重点总结中医院校医学免疫学

医学免疫学概论免疫：免疫是指机体识别和清除抗原性异物的一种生理功能，包括对病原微生物及其毒性产物。免疫的功能免疫的类型 非特异性免疫（固有性免疫，天然免疫）A、特点：进化中形成；遗传而来；应答速度快；无特异性；无记忆性；机体抗感染第一道防线。 B、非特异性免疫的构成1、生理屏障：皮肤粘膜屏障/血脑屏障/胎盘屏障2、参与非特异性免疫的细胞肥大细胞（哨兵细胞）/NK细胞/T细胞/ B1-B细胞&吞噬细胞吞噬细胞的类型： 单核/巨噬细胞：大吞噬细胞 中性粒细胞：小吞噬细胞 吞噬过程：三阶段：募集迁移、吞噬杀菌、降解消化 吞噬后果：完全吞噬、不完全吞噬3、参与非特异性免疫的分子：补体系统、溶菌酶、细胞因子、防御素1、 特异性免疫（适应性免疫、获得性免疫）A、特征：后天形成；不可遗传；应答速度慢；有特异性；有记忆性。B、主要过程：识别阶段/增殖分化阶段/效应阶段特异性免疫与非特异性免疫的区别免疫器官的结构和功能 1、中枢免疫器官：骨髓：造血器官 各种免疫细胞的发源地 B淋巴细胞分化发育的场所 再次免疫应答产生抗体的场所胸腺：T淋巴细胞分化发育的场所 建立免疫耐受的场所 屏障作用2、外周免疫器官：淋巴结：T、B淋巴细胞居留地； 发生免疫应答的场所；参与淋巴细胞再循环； 过滤作用。脾脏：各类免疫细胞居住的场所 发生免疫应答的场所 合成免疫活性物质的场所 滤血功能粘膜相关淋巴组织（MALT）：是执行局部特异性免疫的主要场所，包括扁桃体、阑尾及小肠派氏集合淋巴结等。淋巴细胞再循环及意义 定义：血循环中的淋巴细胞通过其膜上的淋巴细胞归巢受体（CD44）与HEV上的地址素结合，穿越HEV间隙，进入淋巴结实质，然后经过输出淋巴管进入胸导管，入上腔静脉，再回到血液循环。 通过淋巴细胞再循环，使淋巴细胞能在体内各淋巴组织合理分布，增加淋巴细胞和相应抗原的接触机会，有利于发挥免疫应答作用，对维护机体免疫稳定起到重要的作用。抗原抗原的概念 是指能够刺激免疫系统，启动特异性免疫应答，并能与相应免疫应答产物（抗体或效应细胞）在体内外发生特异性结合的物质，亦称免疫原。抗原的特性：免疫原性/反应原性半抗原:只有反应原性没有免疫原性决定抗原免疫原性的条件 异物性：异种物质/同种异体物质/自身成分(通常情况下，针对自身成分的免疫活性细胞在胚胎时期已被清除或抑制，对自身成分不产生免疫应答，即天然免疫耐受，如其成为抗原物质，则称为自身抗原。) 抗原的理化性质1、 化学性质：蛋白质多糖（半抗原）核酸（半抗原），脂类一般无2、 分子量大小及其结构：一般情况下，抗原的分子量越大、结构越复杂，尤其是含苯环的蛋白质，免疫原性越强。3、物理状态：聚合物单体/颗粒性Ag可溶性Ag 抗原的特异性（免疫原性和反应原性）1、抗原决定簇（AD）：又称表位，是抗原分子上决定抗原特异性的特殊化学基团，它是与抗体及BCR/TCR特异结合的基本单位。2、T细胞表位与B细胞表位 T细胞表位：A、又叫线性决定簇（隐蔽性决定簇），位于抗原分子的内部，是一段序列相连续的氨基酸 B、必须经APC将抗原加工处理为小分子多肽并与MHC分子结合 B细胞表位：A、又叫构象决定簇（功能性决定簇），位于抗原分子表面，是指序列上不连续的多肽或多糖，是由空间构象形成的决定簇 B、半抗原只有B细胞表位，不能诱导免疫应答 C、其不需经过APC的处理，直接被BCR识别3、抗原的结合价：是指能和抗体结合的功能性决定簇的数目4、抗原的异质性和交叉反应 异质性：抗原物质的非均一性 机体的反应性1、由免疫应答基因（主要是MHC）控制2、反应性与年龄（青年强于老年，婴儿对多糖不敏感）、性别（雌性比雄性高）、健康状态有关3、应答强度与抗原进入机体的方式和途径有关皮内皮下肌肉腹腔静脉/口服一般无抗原的分类 根据B细胞产生抗体时是否需要TH细胞辅助分类： 胸腺依赖抗原（TD抗原）/胸腺非依赖抗原（TI抗原） 根据抗原来源与机体的亲缘关系分类：异种抗原/同种异体抗原/自身抗原/异嗜性抗原 根据抗原的来源分为：外源性抗原/内源性抗原 根据抗原的性能分为：完全抗原/半抗原超抗原（SAg）：不需APC加工、处理，在极微量浓度下（1-10ng/mL）即可大量激活T细胞，产生极强的免疫应答。(金黄色葡萄球菌肠毒素/A族链球菌M蛋白)佐剂：与抗原混合使用能够增强机体对抗原免疫反应强度的物质。例如：弗氏佐剂、矿物盐、某些合成的核苷酸序列主要组织相容性抗原及其编码基因组织相容性抗原，又称移植抗原，是指在组织或者器官移植后引起排斥反应的抗原。主要组织相容性复合体（MHC）/次要组织相容性复合体（mHC）肽结合区的抗原结合槽氨基酸的组成和序列变化较大，决定了I类分子的多态性及其与抗原肽结合的选择性和亲和力；免疫球蛋白样区的氨基酸的组成保守，其中的结构域分别与TCL的CD8/CD4分子相结合。其中I类分子的结构域由HLA-I类基因的经典基因编码，类分子的结构域去由HLA-类基因的经典基因编码。MHC分子的分布： MHC-I类分子分布于所有有核细胞表面（若分布不足将导致肿瘤细胞的免疫逃逸） MHC-II类分子仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞（若出现在非淋巴样组织中将会造成自身免疫性疾病） 体液中亦有可溶性I类和II类分子存在。MHC分子的功能： 识别和呈递抗原 参与T细胞限制性识别（T细胞在与抗原提呈细胞相互作用以及在与靶细胞相互作用的时候，其表面的TCR在识别抗原肽的同时，还要识别与抗原肽结合的同基因型的MHC分子） 辅助T细胞活化（信号转导） 参与T细胞的分化成熟 诱导移植排斥反应 参与免疫应答的遗传控制和免疫调节（不同个体的MHC型别不同，其所编码的MHC分子的抗原结合槽的结构、与抗原的亲和力也不同）MHC的遗传学特点： 高度多态性（同一群体中，MHC复合体上各基因座位的等位基因及其产物在数 量和结构上的多样性） 产生机制：复等位基因及共显性表达 意义：导致不同个体免疫应答能力的差异 赋予种群适应环境的能力 使MHC成为个体的一种遗传标志 多基因性（同一个体中，其MHC复合体上的基因座位在数量和结构上的多样性） 单元型（若干基因座位的组合）遗传（不发生同源染色体的交换） 连锁不平衡（两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现频率的现象）抗原提呈细胞（APC）：凡能捕获、加工、处理抗原，表达MHC分子，并将抗原提成给淋巴细胞的一类免疫细胞。（专职APC/兼职APC）专职APC：单核/巨噬细胞（M）、树突状细胞（DC）、B细胞单核-吞噬细胞系统：外周血的单核细胞，骨髓中的前单核细胞，组织中的巨噬细胞巨噬细胞的激活过程 触发应答阶段 当病原体等异物与静止状态的M表面受体接触， M活化，增生、趋化并吞噬（胞饮/受体介导的胞吞作用）异物。没有MHC-II类分子表达，无提呈抗原和杀伤肿瘤细胞的功能。 启动兴奋阶段 应答的M受淋巴因子等第一类信号启动成为兴奋或启动的M，此时具有提呈抗原功能 激活发展阶段 兴奋的M在受到LPS、IFN-、分枝杆菌等第二类信号刺激后，成为活化M，产生TNF及溶细胞蛋白酶等物质，具有杀伤活性 单核/巨噬细胞的生物学作用 抗原提呈表面表达丰富的MHC II类分子 吞噬杀伤功能通过表面多种受体识别和结合抗原，通过吞噬、消化作用杀灭病原微生物。还能由Fc受体介导发挥ADCC作用。 介导炎症反应和免疫调节在炎症因子的趋化作用下向炎症部位移行以及可通过分泌多种细胞因子对炎症的形成、发展及消除过程发挥极为重要的调节作用。 杀伤肿瘤细胞树突状细胞 是抗原提呈能力最强的APC细胞 特点：能刺激初始T细胞增殖，是免疫应答的启动者； 来源：髓样DC/淋巴样DC 分布：淋巴样组织中的DC：滤泡DC（再次免疫应答）、并指状DC（初次免疫应答）和胸腺DC（免疫耐受）/非淋巴样组织DC：朗格汉斯细胞（吞噬和提呈抗原）骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强未成熟DC成熟DC与吞噬有关的受体高表达低表达MHC分子、共刺激因子、粘附因子低表达高表达激发MLR弱强其他免疫耐受分泌细胞因子，激活初始TCDC功能： 抗原提呈作用，esp.能激活初始T细胞； 辅佐作用：参与T细胞发育过程中的阴性选择（免疫耐受）； 免疫调节作用：分泌多种细胞因子调节免疫细胞的分化、发育、活化和移动。（IL=12:Th0向Th1转化，介导细胞免疫；IL-4：Th0向Th2转化，介 导体液免疫）B细胞：活化的B细胞表达丰富的MHC II类分子，可通过胞饮作用或BCR特异性结合抗原而内化抗原，进而形成Ag肽-MHC II复合物表达于细胞表面，发挥抗原提呈作用。抗原呈递及其机制：指经APC摄入、加工处理的抗原，以抗原肽-MHC复合物的形式表达与细胞表面，供T细胞抗原受体识别的过程。 外源性抗原：由APC摄取、加工，降解成多肽片段并与MHC II结合成复合物，以提呈给CD4+T细胞识别，此过程称为抗原提呈的溶酶体途径（亦称MHC II途径） 内源性抗原：如某些肿瘤抗原和在靶细胞内表达的病毒抗原。经降解后所形成的短肽在内质网（APT）中与MHC I结合成复合物，转运至APC或组织细胞表面，供CD8+T细胞识别，此过程称为抗原提呈的胞质溶胶途径（亦称MHC I途径）非经典抗原呈递途径： MHC交叉呈递抗原途径 脂类抗原的CD1分子呈递途径细胞因子（CK）细胞因子的概念： 指活化的免疫细胞（如单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞）或非免疫细胞（如血管内皮细胞、成纤维细胞等）所合成与分泌的一类具有生物活性的小分子多肽类物质，有调节细胞生理功能、参与免疫应答、介导炎症反应和肿瘤消长等多种生物效应。细胞因子的共同特性： 理化特性和分泌特点1、分泌型小分子糖蛋白：单体或双体，TNF三聚体2、具有旁分泌和自分泌效应，3、内分泌：IL-1和M-CSF（少数） 来源和产生特点1、细胞因子产生具有多源性:活化的免疫细胞/基质细胞、血管内皮细胞、上皮细胞等/某些肿瘤细胞、骨髓瘤细胞2、 细胞因子产生具有多向性：一种细胞可分泌多种细胞因子/几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子 作用特点1、发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性2、通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强3、发挥效应的多效性、交叉性、拮抗性、协同性和网络性（与其他CK配合）4、具有双重作用：有利/有害白细胞介素：是一组由淋巴细胞、单核/巨噬细胞和其他非免疫细胞产生的介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。（29种）干扰素：I型干扰素(IFN-/)II型干扰素(IFN-)主要产生细胞白细胞、成纤维细胞活化T细胞、NK细胞主要诱生剂病毒抗原、促分裂原生物学作用抗病毒、抗肿瘤免疫调节作用（弱）免疫调节作用抗病毒、抗肿瘤（弱）肿瘤坏死因子：种类：TNF-（单核-巨噬细胞）、TNF-（淋巴毒素）（活化的TC/NK细胞）生物学作用：抗肿瘤作用 促炎症反应 致热作用 参与内毒素性休克、机体恶液质等病理过程集落刺激因子（CSF）：是指能够选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。生长因子（GF）：是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。 转化生长因子-（TGF-）由活化的T细胞和M产生，可抑制淋巴细胞增生、抑制巨噬细胞激活，是一类抑制性生长因子，在免疫调节中发挥重要作用。趋化性细胞因子：是一系列结构相似，具有趋化功能的细胞因子。（白细胞分泌）分类：亚家族(CXC)：如IL-8，趋化中性粒细胞； 亚家族(CC)：如MCP-1，趋化单核细胞； 亚家族(C)：如淋巴细胞趋化蛋白。细胞因子的生物学活性 ： 介导天然免疫，促进炎症反应 介导和调节特异性免疫应答 诱导凋亡 刺激造血白细胞分化抗原与黏附分子白细胞分化抗原（LDA）：是指不同谱系白细胞（包括血小板、血管内皮细胞等）在分化成熟不同阶段以及活化过程中出现或消失的细胞表面标志分子。 CD:应用单克隆抗体鉴定的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群。参与免疫细胞识别与信号转导的分子 1、CD3：与T细胞受体组成TCR - CD3复合物，分布于T细胞和部分胸腺细胞表面，在TCR信号转导（第一信号）过程中起关键作用。 2、CD4：是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体，通过胞外区与APC细胞表达的MHCII类分子非多态区结合，参与信号转导。CD4分子还是HIV的受体。CD4T细胞为辅助性T细胞（Th） 3、CD8：CD8也是T细胞的辅助受体，可以增强相应抗原肽-MHCI类分子结合后的信号刺激。属IgSF成员。 CD8T细胞是细胞毒性T细胞。 4、CD2：属IgSF成员。又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2），亦称绵羊红细胞受体（SRBCR）。CD2分子的配体主要是CD58（LFA-3）。结合后促进T细胞与APC或者靶细胞的结合。 5、CD79/CD79（ Ig/Ig ）：与BCR组成Ig/Ig -BCR复合物，表达于除浆细胞外B细胞发育的各个阶段，是B细胞特征性标记。，辅助BCR介导抗原信号转导（第一信号）。 6、CD19/CD21/CD81信号复合物，是B细胞活化的共受体。 CD19分布于除浆细胞外的B细胞谱系发育的各个阶段，是B细胞的重要标记。 CD21又称CR2和EB病毒受体，CD21与iC3b及C3d结合，增强B细胞对抗原的应答和诱导免疫记忆。参与提供免疫细胞活化的共刺激信号分子 1、CD28和CD80/CD86（B7-1/B7-2）CD28分布于CD4+T细胞、50% CD8+ T细胞B7主要分布于B细胞和APC细胞表面CD80/86与CD28结合为T细胞的活化提供重要的协同刺激信号（第二信号） 2、CD152：又称细胞毒T细胞抗原4（CTLA-4）：表达于活化的T细胞，而静止的T细胞则不表达。也能与B7结合，但对T细胞的活化有负调节作用。 3、CD40与CD154（CD40L）CD40表达于成熟B细胞、某些上皮细胞和内皮细胞以及活化的单核细胞。CD154主要分布在活化的CD4+ T细胞、部分CD8+ T细胞与B细胞表面的CD40结合产生活化B细胞的协同刺激信号（第二信号）。CD40L-CD40结合诱导B细胞再次免疫应答和生发中心的形成。参与免疫效应的CD分子 1、免疫球蛋白Fc段受体：FcR：CD64：FcRI(高亲和力IgGFc受体)/CD32 ：FcRII(IgG通过胎盘)/CD16：FcRIII。FcR：CD89（IgAFc中亲和力受体）FcR：FcRI （IgE高亲和力受体，介导I型超敏反应）/CD23 ：FcRII，可形成sCD23，表达于B细胞和单核细胞，是IgE低亲和力受体。膜CD23结合IgE或IgE复合物后，可降低B细胞的IgE合成；而sCD23与B细胞CD21结合可促进IgE合成。 2、细胞凋亡相关CD分子CD95（Fas）：与FasL结合后，可启动致死性信号转导而使细胞死亡。CD178（FasL）为Fas配体，主要表达于活化的T细胞，特别是活化的CTL和NK细胞。FasL与靶细胞表面Fas结合可诱导Fas细胞凋亡。FasL可从细胞表面脱落而成为sFasL。粘附分子：是指由细胞产生，介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和相互作用的糖蛋白或糖脂分子。粘附分子以受体和配体相对应结合的形式发挥作用（可逆性）。 1、整合素家族：因其主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞附着以形成整体而得名。 2、选择素家族：有L、P和E选择素三个成员。主要识别一些寡糖基团，如唾液酸化的路易斯寡糖或类似结构分子。 3、免疫球蛋白超家族（IgSF）IgSF：具有与Ig相似的结构特征，即具有1个或多个IgV样或C样结构域。IgSF粘附分子的配体多为IgSF中的粘附分子或整合素家族的粘附分子，其主要功能为参与细胞间相互识别和相互作用。（TCR,BCR,LFA-2,LFA-3,MHC分子，ICAM-1,CD4.CD8.CTLA-4,B7） 4、黏蛋白样家族：为一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白（配体为选择素） 5、钙粘蛋白家族：是一类钙离子依赖的黏附分子家族。在维持实体组织形成以及对在生长发育过程中细胞选择性相互聚集、重排有重要作用。 6、未分类粘附分子：（CD44、CD45、CD22等）黏附分子的生物学作用: 参与免疫细胞的发育和分化 参与免疫应答和免疫调节 参与淋巴细胞归巢 参与炎症反应淋巴细胞T淋巴细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）T细胞库（胸腺髓质）的基本特征： T细胞识别抗原肽-MHC（MHC限制性） T细胞库对自身抗原不产生免疫应答（自身耐受性）T细胞的发育成熟 T细胞受体（TCR）的发育在VAG-1&VAG-2的调节下对TCR基因进行V、D、J的重排 T细胞发育的阳性选择（获得了识别抗原的MHC限制性）胸腺皮质内的早期T细胞为CD2+CD5+CD4-CD8-（DN）TCR表达表达CD4和CD8（DP）机制：如DP细胞的TCR能与胸腺基质细胞表面的MHC-I和MHC-II类分子高亲和力结合，被选择继续发育成单阳性细胞（SP），否则凋亡 T细胞发育的阴性选择（获得自身耐受性） 树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHC-I和MHC-II类抗原，并与自身抗原形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物，即发生凋亡，否则继续发育成熟。T细胞的表面标志（表面受体和表面抗原）1、T细胞表面受体 TCR为T细胞特异性识别抗原的受体，可分为TCR和TCR两种类型。TCR-CD3复合物是T细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价键结合而形成的复合物，是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。机制：CD3的胞质区含免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），在TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽后，导致ITAM所含酪氨酸磷酸化，并与T细胞表面的TCR-CD3分子结合成复合物，从而将识别的抗原信号传递进细胞内。 细胞因子受体（CKR） 丝裂原受体：使静止状态的T细胞活化、增殖，转化为淋巴母细胞主要有植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白A（ConA） 病毒受体：CD4是HIV的受体 其他：如抗体受体（FcR）、补体受体（CR1）、绵羊红细胞受体（SRBCR）2、T细胞表面抗原 MHC抗原：所有T细胞均表达MHC-I抗原，活化的T细胞表达MHC-II类抗原 分化抗原（CD分子）：表达多种CD分子，与T细胞识别和激活有关T淋巴细胞的亚群与功能 按TCR结构不同：TCRT细胞/TCRT细胞（DN）TCRT细胞的特点：其分子结构及与抗原结合特性同Ig更为相似；对多肽抗原的识别无MHC限制性，且多肽无须被处理为小分子肽段，可以完整形式被识别；能识别来自分枝杆菌的非多肽抗原；可对某些MHC-I类样分子所提呈的抗原产生应答，同时对热休克蛋白具有特殊的亲和力；是具有原始受体的第一线防御细胞（分布在皮肤、肠道、呼吸道及泌尿生殖道的粘膜和皮下组织），在抗微生物感染免疫中（非特异性免疫），发挥重要作用。 按TCR T细胞功能不同：辅助性T细胞（TH）/抑制性T细胞（TS）/细胞毒T细胞（CTL，TC）/迟发性超敏反应T细胞（TDTH） 按T细胞表面CD分子不同： CD4+T细胞（ Th、TDTH ） CD8+T细胞（TCL）CD4+T细胞 按功能分为Th和TDTH； 按其所表达的CD45结构不同分为初始T细胞CD45RA+和记忆T细胞CD45RO+； 按其所产生的细胞因子不同分为Th0/Th1/Th2/TrTr细胞：表达CD25的CD4+T细胞，可抑制T淋巴细胞的活化和增殖。CD8+T细胞：是细胞免疫的主要效应细胞，可特异性杀死靶细胞（肿瘤免疫、病毒感染、同种异体的移植反应）B淋巴细胞（骨髓依赖性淋巴细胞/囊依赖性淋巴细胞）B细胞发育过程中的阴性选择和阳性选择 B细胞发育的两个阶段：非抗原依赖期（造血组织内）：未成熟B细胞（SmIgM）成熟B细胞（初始B细胞）（SmIgD）抗原依赖期（外周免疫器官）：受抗原刺激后，SmIgD丢失，继续增殖发育成浆细胞，产生抗体，部分分化成记忆性B细胞。 在B细胞发育的抗原非依赖期，可发生阴性选择。未成熟B细胞表面仅表达mIgM，此时若和骨髓中出现的自身抗原结合，则导致细胞凋亡。由此可清除自身反应性B细胞克隆。 在B细胞发育的抗原依赖阶段，发生阳性选择。成熟B细胞在外周淋巴器官接受外来抗原刺激进入增殖状态，发生广泛的Ig可变区高频体细胞突变。有些B细胞BCR突变后可更有效的和抗原结合（另一些不能与FDC结合的B细胞则凋亡）即抗体亲和力成熟现象。此可视作抗原对B细胞的阳性选择。B细胞的表面标志2、 B细胞的表面受体 BCR-CD79a/b复合体BCR：B细胞抗原受体，即B细胞的膜表面免疫球蛋白（SmIg）,特异性识别抗原分子中的B细胞表位。（主要为IgM和IgD）CD79a/b：即Ig/Ig（IgSF），可将BCR的特异性识别信号传导至胞内（酪氨酸磷酸化） 细胞因子受体（CKR） Fc受体（多数为FcRII，与IgG结合，抑制B细胞分化和抗体的产生，参与IgE合成的调节） 补体受体：CD35（CR1，C3b受体，见于成熟B细胞）/CD21（CR2，结合C3d/EB病毒），均为B细胞激活的调节物 丝裂原受体：丝裂原结合蛋白可与B细胞丝裂原(PMW、LPS等)结合而刺激B细胞的多克隆激活。2、B细胞的表面抗原 CD80/86、CD40 CD80/86：又称为B7-1、B7-2分子，同为B细胞上的协同刺激分子，均能与T细胞的CD28/CTLA-4分子结合，提供T细胞活化的第二信号或者抑制T细胞增殖。 CD40：协同刺激分子受体，与T细胞上的CD40L结合，作为B细胞活化的第二信号。 CD19/CD21/CD81 CD19：为全部B细胞共有的标志CD21：即CR2，可辅助抗原刺激信号传导 此三分子复合体在B细胞活化过程中发挥类似于CD4、CD8分子在T细胞活化过程中的作用。 MHC分子：MHC II 类分子可与Th细胞相结合，增强其与Th细胞的粘附作用，并参与抗原提呈和淋巴细胞的激活。B淋巴细胞的亚群与功能根据是否表达CD5，将B细胞分为B1(CD5+)细胞和B2(CD5-)细胞。 B1细胞：主要参与非特异性体液免疫，识别胸腺非依赖性抗原（TI抗原）。参与抗细菌感染的黏膜免疫应答；能产生多种针对自身抗原的抗体，与自身免疫病相关。B2细胞：主要参与特异性体液免疫，识别胸腺依赖性抗原（TD抗原）。 主要生物学功能：将巨噬细胞和树突状细胞无法提呈的可溶性抗原提呈给T细胞识别自然杀伤细胞（NK） 特点：自然杀伤细胞（NK）来源于骨髓，其发育、成熟过程依赖于骨髓微环境。主要存在于外周血和脾脏，在淋巴结和其他组织中少量存在。胞浆中含粗大的染色颗粒（溶酶体），故被称为大颗粒淋巴细胞。无需抗原刺激即可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。 杀伤机制KAR：杀伤细胞活化受体/KIR：杀伤细胞抑制受体 杀伤细胞：1、肿瘤或病毒感染细胞：MHC I 类分子表达减少、缺失或结构异常 2、异体移植细胞表达异型MHC分子，无法启动负调节信号 杀伤途径：释放穿孔素、颗粒酶引起靶细胞溶解通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡ADCC作用（IgG Fc受体，FcRIII）NK细胞的生物学作用 抗感染、抗肿瘤作用 免疫调节作用免疫应答概念： 是指抗原特异性淋巴细胞识别抗原后活化、增殖、分化（或被诱导凋亡，或使之呈无能状态）以及产生效应的全过程。免疫应答过程 抗原识别阶段（感应阶段） 活化、增殖与分化阶段（反应阶段）：分化产生效应T细胞和浆细胞，产生记忆细胞 效应阶段：清除非己抗原或诱导免疫耐受T细胞介导的细胞免疫应答 感应阶段：1、 抗原提呈细胞向T细胞呈递抗原2、 抗原提呈细胞与T细胞的相互作用3、 反应阶段：首先是CD2、LFA-1和DC表面的LFA-3、ICAM-1可逆性结合，TCR识别抗原，CD4/CD8作为TCR识别抗原的共受体，加强TCR与抗原肽的结合能力，抗原信号由CD3分子向胞内传递，LFA-1变构，与ICAM-1的亲和力大大加强。 反应阶段：1、T细胞的活化第一信号：抗原肽-MHC复合物与TCR特异性结合；由CD3分子完成T细胞活化信号的转导。第二信号：又称协同刺激信号，由APC表面和T细胞表面粘附分子的相互作用所提供（如CD80/86和CD28）。2、CD4+T细胞的活化3、CD8+T细胞的活化 CD4+T细胞非依赖性:提呈内源性抗原的细胞本身就是专职APC，可组成性表达共刺激分子 CD4+T细胞依赖性： 病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体MHC抗原等从宿主细胞表面脱落，被专职APC摄取、加工，形成MHC II 类分子复合物，表达与APC表面，提供给CD4+T细胞识别，活化CD4+T细胞，此时，CD4+T细胞分泌细胞因子，作用于靶细胞，使其表达B7等共刺激分子，或者分泌IL-2，作用于CD8+T分子表面的IL-2受体，代替共刺激信号，使其活化。 4、T细胞的活化、增殖和分化T细胞的增殖：通过旁分泌或者自分泌IL-2，使活化的T细胞大量增殖；T细胞的分化 CD4+T细胞的分化：Th0Th1/Th2 CD8+T细胞的分化：CTL 形成记忆性T细胞：TmT细胞增殖的调节：CTLA-4、AICD AICD：由激活的特异性T细胞高表达Fas配体，与自身或者邻近T细胞上表达的Fas受体相结合，启动酶联反应，诱导细胞凋亡，称为活化诱导的细胞死亡。 效应阶段：1、 CD4+T细胞（Th1） TDTH细胞通过释放多种细胞因子活化M和T细胞（IL-2）等细胞引起炎症反应，从而清除细胞内感染的病原体等抗原性异物，这一过程的诱导是特异性的，而淋巴因子介导的免疫效应是非特异性的。2、 CD8T细胞可特异性直接杀伤靶细胞机制：穿孔素/颗粒酶途径：释放穿孔素（类似于MAC），在Ca2+存在的情况下，形成穿膜孔道，使细胞通透性发生改变，导致细胞溶解。 颗粒酶（丝氨酸蛋白酶），经穿孔素在靶细胞上形成的通道进入靶细胞，激活酶系统，促进其凋亡。 Fas/FasL途径和TNF/途径（促靶细胞凋亡） 特点：具有抗原特异性，且受MHC I类分子的限制。 它杀伤靶细胞后本身不受损，可连续杀伤多个靶细胞；其杀伤作用具高效性。B细胞对TI-1抗原（LPS）的应答TI-1抗原被称为B细胞丝裂原，其表位与B细胞的抗原受体相结合，丝裂原与B细胞的丝裂原受体相结合。高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化，产生非特异性的低亲和力IgM类抗体。低浓度需要特异性地与BCR结合，产生特异性抗LPS的低亲和力IgM类抗体。B细胞对TI-2抗原（细菌胞壁与荚膜多糖）的应答 TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜多糖，与BCR的亲和力大，但只能激活成熟的B细胞，应答的细胞主要是B1细胞，产生特异性抗体。B细胞对TI抗原应答的意义 B细胞对TI抗原的应答无需Th辅助（TI抗原可被APC摄取，但不被加工处理），不能诱导抗体类型转换、抗体亲和力成熟和记忆性B细胞形成，产生的抗体以低亲和力的IgM类抗体为主。但发生迅速，在感染早期即可发挥抗感染作用。 TI-2抗原诱导产生的抗体可发挥调理作用，促进M对细菌的吞噬消化；并有利于M将抗原呈递给特异性T细胞，促进细胞免疫应答的发生。B细胞对TD抗原的应答 感应阶段：BCR可直接识别天然抗原表面的抗原决定簇，而不需要APC的加工和处理（吞噬但不加工处理），特异性识别抗原后，可向B细胞内传递刺激信号，同时将抗原内化，在胞内降解成小肽段，形成MHC复合物供抗原特异性Th细胞识别 反应阶段：1、 B细胞的活化特异性抗原识别信号（第一信号）：B细胞通过BCR直接识别抗原信号并由Ig/Ig（CD79a/b）作为主要（还有CD19）的信号转导分子将信号传入细胞。无需APC对抗原加工处理，亦无MHC限制性，但B细胞只有得到活化的TH细胞辅助后才能最终完成对TD-Ag的识别而活化。 类似于T细胞共受体分子的CD21-CD19-CD81复合物可结合别识别带有补体片段（CD19识别C3d）的抗原或免疫复合物，构成双重识别，提高B细胞对抗原刺激的敏感性。共刺激信号（第二信号）：CD40与活化T细胞表面CD40L结合（最强）抗原首先被DC摄取加工，而后从组织迁移至外周淋巴组织的T细胞区，初始T细胞中能特异性识别MHC分子复合物的发育成为效应Th细胞（同细胞免疫）进而在再循环中，已结合特异性抗原的B细胞进入外周淋巴组织后，在穿越T细胞区时与相应的抗原特异性T细胞相遇，Th细胞识别抗原，诱导多种表面分子表达，如T细胞表面的CD2、LFA-1,与B细胞表面的LFA-3,ICAM-1结合，使两细胞结合更加紧密，其中T细胞表面的CD40L与B细胞表面的CD40结合，产生最强的共刺激信号。细胞因子：IL-1/IL-42、 B细胞的增殖与分化活化的B细胞产生多种细胞因子受体，在Th细胞产生的多种细胞因子的作用下增殖分化。 分化成为浆细胞：在淋巴组织的髓质中，产生IgM类抗体（初次免疫应答） 在生发中心分化成熟：在附近的初级淋巴滤泡中，产生高亲和力的抗体（再次免疫应答），在其中的发育主要是B细胞，Th细胞和DC细胞（FDC借助其表面的Fc受体和补体受体将抗原或者免疫复合物长期滞留在表面，持续向B细胞提供抗原刺激信号）之间相互作用的结果A 体细胞高突变与Ig亲和力成熟（阳性选择）体细胞高突变是指发生在生发中心内，受抗原刺激后，B细胞已发生重排的Ig重链和轻链V区发生的高频点突变。此过程常常伴有抗体亲和力的成熟。体细胞突变后，只有表达高亲和力BCR的B细胞才能与抗原有效结合，并在Th细胞的辅助下增殖，此过程成为抗体亲和力成熟。其中BCR与抗原低亲和力结合者因缺乏抗原刺激信号（第一信号）而凋亡。B 抗原受体编辑（阴性选择）识别自身抗原的BCR发生Ig基因重排，因而借助Ig基因的二次重排，对B细胞抗原受体进行修正，使其不再针对自身抗原，此过程成为抗原受体编辑。C Ig类别转换TD抗原刺激B细胞活化、增殖、分化为浆细胞并产生抗体。在此过程中，不同的细胞因子可诱导B细胞最终发育成分泌不同Ig类型的浆细胞，如IgM、IgG、IgA等，但这些不同类型的Ig的V区均相同，即其抗原结合特异性是相同的，此称为Ig的类别转换。（若无CD40L表达，则不发生Ig类别转换）TD诱导向IgG转换，变应原诱导向IgE转换 生发中心成熟B细胞的转归A 分化成浆细胞，离开生发中心，迁移至骨髓，寿命长，停止分化，高效率、长时间分泌高亲和力抗体；B 分化成记忆B细胞，离开生发中心，参与淋巴细胞再循环，介导再次体液免疫应答。初次应答与再次应答的比较 初次应答再次应答潜伏期较长，515天较短，23天抗体效价较低较高抗体类型IgM为主IgG为主抗体持续时间短，迅速下降长，缓慢下降参与细胞初始B细胞和初始Th2细胞记忆B细胞和记忆Th2细胞细胞免疫的生物学意义1、 中和作用（IgG和SIgA）IgG与外毒素结合，阻止其与细胞受体结合SigA与细菌或病毒表面结构结合，防止其粘附宿主粘膜上皮细胞2、 调理作用（IgG和IgA）3、 激活补体（IgG1-3和IgM）4、 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（IgG）5、 免疫损伤作用免疫耐受概念：指机体免疫系统接受抗原刺激后所表现的特异性无应答状态。也称负免疫应答。特点：具有免疫特异性，只对特定抗原不应答。与免疫抑制及免疫缺陷不同。免疫球蛋白免疫球蛋白的基本概念（球蛋白） 免疫球蛋白（Ig）：将具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白。（分泌型和膜型）化学结构的概念 抗体（Ab）：是B淋巴细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一种能与相应抗原发生特异性结合的蛋白质，主要存在于血清等体液中。生物学功能的概念 免疫球蛋白的结构 Ig的基本结构1、四肽链基本结构（二硫键连接）重链(H)类/轻链(L)型2、可变区 (V)和恒定区(C) 重链和轻链进N端的110个氨基酸组成和排列变化很大，称为可变区。其中各有3区域氨基酸的组成和排列变化更大，称为高变区（互补决定区CDR），剩下的为骨架区（FR）3、绞链区富含脯氨酸，其转动有利于V区与抗原结合，并使补体结合位点暴露。3、 其他成分 A 连接链（J链）由浆细胞合成，是Ig形成多聚体B 分泌片(SP)由粘膜上皮细胞分泌，结合于IgA上，使其分泌并使其免于被消化 Ig的功能区恒定区（C区） CH1: Ig遗传标志所在； CH2: 补体结合部位（IgM为CH3）；与IgG通过胎盘有关； CH3: 与FcR结合； CH4(IgE): 与肥大细胞结合并与I型超敏反应有关。Ig的水解片段木瓜蛋白酶水解片段：2Fab:表现抗体活性/抗原结合价=11Fc:结合补体/与FcR结合/具有Ig本身的抗原特异性(同种型)胃蛋白酶的水解片段：F(ab)2：表现抗体活性/抗原结合价=2pFc免疫球蛋白的血清型将Ig作为抗原在异种、同种异体或自身体内进行免疫，均能诱导机体发生免疫应答，产生相应的抗体，这些抗体可用血清学方法进行检测，因此称为Ig的血清型A、同种型 是指同一种属所有正常个体Ig分子共同具有的抗原特异性标志。同种型决定簇主要存在于Ig恒定区内。 分类:根据CH上同种型决定簇的不同，将Ig分为IgG、IgM、IgA、IgD、IgE 五类 分型:根据CL上同种型决定簇的不同：k和l型B、同种异型 同一种属不同个体所产生的同一类型Ig的遗传标记不同，而表现的抗原性差异。 C、独特型 免疫球蛋白V区所具有的抗原特异性标志 独特型抗原决定簇、Ig的超变区和抗原结合部位立足于同一物质结构。是同一物质在不同情况下的不同名字 独特型抗原决定簇可刺激机体产生抗独特型抗体（抗抗体），参与免疫调节免疫球蛋白的生物学特性 与抗原特异性结合中和作用（Ig结合抗原表位的个数称为抗原结合价） 激活补体（IgG，IgM） 结合细胞表面的FcR调理作用（IgG，IgA）调理作用主要是指抗体、补体等促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）(IgG，IgE) IgG的Fab段与靶细胞表面的受体结合，Fc段与巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞表 Fc受体结合，介导其对靶细胞的杀伤作用，称为ADCC。 介导I型超敏反应（IgE） 通过胎盘和粘膜（IgG, sIgA）IgG:单体/血清中含量最多/分布最广/唯一能通过胎盘的Ig/半衰期最长的Ig/抗感染的主要抗体。IgM:五聚体/分子量最大/高效抗感染抗体/出现最早/半衰期短/天然血型抗体/BCR的主要成分。IgA血清型单体；分泌型二聚体（SIgA）血清中含量仅次于IgG，不能固定补体SIgA为主要的分泌型抗体 ：局部抗体(初乳)IgD:B细胞成熟的标志IgE:引发I型超敏反应多克隆抗体 用抗原免疫动物后获得的免疫血清（抗血清） 由不同克隆的B细胞针对不同抗原决定簇所产生。单克隆抗体（高特异性、高均一性） 一个B细胞针对一个抗原决定簇所产生的一种特异性抗体，称为单克隆抗体补体系统补体系统（C） 定义：是存在于人和哺乳动物血清、组织液和细胞膜中的一组具有酶活性的蛋白质。可辅助抗体发挥溶细胞的作用，故称补体。 特点：主要由肝细胞和巨噬细胞产生；不稳定；以非活性方式存在；以链式激活的方式活化。补体系统的组成： 固有成分： 参与经典激活途径的成分：C1q、C1r、C1s、C4、C2（丝氨酸蛋白酶原） 参与甘露糖结合凝集素激活途径的MBL和丝氨酸蛋白酶（MASP） 参与旁路激活途径的成分：B因子、D因子、P因子 三条途径共用的C3、C5C9 补体调节蛋白 补体受体激活补体的三条途径 经典激活途径：由抗原抗体复合物结合至C1q启动 几个特点：1. 抗原抗体特异结合活化 2. 反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C93. 产生3个转化酶：C1酶, C3转化酶，C5转化酶 4. 产生3个过敏毒素：C3a,C4a,C5a MBL途径；由MBL结合至细菌甘露糖残基（无C1参与） 旁路激活途径：由病原微生物等提供接触表面，从C3开始的 几个特点：1. 天然活化，LPS等多糖类物质可促进其活化。 2. 含有一个C3活化的正反馈调节环路。 3. 产生C3转化酶和C5转化酶 4. C1, C4 和C2不参与，B因子、D因子、P因子参与 5. 机体早期抗感染免疫中起作用补体三条激活途径的比较经典途径MBL途径旁路途径激活物Ag-Ab复合物（IC）(IgG1-3、IgM)MBL结合至细菌LPS，凝聚的IgG4、IgA等参与的补体成分C1C9C2C9C3，C5C9，B、D、P因子等C3转化酶C4b2bC4b2bC3bBbC5转化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bBb3b作用参与特异性免疫的效应阶段参与非特异性免疫，在感染早期即发挥作用参与非特异性免疫，在感染早期即发挥作用发挥作用的时间晚早早补体的生物学作用 补体的溶菌、溶细胞作用（MAC插入磷脂双层，形成穿膜的亲水性通道，使靶细胞溶解，包括红细胞、血小板、被感染的有核细、革兰阴性菌和寄生虫） 炎症介质作用（Ca3/Ca5的趋化作用和过敏毒素样作用） 清除免疫复合物作用A、IC沉积于血管壁：经激活补体造成组织损伤B、循环中的IC：活化补体后，C3b一端结合于复合物的抗体上，另一端通过与表达CR1和CR3的红细胞、血小板结合，经血循环带至肝脏、脾脏类，促进吞噬细胞的吞噬清除，此过程为免疫粘附。C、IC可通过和补体结合，被单核巨噬细胞加速清除。D、补体的活化可溶解已形成的免疫复合物。 免疫调节作用A、IC结合的C3b与APC上相应受体结合，促进APC摄取抗原B、C3d和CR2(CD19)结合，完成B细胞对抗原的双识别C、补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖和分化，如C3b与B细胞表面CR1结合，可使B细胞增殖分化为浆细胞。D、参与调节多种免疫细胞效应功能，如杀伤细胞结合C3b后可增强对靶细胞的ADCC作用。 调理作用（C3b及其裂解片段）超敏反应超敏反应的概念 当机体受同一抗原再次刺激导致组织损伤和/或功能紊乱的病理性免疫应答称为超敏反应，又称变态反应。 超敏反应的决定因素 抗原（过敏原、变应原）：完全抗原半抗原 机体反应性：是发生超敏反应的重要因素，有些类型可有明显的个体差异和遗传倾向。型超敏反应的特点 1. 反应迅速，消退也快； 2. 常引起机体功能紊乱，无严重组织细胞损伤； 3. 由IgE介导，补体不参与此型反应； 4. 有明显的个体差异和遗传倾向。型超敏反应发病机制 变应原：花粉、尘螨、异种动物血清等以及某些食物、药物（在体内与某些蛋白质结合）。 抗体（反应素）：IgE，主要由呼吸道、消化道等处粘膜下固有层的浆细胞产生。 反应细胞：肥大细胞粘膜下层和皮下结缔组织 嗜碱性粒细胞血液 嗜酸性粒细胞1、诱导表达FcRI和FcRII表达，产生与嗜碱性粒细胞和肥大细胞一样的活性物质 2、吞噬肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的颗粒，并释放组胺酶、芳香硫酯酶 受体：FcRI：介导I型超敏反应FcRII：膜CD23可抑制B细胞分泌IgE sCD23与B细胞的CD21结合，促进IgE的合成 释放的活性物质A、预存于颗粒中的介质：组胺（速发相）、激肽原酶（产生激肽）、 嗜酸粒细胞趋化因子 B、新合成的介质：前列腺素D2（PGD2）、白三烯（支气管平滑肌收缩、迟发相）、血小板活化因子（PAF、凝集活化血小板、使其释放活性胺类物质、迟发相） 速发相：主要由于生物活性介质引起功能异常迟发相：主要由新合成的脂质引起，局部以嗜酸性粒细胞浸润为主，导致炎症反应，引起组织损伤（I型超敏反应性炎症）常见I型超敏反应性疾病 全身性过敏反应：药物过敏性休克：青霉素 血清过敏性休克：抗毒素血清 呼吸道过敏反应：支气管哮喘/过敏性鼻炎 消化道过敏反应：sIgA减少，伴有蛋白水解酶缺乏 皮肤过敏反应：I型超敏反应的防治原则 寻找变应原，避免再接触：询问病史、进行皮肤试验 脱敏治疗：A、 异种免疫血清脱敏疗法：小剂量、短间隔、多次注射：致敏靶细胞内 的活性介质逐渐被消耗B、 特异性过敏原脱敏疗法：低剂量的过敏原小剂量反复多次皮下注射：诱导IgG类循环抗体，降低IgE抗体应答/过敏原与IgG结合，阻断其与靶细胞上的IgE结合，此种抗体称为封闭抗体 药物防治：抑制生物活性介质合成和释放生物活性介质拮抗：苯海拉明组胺H1受体改善效应器官功能：肾上腺素解除支气管痉挛中医中药治疗型超敏反应特点1.参与的抗体是IgG、IgM，有补体参与 2.以靶细胞溶解为主要后果 3.靶细胞以血细胞为主型超敏反应发生机制 抗原：1.机体组织细胞上固有成分 同种异型抗原（如血型抗原） 理化因素作用下改变的自身组织（改变的自身抗原） 与外来抗原有共同成分的组织细胞（共同抗原） 2外来抗原或半抗原（药物、微生物成分）结合在自身组织细胞表面 抗体：IgG、IgM临床常见型超敏反应性疾病 细胞毒型型超敏反应 1、输血反应：ABO血型不符 2、新生儿溶血症：原理：母胎Rh血型不符，其多发生在母体为Rh-，胎儿为Rh+。母亲初次妊娠时因流产、胎盘出血或分娩时胎盘剥离，胎儿少量Rh+红细胞可进入母体，刺激母体产生抗Rh的IgG类抗体。如再次妊娠时胎儿仍为Rh+时，母体产生的抗Rh抗体通过胎盘进入胎儿体内，并与Rh+红细胞结合，激活补体及相关细胞，导致胎儿红细胞破坏，引起流产或新生儿溶血症。预防：母亲：在初产妇分娩后72小时内注射抗Rh抗体，可阻断Rh+红细胞对母体的致敏 胎儿：换输Rh-血 3、免疫性血细胞减少症：药物半抗原与血细胞膜结合成完全抗原，刺激机 产生特异性抗体 4、