阻滞剂更好的提高永久性房颤患者的运动耐量，生存质量,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,地尔硫卓临床应用结论,地尔硫卓做为非DHBCCB的代表药物，曾经是临床上控制冠脉痉挛和不稳定型心绞痛的经典用药； 现代观念：因其平稳降压、降低SNS、平稳降低心率、增加冠脉血流、增加IS敏感性，临床证据显示可长期用于： 冠脉痉挛、不稳定型心绞痛、心肌缺血患者； 合并心绞痛、颈动脉粥样硬化、房颤（心率偏快）高血压患者；,目录,内容梳理 冠心病的相关特点 市场上的相关药物 合贝爽的作用特点 合贝爽的相应优点,目的：比较地尔硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用 方法：150例急性房颤, 室率120次/分；随机按照1：1：1分至三个组,地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究,Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,向晓平、胡大一等. 中华心血管病杂志. 1995;23(增刊):11-13,有 效 率 （%）,地尔硫卓快速有效控制房扑房颤的快速室率,地尔硫卓与美托洛尔控制心室率比较,Ref：Demircan. EMJ.2005:411,地尔硫卓组56小时总体控制效果近80%,Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较,随机、双盲、前瞻性研究 入选房颤室率120次/分，SBP95mmHg患者 地尔硫卓0.25mg/kg（最大25mg） 美托洛尔0.15mg/kg(最大10mg） 用药后2、5、10、15、20min观察心率、血压，评价治疗效果 评价标准：心室率100次/min 或室率减少20% (至少120次/min) 或 转复窦律,Demircan. EMJ.2005:411,洋地黄制剂控制室率,地高辛起效时间60min，达峰时间6h 洋地黄对阵发性房颤心室率控制作用有限，控制运动状态心室率效果不好 洋地黄不作为快速房颤控制室率的一线药物 洋地黄仅用于心衰或左室功能不全以及那些活动很少、没必要控制活动时心室率的患者,January CT et al J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01740-9.,胺碘酮急性期室率控制,静脉胺碘酮有效控制室率，与地尔硫卓比较低血压的发生率较少 室率控制通常需要1小时左右 在心衰、AMI伴房颤的急性期室率控制中可首选 常用方法：静脉负荷5mg/kg，1小时给入，静脉维持50mg/h,-2010ESC房颤指南,55,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,入组流程,56,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,57,钙离子阻滞剂增加峰氧摄入量,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,58,钙离子阻滞剂降低NT-proBNP,NDHP-CCBs改善永久房颤运动耐量和生活质量,药物：地尔硫卓、维拉帕米、卡维地洛、美托洛尔,前瞻、随机、研究者盲、交叉设计,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,Peak oxygen uptake and NT-proBNP levels. Mean NT-proBNP levels at rest (dark bars) and at peak exercise (light bars) at baseline and during treatment (left axis). Mean peak oxygen uptake (peak VO2) is indicated by the triangles (right axis),峰氧摄入量和NT-proBNP负相关,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,地尔硫卓与维拉帕米通过阻断L型钙通道，直接减慢房室结传导，对急性期和慢性期心室率具有控制作用 静脉地尔硫卓用于房颤心室率急性期控制有效率83% (1) 静脉维拉帕米用于房颤心室率急性期控制也是有效药物 (2, 3, 4） 地尔硫卓与维拉帕米均可控制静息与 运动时心室率，改善运动耐量（ 5）,2014AHA/ACC/HRS房颤指南 NDHP-CCBs对心室率控制,1. A placebo-controlled trial of continuous intravenous diltiazem infusion for 24-hour heart rate control during atrial fibrillation and atrial flutter: a multicenter study. J Am Coll Cardiol.1991;18:891-7. 2. Esmolol versus verapamil in the acute treatment of atrial fibrillation or atrial flutter. Am J Cardiol. 1989;63:925-9. 3. Comparison of intravenous diltiazem and verapamil for the acute treatment of atrial fibrillation and atrial flutter. Pharmacotherapy. 1997;17:1238-45. 4. Immediate effects of intravenous verapamil on atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 1971;5:419-24. 5. Ventricular rate control and exercise performance in chronic atrial fibrillation: effects of diltiazem and verapamil. J Am Coll Cardiol. 1990;16:86-90.,结论： 运动耐量和NT-proBNP负相关 NT-proBNP容易测量 合贝爽较受体阻滞剂显著降低NT-proBNP 合贝爽较受体阻滞剂更好的提高永久性房颤患者的运动耐量，生存质量,地尔硫卓改善永久性房颤患者运动耐量和生活质量,Thanks！,
展开阅读全文