2022年药品Ⅱ期临床试验方案体例格式

药品期临床试验方案体例格式 第一部分 药品期临床试验方案体例格式 一、方案指南：试验概览1.题目封页 2.申办者研究者签字页3.试验方案目录4.试验方案摘要5.试验研究流程图 二、方案正文：试验方案题目1.立题依据2.试验背景3.试验目的4.试验设计 4.1.试验设计 4.2.病例数的估算（样本含量）4.3.随机分组方法与设计4.4.对照与参比4.5.盲法的要求和设计5.病例选择 5.1.诊断标准 5.1.1.西医诊断标准5.1.2.中医辩证标准 5.1.3.症状、体征分级量化标准5.1.4.西医病情程度分级标准5.1.5.西医单一体征量化分级标准5.2.纳入病例标准5.3.排除标准5.4.退出试验病例标准5.5.病例的脱落与处理5.5.1.脱落的定义5.5.2.脱落病例的处理5.5.3.脱落病例原因的分析 第1页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 5.5.4.剔除病例标准 6.治疗方案 6.1.药品的来源6.1.1.试验药品6.1.2.对照药品6.1.3.导入期药品6.2.药品的包装6.3.药品的编码与标识6.4.药品的分装与分配6.5.服药方法 6.5.1.受试者的纳入方法，包括导入期的处理 6.5.2.治疗方法（试验药、对照药的名称、剂量、给药时间及方式等）6.6.疗程与随访时间窗6.7.合并用药 6.7.1.禁用药品和慎用药品6.7.2.可同时使用药品6.7.3.合并用药的随访记录6.8.药品的清点与依从性评估6.9.试验药品的管理7.观察项目 7.1.一般体检项目7.2.诊断性指标 7.2.1.疾病的诊断性指标7.2.2.并发症的诊断指标7.2.3.合并症的诊断指标7.3.疗效性观察7.3.1.主要指标7.3.2.次要指标7.4.安全性观察7.5.观察时点7.5.1.症状体征 7.5.2.理化检查与检测项目 8.临床试验步骤（试验研究流程图） 8.1.试验前 第2页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 8.2.试验期（治疗观察期）8.3.试验后 8.4.多中心试验研究协调委员会9.疗效与安全性评定标准 9.1.有效性评价9.1.1.综合疗效评定9.1.2.中医证候疗效评定9.1.3.单症状或体征疗效评定 9.1.4.病理生理学和病理解剖学改善的评定9.2.安全性评价标准 10.质量控制与质量保证（第二部分：试验管理设计） 10.1.质量控制 10.1.1.实验室的质控措施 10.1.2.研究单位和研究者的资质和资格10.1.3.研究者的培训 10.1.4.保证受试者的依从性和研究者对试验方案的依从性10.1.5.不良事件的跟踪、随访、记录与报告10.2.质量保证 10.2.1.药物临床试验质量管理规范（gcp）和赫尔辛基宣言10.2.2.临床试验方案 10.2.3.临床试验统计分析计划书10.2.4.知情同意与知情同意书 10.2.5.伦理委员会与临床试验文件的审核10.2.6.建立多中心试验研究协调委员会10.2.7.监查员监查试验研究工作 10.2.8.研究者建立健全各种试验机构和试验研究管理制度 10.2.9.申办者建立临床试验过程中相应工作的标准操作规程（sops） 11.不良事件的记录与报告 11.1.定义 11.1.1.不良事件11.1.2.严重不良事件11.1.3.不良反应 11.2.预期和非预期不良反应的范围11.3.不良事件与相应药物的因果关系判断 第3页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 11.4.不良事件的处理 11.4.1.不良事件受试者的妥善处理11.4.2.应急信件的拆阅与报告 11.4.3.不良事件的跟踪、随访、记录和报告 12.伦理原则与伦理委员会 12.1.临床试验开始前制定试验方案及其它相关文件经伦理委员会审批12.2.临床试验开始前受试者经知情同意过程获得知情同意书 12.3.临床试验过程中出现任何不良事件均可得到有效的处理和随访，并向伦理委员会报告 12.4.保障受试者在试验研究过程中得到有效的治疗，尤其是危重受试者12.5.随访未缓解的不良事件13.数据管理 13.1.研究者数据的采集、录入和报告13.2.监查员对数据记录的监查13.3.数据库建立及数据录入13.3.1.建立数据库 13.3.2.格式病案（研究病例）进一步核查13.3.3.数据录入13.3.4.数据的审核13.4.数据库的锁定13.5.总结与小结13.6.数据资料的存档规定14.统计分析 14.1.统计计划书14.2.开盲方法与人员14.3.分析数据集的选择 14.3.1.符合方案数据集的分析14.3.2.意向性分析14.4.数据统计方法15.期中分析研究 16.各方承担职责与论文发表的规定17.临床试验任务的分配，预期进度 17.1.任务的分配17.2.试验预期进度 第4页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 18.结束与总结工作 18.1.格式病案（研究病例）及其它试验资料的验收与保存18.2.资料的总结与小结19.参考文献 三、附录： 1.研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字2.试验用药品的说明书样稿3.试验研究标准操作规程（sops）4.研究者手册5.知情同意书6.crf表 第5页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 第二部分 药品期临床试验方案结构和内容要求 一、方案概要 1.题目封页 设计临床试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“xx药期临床试验方案”外，其下方有该项目的副标题，题目应能体现该项研究的试验药品和对照药品名称、治疗病证、设计类型和评价目的，如“以xx药为对照对xx药治疗x病证评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验。” 此外首页上还应有申办者试验方案编号或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号；申办者单位名称；本次临床试验负责单位；试验方案的设计者；以及方案的制定和修改时间；统计计划设计者；方案审签单位和版本日期等。 2.申办者研究者签字页 本项目内容是为了体现研究工作的科学、公正、公平和公开的原则，同时保障在试验研究过程中充分利用研究单位医疗资源保护受试者生命、健康和权益不受侵害，使试验研究工作遵循科学和道德的原则，充分体现赫尔辛基宣言受试者权力和义务。本项目内容应包括申办单位，负责人和监查员：主要研究者及其所在单位；并在研究声明后签名并注明日期。 3.试验方案目录 方案目录是方案设计中指南性内容，通过对方案目录的学习，可以大体了解整个方案设计核心和主体，主要内容大多是方案中框架主体。 4.试验方案摘要 如果方案目录是方案设计中指南性内容，那么试验方案摘要则是整个研究要点和环节的体现，其主要内容是从合格受试者的选择、施加因素的控制和主要效应指标的观察和判定三个主要环节来设计。 摘要内容主要有试验药物名称、试验题目、试验目的、受试人群、样本量、治疗方法、疗效指标和安全指标、统计方法、预期试验进度等。 5.试验研究流程图 本项目内容是以方案实施过程中以试验研究（随访）时间窗为基点，所有数据和信息的观察、采集、录入、报告、核实和评估内容设计，要求以试验研究过程为主线，内容翔实，项目结构分解准确，时间性强，且具可操作性。 二、方案正文 试验方案题目 除应表明“xx药期临床试验方案”外，其下方有该项目的副标题，题目应能体现该项研究的试验药品和对照药品名称，治疗病症、设计类型和评价目的，如“以xx药为对照 第6页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 对xx药治疗x病证评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究。” 1.立题依据 本项内容旨在阐明该项试验研究符合法定程序，且试验方案的确立符合国家法规（合法性同时包含伦理学原则）和处方的功能、主治，并依据临床前基础研究资料和相关文献确定本方案（科学性）。一般包括国家食品药品监督管理局（sfda）批文，国家和相关组织的法规条例以及试验药品概览。 2.试验背景 扼要地叙述研究药物的研究背景、药物的组方、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药品有关的新发现摘要、对人类已知的和潜在的风险和利益描述、国内外临床研究现状。 3.试验目的 通过临床试验来验证某事先提出的假设，常常是有对照的验证性临床试验，其次通过本次试验还可得到一些探索性的结论，所以应明确规定本次试验的主要目的和次要目的是什么。对于针对主要目的的主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关领域已有公认的标准和准则，且其主要目的通常是只有一个。而描述次要目的的次要指标主要是对主要指标起支持和说明作用，也可以单独列出，但在整个试验研究设计中需要加以说明。 有时主要指标是由多个指标组成的复合指标，并由多个指标量化复合而成，因其判断过程中多含有主观性成分，作为主要指标应慎重。 4.试验设计 由于试验设计的具体内容将贯穿于试验方案的各个环节和步骤，而科学完整性和试验数据的可信性主要取决于试验设计，试验设计应明确试验期间要测量的主要终点和次要终点， 要实施试验方案的类型（平行设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化、分层随机化分组、配对或配伍随机化分组等）、盲法的形式和水平（单盲、双盲）及设计、是多中心试验还是单中心试验。此外，需简述所治疗病证，各试验中心随机序号、承担病例数，疗程、给药途径及方法等。 4.1试验设计 采用平行对照、分层区组随机、双盲、多中心试验的设计方法。整个试验将由多个研究中心在不同地点根据同一方案、进行统一培训同步开始和结束临床试验工作。 4.1病例数（样本含量） 样本含量的大小是根据试验的主要目标、试验设计类型、比较类型和统计学原理来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即主要指标的性质（定量指标与定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、i型和型错误概率等，样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需的统计量的估计值应根据预试验或文献资料结果计算，当根据统计公式估计的样本量低于药品注册管理办法中所要求的样本含量时，以药品注册管理办法 第7页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 为准，确定样本含量的计算方法依据应在试验方案中描述。 确定样本方法的依据应在方案中详尽描述，然后根据样本量的大小，根据期临床试验1：1的对照原则，各研究中心进行任务分配。 4.3随机分组方法 采用分层区组随机化方法，以确保各中心试验组与对照组的病例数相等，多采用sas软件分析系统产生与样本量对等的连续流水编号，且各研究中心的皆为1：1构成的样本数。同时产生各试验研究中心的随机号。 4.4对照参比 根据同类、公认、可比、择优的原则，选择对照药品，同时应提供对照药品的说明书。 4.5盲法的要求和设计 由于有时试验药品和对照药品剂型、大小、剂量、颜色不同，因此常采用“双盲、双模拟”法进行双盲药品的准备，要求试验药品和对照药品的剂型、大小、剂量、颜色、气味相同。试验用药品（含对照药和安慰剂）由申办单位根据随机分配表和双盲原则生产、包装、提供、采用两级盲法设计，第一级为各号所对应的组别；第二级为两处理组别所对应的代号（随机指定为a和b或x和y），随机密码表、分层因素、分段长度由组长单位建立，两级盲底分别单独密封，各一式两份，两级盲底连同分层因素（随机的初值）、分段（区组的）长度等密封后一同分别存放于组长单位临床药理基地办公室和申办者，试验研究期间不得拆阅。同时临床试验的随机表和肓底必须有重新生成的能力。 应急信件：每一编号的试验药物均有对应的应急信件，应急信件内装有该编号药物属何种类别药品的信签，以便在发生紧急情况下破盲用。应急信件应包括如下内容：信封上印有xxx药物临床试验应急信件、药品的编号及遇紧急状态下揭盲的规定，如拆阅，需注明拆阅者、中心负责人或临床药理基地负责人、拆阅日期、原因等，并在病例表中记录；信纸上印有xxx药物临床研究，药品编号及分组，信纸装入信封后密封，随药物发往各研究中心，在试验研究结束后无论拆阅与否均统一回收：信纸上写明该药盒所放置的具体的药物名称，不良事件发生后拆阅时应记录的处理方法、采用药品的名称、抢救科室、主要负责人及应立即汇报的单位、地址、联系电话等。 5.病例选择5.1诊断标准5.1.1西医诊断标准 根据相关工具书记载的公认的疾病的诊断标准，要求其标准是现行最新的标准，并排除其类似的疾病。 5.1.2中医辨证标准 根据中药新药临床研究指导原则、国家中医药管理局制定的疾病中医诊断和疗效判定标准、国际或国内学术研究会议确定的标准和/或高等院校科教书参考制定。 第8页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 5.1.3症状、体征分级量化标准 根据中药新药临床研究指导原则、国家中医药管理局制定的疾病中医诊断和疗效判定标准、国际或国内学术研究会议确定的标准和/或高等院校科教书参考制定。 5.1.4西医病情程度分级标准 根据国际上或国内公认的工具书普通接受的标准，权威机构颁布实施、或全国性学术会议制定的标准确立，其标准原则上应公认、先进、可行。 5.1.5西医单一体征量化分级标准 根据国际上或国内公认的工具书或学术会议制定的标准确立。 5.2纳入病例标准 用清单的形式列出参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准，（尽可能有定量的检测和检验指标的上下限），入选前受试者的相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如年龄、性别等，应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情同意过程中应签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。 5.3排除标准 列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠、哺乳期等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等，另外，试验对象不应同时参加超过一个临床试验，试验前应用药物治疗的患者，符合入选标准的且经过导入期后仍符合入选条件者参加试验研究，否则视为排除病例。 5.4退出试验病例标准 如果研究者从医学的角度考虑受试者有必要中止试验，或受试者自己要求停止试验，受试者均可以中途退出临床试验，所以制定撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑。 退出试验研究的标准：受试者因各种原因（含疗效不佳或无疗效）自行退出试验；因不良事件尤其是严重不良反应受试者、主要研究者、伦理委员会、监查员和/或临床药理基地负责人、国家或当地药监局主管人员基于伦理道德考虑中止临床研究；因严重不良事件受试者因紧急抢救需紧急揭盲者；试验药品因缺乏疗效（含对某一或某些受试者缺乏疗效）尤其是针对危重疾病的试验研究时，或在试验研究中受试者出现病情加重迹象甚至紧急抢救者；研究违背试验方案；因研究者或受试者原因导致试验研究依从性降低，如研究者或受试者未严格遵循方案进行研究和及时记录相关信息，不符合试验入选标准而入组进行试验；应退出试验研究而继续进行试验者；受试者合并用药而未给予相应处理和记录；试验药品未按规定发放、回收、清点和记录者等；受试者因工作、生活环境变动或因意外事故造成失访、但因发生意外事件如交通意外，死亡，骨折等应及时给予跟踪随访，判明与试验用药的因果关系；因知情同意过程不完善或无知情同意过程，未签订知情同意书又无令人信服的理由，经伦理委员会同意者/受试者临时撤回知情同意书者，试验过程中明显违背主研人的医嘱而私自加减药物者；危重病受试者经一段时间治疗后病情无好转者等；其它原因 第9页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 需中止试验者。 5.5病例的脱落与处理 在临床试验方案中应明确脱落的定义，同时对脱落病例尽可能的进行随访，跟踪、记录与报告，对其脱落原因进行分析研究，并对其数据处理方法进行规定，同时填写治疗总结表和脱落原因分析表，并回收其格式病案（研究病例）和crf表。 5.5.1脱落的定义 所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出试验研究，只要没有完成方案所规定的观察周期，均为脱落病例，未满1个疗程症状自行消失而停药者，不作为脱落病例。 5.5.2脱落病例的处理 当病例脱落后，研究者应采取多种形式如登门、预约随访、电话、信件等，尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所有评价项目。 因过敏反应、不良事件、治疗无效而退出试验研究者，研究者应根据实际情况妥善安排受试者，以保障受试者的权益。 填写门诊病历（住院病例观察表）及“脱落病例析因表”。填写门诊病历（住院病例观察表）及“治疗总结表” 所有入选并已进入试验研究的受试者，无论是否脱落均应保留各种源数据和源文件，既作留档，也是进行意向性分析（ittanalysis）所需。 5.5.3脱落病例原因的分析 对于脱落病例，必须在crf表中填写脱落的原因，一般情况下有6种原因：即不良事件，缺乏疗效，违背试验方案、失访（包括受试者自行退出），被研究者或申办者中止和其它；如因不良事件而脱落者，经随访最终判断与试验药品存在因果关系，必须记录在crf表中，并通知申办者。 5.5.4剔除病例标准 剔除病例标准作为临床试验观察终点数据集确定的关键指标之一，它是对严重违背试验方案、受试者不配合随机化入组或随机化后未服用任何药物、受试者服用了违禁药物、受试者用药依从差、受试者违反了纳入排除病例标准等的对试验数据和信息一种审慎而科学的处理方法，它须在进行盲态审核时由主要研究者、数据管理员、统计分析专家和申办者共同讨论后作出决定。 6.治疗方案6.1药品的来源 分别叙述试验药品和对照药品（含安慰剂）的药品名和化学名，成分组成、剂量规格、剂型、生产单位和批号，如果对照药品时安慰剂，应符合安慰剂（包装、制备）要求，所有试验药品均应有药检部门的检验报告。 第10页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 6.1.1试验药品 对于试验药品，应是在中试条件下制备的制剂性质相对稳定、质量标准相对固定的产品，应与药理学试验、毒理学试验用药质量和稳定性相同的试验药品。 6.1.2对照药品 依据“同类、有效、可比、择优”的原则，选择试验用对照药品，且应提供相应药品的说明书，以供研究者参与。 6.1.3导入期药品 根据试验研究入选病例的条件和布药时间窗的设计，选择剂型相同、大小一致、口感相似、色泽相同的安慰剂作为导入期安慰剂，根据导入期的长短决定包装量的大小，并为此设计药品标签，说明产地、规格、使用说明和储存条件。 6.2药品的包装 药品的小包装材料、每个包装中所含药品的数量，及中包装和大（外）包装的规格，并根据试验药品的试验疗程的长短、随访（布药）时间窗的设计进行适当分装，如系双盲试验，且所用药物的剂量、剂型、大小、颜色及口感不同应采用双盲双模拟技术，还应交代两组药物的组成，每一个包装上均应附有标签的内容包括药物的编号、药品的名称、数量、服法、贮存条件，并注明“仅供临床研究用”和药品的生产单位和供应单位。 6.3药品的编码与标识 经适当分装的药品，一般先由生物统计学专业人员（在美国、欧洲联盟和日本等国度的试验中心是有申办者完成）用统计学软件根据整个试验研究用的样本量和试验中心数的多少及其它相关参数进行模拟产生相应的随机数字和相应的药物编码，依次对试验用药品（含对照药和安慰剂）进行分类编号、贴签，对于双盲试验用药，尚应准备相应编码的应急信件，随机数字的产生应具有重现性，随机数的计算机程序和药品的编码作为盲底保存，建议保存在各试验申办者单位所在地省市药监局部门。 药品的随机编盲是新药临床试验中的一个重要环节，建议应在申办者所在地药监局注册主管部门、生物统计专家、申办者代表在场的前提下共同完成，对相应程序给予记录，并妥善保存，条件允许的情况下可留有影像学资料。 6.4药品的分装与分配 经过适当分装和编码的药品分一次或多次提供给研究单位，对于符合条件的受试者将按先后顺序随即分入试验组和对照组，整个试验过程中该药品编号和受试者的编码相一致，每一个受试者在就诊过程的相应阶段只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每一个试验阶段受试者将获得的药品的数量。每次随访发药时，观察医生应及时填写发放药品记录表。如系双盲给药，药品应一次提供给每一个研究中心，应急信件由研究中心负责人保存，并有申办单位妥善保存药品搬运清单。 6.5服药方法 第11页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 6.5.1受试者的纳入方法，包括导入期的处理 试验正式启动后，研究者应对来诊的目标人群进行知情同意说明，在患者充分理解试验研究过程并同意进行研究的前提下签署知情同意书，经初步筛选对符合入选条件的受试者填写格式病案（研究病例），确认符合条件的受试者根据试验研究的随访时间窗发放药品，对于进入试验研究前已服用同类药品的受试者应根据试验方案的要求，进行导入期的观察，导入期的长短应视观察的病种、使用的药物和该药品的已知的药代动力学研究确定，完成导入期观察并符合入组观察条件的受试者方可依顺序号进入试验研究，在导入期应密切观察受试者病情（症状、体征、理化检测指标）变化，对影响患者常规治疗和不适宜进行临床研究的患者及时排除，并给予妥善安置。对于不良生活习惯影响药品规范研究的受试者亦应设置导入期，导入期的长短决定于试验的目的、试验的药品和适应病证。 6.5.2治疗方法（试验药、对照药的名称、剂量、给药时间及方式等） 即给药途径、剂量、给药次数、疗程及完成全部治疗后随访时间，临床试验视一个逻辑性、系统性的工程项目，尤其是剂量效应研究方面，应逐渐由小样本、严格选择受试者、小范围的探索性研究逐渐过渡到大样本、大范围、目标人群的试验研究，且前期研究是为后期研究提供设计和评价依据的过程。 6.6疗程和随访时间窗 整个临床试验过程中由于药物的作用性质、特点及整个试验研究周期的长度不同，申办者和或研究者将整个试验研究划分为几个不同的相等时间阶段即布药（随防）时间窗，以便及时而科学的采集，记录相应阶段的试验数据和信息，并回收和清点试验研究药品和相应阶段的原始文件，对下一步研究和治疗做出相应评估判断。整个临床试验的时间窗的设计应能体现药品的作用性质、特点，其设计应以前期药品研究的基础数据和信息（如pk/pd研究、毒理学和或i期临床试验数据和信息）为依据，必要时应有预试验的数据和信息作为必要补充。 6.7合并用药 6.7.1禁用药品和慎用药品 对试验研究过程中禁用药品和慎用药品做出明确规定，但对于危重受试者，应规定明确的退出条件，妥善安排受试者。 6.7.2可同时使用药品 在严格控制禁用药品的同时，应对试验研究过程中允许使用的药品亦做出相应规定，尤其是在试验研究过程中出现相应的急性症状和体征，如泌尿结石症治疗中出现的疼痛、尿道阻塞等的处理；高血压治疗过程中出现冠心病心绞痛等。 6.7.3合并用药的随访记录 对于临床试验过程中的合并用药，应给予相应的分析和记录，尤其是在出现不良事件时的合并用药情况，应给予及时记录和报告。 第12页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 6.8药品的清点与依从性评估 每次随访时，观察医生详尽记录受试者接受、服用和归还的药品的数量，用以判断受试者服药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式，一般用药的依从性应在80120。 6.9试验药品的管理 研究用药由研究单位统一保存，并由专人负责，分批次发放给受试者，对试验用药品应有相应的保存和管理程序，每次分发、回收和清点药品的同时，应同时发放受试者用药记录卡，再次诊治时同剩余药品一并回收：同时将所有信息和数量一并录入药品发放、服用、回收记录表。 7.观察项目7.1一般体检项目 包括生命体征，人口学、家族史，既往史、合并疾病与治疗史、现用药史与试验研究相关的症状和体征等。 7.2诊断性指标 7.2.1疾病的诊断性指标 对于入选病例应有的诊断指标，其中包括四诊指标、血液生化指标和特殊指标如免疫学检查、ect等。 7.2.2并发症的诊断指标 对于试验研究过程中的并发症亦应有相应的诊断指标，其中包括四诊指标、血液生化指标和特殊指标如免疫学检查、ect等。 7.2.3合并症的诊断指标 对于试验研究过程中的合并症亦应有相应的诊断指标，其中包括四诊指标、血液生化指标和特殊指标如免疫学检查、ect等。 7.3疗效性观察7.3.1主要指标 针对试验研究的主要目的应设置相应的主要效应观察指标，以便更加准确的评定试验 药物的性质和作用特点，而在一般情况下主要指标应是惟一的，且与药品的功能主治相关联的有效性变量。 7.3.2次要指标 为了更加准确地描述药品的性质和作用特点，有必要对药品临床试验观察的次要指标做出规定，可以起到对主要指标进行说明和支持作用，有时次要指标可以和主要指标完全无任何关系。 7.4安全性观察 除对一般指征进行系统观察外，尚应对基础研究过程中预期的不良反应进行观察，尤其是非预期的不良反应，并对不良事件进行因果关系分析与评估。 第13页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 7.5观察时点 指标观察的时点应包括基线点、试验终点、访视点、随访终点，时间窗是临床试验指标实际观察时点，试验方案（含对照品）的作用性质与作用特点确定观察时点之间的允许的时间范围，时间窗设计应根据试验药品试验研究的周期、试验研究指标的性质和正常时间间隔合理设计，使时间窗既能反映药物的作用特点和性质，又不浪费有限的医药卫生资源。 7.5.1症状体征 根据试验药品的作用特点和性质、作用靶器官、药代动力学的特征、毒理学研究结论及受试者用药周期的长短，决定观察随访的时间窗，以便既能客观评价临床症状、体征的变化，又不造成各种资源的浪费，同时以易为受试者和研究者所接受。 7.5.2理化检查与检测项目 理化检查与检测项目是临床试验原始文件的重要组成部分，也是客观评价药品有效性和安全性的重要信息和数据来源，因此完整、准确、可靠、一致的数据和信息源是临床试验成功的重要标志，因此应根据试验药品的作用特点和性质、作用靶器官、药代动力学的特征、毒理学研究结论及受试者用药周期的长短，决定观察随访的时间窗。 8.临床试验步骤（试验研究流程图）8.1试验前 临床试验前应包括临床试验准备阶段和启动临床试验阶段两方面的工作，此阶段的工作应包括试验研究用品（药品、文件、研究人员和设备、培训）的准备、发放、确认；受试者的筛选和入选；药品的导入期；模拟首批受试者；知情同意和知情同意书； 8.2试验期（治疗观察期） 试验研究过程中应根据试验研究周期的长短，确定随访（布药）时间点，同时及时收集、记录和报告受试者的信息和数据，同时回收、清点试验研究用品和临床试验产生的新的试验文件、资料，确保试验研究数据和信息的及时、一致、完整、可靠和准确。对不良事件尤其是严重不良事件应妥善安置受试者，及时跟踪、随访、记录和报告，并妥善保存原始记录。 8.3试验后 及时、完整的回收试验用品，和试验研究过程中产生的新的原始文件和记录，回收完整的crf表、知情同意书等，妥善安置受试者，对尚未缓解的不良事件继续给予跟踪、随访、记录和报告。 8.4多中心试验研究协调委员会 多中心试验研究是目前和将来一段时间内药品临床试验的趋势，由于多个中心在同一时间、遵循同一方案、经过统一培训、在不同地点进行同一试验研究，故而在试验研究过程中会存在很多不可控的因素，加强多中心研究工作协调和监查员监查工作是多中心试验研究工作顺利实施的有力保障，因此，多中心试验协调委员会便应运而生。 多中心协调委员会的主要职责是保证试验研究工作的一致性、可行性、可靠性和完整性。 第14页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 9.疗效和安全性评定标准9.1有效性评价9.1.1综合疗效评定 综合疗效评定是药品临床试验和药品大样本循证医学研究中常用的评定指标，除规范、已被证明、科学和客观的综合评定指标外，一般不提倡使用综合疗效评定，尤其是一些组合指标的疗效评定方法。 9.1.2中医证候疗效评定 中医证候观察是中药新药临床试验的重点内容之一，也是中药新药研究的技术关键。为了提高评价证候疗效的客观性，较多采用以证候计分的形式进行评定疗效，具体就是引用前述证候半定量计分的方法，以可用于疗效评定的征象构成综合指标，观察治疗前后的变化，进行加权的计算，通常采用尼莫地平法进行计算。 在评价证候疗效时，对不同病种间同一证候和同一疾病不同证候间的比较时，应注意病种间的均衡性。 9.1.3单一症状或体征疗效评定 单一症状、体征的临床疗效评定，越来越多的受到临床研究工作者的推崇，尤其是针对主要研究目的和次要目的的指标的观察和评定，更能客观的反映药品的性质和作用特点。 9.1.4病理生理学和病理解剖学改善的评定 为了客观反映疗效的内在机制，近年来越来越多的药品研究中使用病理生理学和病理解剖学的研究方法来评价药品的临床疗效，药品的作用机制研究已深入到组织学和分子生物学水平。 9.2安全性评价标准 一般采用公认的4级评定标准执行。 10.质量控制与质量保证10.1质量控制 10.1.1实验室的质控措施 各参研医院实验室要建立实验室检测项目指标的标准操作规程和质量控制程序。各参研医院的各项实验室检测项目必须采用国家法定的计量单位。实验室检测项目必须填写齐全，有送检医师、检验师和复核人签字，除大便常规、b超、ct等诊断外，其它实验室项目必须打印，打印内容包括日期、检测项目、结果及其正常范围。 在试验研究开始前，各中心须将各医院的实验室名称、实验室主任名称及实验室检查项目正常值范围表交组长单位和申办者各一份，且应保持各试验中心实验室正常值的一致性，若在试验期间，上述项目有变化，请及时通知组长单位和申办者，并说明项目及项目范围变化情况，若有正常值变化，请说明理由和变化范围，与以往正常值的换算关系等，并及时向组长单位和申办者提交一份新实验室正常值范围表，并提供新实验室的生效日期。 第15页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 10.1.2研究单位和研究者的资质和资格 试验研究参加单位必须是国家食品药品监督管理局（sfda）临床药理研究基地，或在国家食品药品监督管理局（sfda）注册登记的医院，研究项目所在科室具备相应的人员、设备和急救设施，参加研究人员须经过国家gcp法规和相关方案的培训，所有设备均有技术监督部门的技监证书，表明其工作状态良好，且在试验研究过程中研究者应相对固定，对于中途更换研究者应在培训后加入本研究，并重新更换xx药品ii期临床试验参研人员联络表。 10.1.3研究者的培训 临床试验开始前，须通过临床试验方案培训的研究人员方可参加临床试验工作，保证临床试验参加人员对临床试验方案有一致的理解，从合格的受试者的选择、施加因素的控制和效应指标的观察和评定三个主要环节保障试验方案和受试者依从性，同时保障受试者的安全、权益和健康的不受侵害，尤其是在发生不良事件时受试者可得到及时的诊治和相应的经济补偿，对严重不良事件除及时救治受试者外，尚应积极跟踪随访、记录和向相关部门报告。 10.1.4保证受试者的依从性和研究者对试验方案的依从性 研究者耐心向受试者做好知情同意说明，使其对试验研究过程和在其过程中须配合的义务，从而积极地配合试验研究工作，如遵从医嘱按时服药，和填写受试者用药记录卡；对剩余药品及时归还；按时就诊等。 采用记数法监控受试者依从性，要求其公式为。受试者用药依从性（实际用药量应该用药量）100；实际用量发药量（剩余归还量丢失量）；应该服药量试验疗程（天）每天服用量。 除监控受试者试验用药的依从性外，还应对受试者合并用药的情况进行详细记录和分析，同时对合并用药正、负两方面的影响做出评估，以便对、期临床试验方案的设计提出建议。 研究者对试验方案的依从性，是指在试验研究过程中研究者严格遵从试验方案及相关法规开展临床试验工作，其依从性主要体现在合格受试者的选择、施加因素的控制和效应指标的测量和评价三个主要环节。主要包括：严格遵守试验方案和法规，无重大违反试验方案事件；选择了合格的受试者参加试验研究，并签定知情同意书；接受了合理的治疗，其施加因素（含试验用药，合并用药）以及其它措施（运动、理疗、饮食、康复疗法）等所产生的一切效应均可测量、评估和判断，且标准客观、可信、科学和可行；严格依随机化顺序入组合格的受试者进行试验观察和记录；不良事件尤其是严重不良事件均给予及时地处理、记录和报告；试验研究严格遵守标准操作规程（sop）；试验研究设计遵照随机化和盲法原则设计减少试验研究的偏倚和i、类错误的出现机会；数据管理和统计处理严格遵守标准操作规程；试验研究（含数据管理和统计处理）过程中，随机化和盲法的执行情况。 第16页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 10.1.5不良事件的跟踪、随访、记录与报告 受试者一旦发生不良事件，应及时通知研究者或到研究中心医院诊治，研究者应对所发生的不良事件给予跟踪处理、随访和记录，并对产生不良事件的原因和与试验药物因果关系进行评估分析，对于严重不良事件除做好上述工作外，尚应将不良事件于24小时内报告国家食品药品监督管理局（sfda）、申办者和各研究中心。 10.2质量保证 10.2.1药物临床试验质量管理规范（gcp）赫尔辛基宣言 药物临床试验质量管理规范（gcp）和赫尔辛基宣言是保障临床试验科学和道德原则的法律支持，也是临床试验法律和法规指南，参与临床试验的任何人员（尤其是申办者或申办者派出的监查、稽查人员）发现的任何与药物临床试验质量管理规范（gcp）和赫尔辛基宣言相违背的行为和临床处理都有权指正，尤其是当受试者的权益得不到保障和保护时，有权中止试验研究。 10.2.2临床试验方案 是临床试验的指导性文件，是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料收集、记录、报告和进行临床试验统计分析的重要依据，同时又是临床申报新药的正式文件之一，科学、周密的试验方案又是保障临床试验能否取得成功的基础和重要条件。同时也是临床试验质量控制和质量保证的重要文件。 10.2.3临床试验统计分析计划书 临床试验统计分析计划书是在合格的受试者的选择、施加因素的控制和效应指标的观察和评定三个主要环节临床试验质量管理数据保障。 10.2.4知情同意与知情同意书 是保证在临床试验过程中保障和保护受试者的安全、权益和健康的试验文件之一，即任何临床试验工作均是建立在不损害受试者的健康和权益为前提。 10.2.5伦理委员会与临床试验文件的审核 它与知情同意书是保护受试者权益两个重要保障，伦理委员会不仅对临床试验文件进行审核，而且也对临床试验过程中对试验方案的依从性、受试者权益的保护和保障措施，尤其是在发生严重不良事件后对受试者及时处理、跟踪、随访进行稽查，以确保试验研究在科学和道德原则指导下进行。 10.2.6建立多中心试验研究协调委员会 由各中心临床专家组成多中心试验研究协调委员会，负责多中心试验研究的协调和组织工作，建立组织、定期沟通、协调关系、发现问题、协商一致、组织实施、记录报告。并加强与监查员的沟通，协调与申办者的关系。 10.2.7监查员监查试验研究工作 监查员监查工作是多中心试验研究的重要保障之一，监查工作不仅可以提高试验研究的 第17页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 研究者方案依从性和受试者用药依从性，保护受试者的安全、权益和健康；而且加强研究者和申办者的沟通和交流。保障整个研究流程的信息畅通无阻，使整个试验研究确保在不同地点执行同一方案、同一标准操作规程在同一时间开展试验研究工作。 10.2.8建立健全各种试验机构和试验研究管理制度 国家药品临床研究基地建立机构和完善各种规章制度，同时对基地科室人员加强gcp法规和相关药政政策的培训，以保障药品试验研究工作得以顺利进行。 10.2.9建立临床试验过程中相应工作的标准操作规程（sops） 建立各种试验研究机构和试验研究过程每一研究程序的标准操作规程（sops）是申办者和cro组织的一项不可推脱的职责，并在实际试验研究工作中实施和完善，使整个试验研究工作程序化、制度化、标准化和格式化。 11.不良事件的记录与报告11.1定义11.1.1不良事件11.1.2严重不良事件11.1.3不良反应 11.2预期和非预期不良反应的范围11.3不良事件与相应药物的因果关系判断 以上内容详见“不良事件记录、报告标准操作规程（sops）”项11.4不良事件的处理 11.4.1不良事件受试者的妥善处理 观察、记录与报告。研究者应向受试者说明，要求受试者如实反映用药后的病情变化，医生避免诱导性提问，在观察疗效的同时，应密切注意不良反应和非预期不良反应和毒副作用的发生（包括症状、体征、实验室检查）。 对试验研究期间出现的不良事件，应将其症状、体征、程度、出现时间、持续时间、处理措施、治疗反应等详尽记录于格式病案（研究病例），评价其与试验药品的因果关系，签名并注明日期。 试验期间出现严重不良事件，应在24小时内或不迟于第2个工作日口头通知申办者，并填写“严重不良事件报告表”，书面向当地省级药监部门，国家食品药品监督管理局（sfda）和各研究中心，申办者立即通知各参研单位并保证满足所有法律法规要求报告的程序。 11.4.2应急信件的拆阅与报告 随药品下发的应急信件只有在该受试者发生严重不良事件时，需立即查明所需药品的 种类，由研究单位的主要研究者向中心负责人报告后拆阅，即紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并做脱落病例处理，同时将处理结果通知监查员，并在格式病案（研究病 第18页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 例）中详述理由、日期并签字，为了揭盲程序的公正、客观、公开，揭盲时最好研究中心负责人和或临床药理基地负责人在场，并严格遵守设盲试验的揭盲操作程序（sop）。 受试者的处理。发现不良事件，观察医师可根据病情决定是否中止观察，出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取措施，保护受试者的安全，所有不良事件都应当追踪随访，详细记录处理过程及结果，直到得到妥善解决或病情稳定，若理化检查异常者应追踪随访至正常，追踪随访的方式可以根据不良事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通信等多种形式。 11.4.3不良事件的跟踪、随访、记录和报告 所有不良事件均应及时采取相应的处理措施，并将处理结果记录于格式病案（研究病例），并根据病情的轻重、受试者与家庭远近和该研究中心的医疗专长不同，分别采用不同的跟踪随访方式，直至病情缓解或结果正常。对于严重不良事件还应及时向相关部门汇报，并继续跟踪随访尚未缓解的不良事件的受试者。 12.伦理原则与伦理委员会 12.1临床试验开始前制定试验方案及其它相关文件经伦理委员会审批12.2临床试验开始前受试者经知情同意过程获得知情同意书12.3临床试验过程中出现任何不良事件均可得到有效的处理和随访12.4保障受试者在试验研究过程中得到有效的治疗，尤其是危重受试者12.5随访未缓解的不良事件13.数据管理 13.1研究者数据的采集、录入和报告 全部病例均按本方案规定，认真填写，受试者就诊时由主研医生及时书写格式病案（研究病例），所有项目均需填写，不得空项和漏项（无记录的空格划斜线），住院病人病案号如实填写。 格式病案（研究病例）作为原始记录，做任何记录更正时只能划线，旁注后改正的数据，说明理由，并由研究者签名并注明日期，不得擦涂，覆盖原始记录。 依布药（随访）时间窗进行各项检查、采集、录入和报告受试者信息和数据，且原始实验文件应齐全，及时将检查结论录入格式病案（研究病例），并将理化检查单粘贴在格式病案（研究病例）上。 对化验结果治疗前正常而治疗后异常而不能以病情恶化解释的检验项目数据，须加以核实、复检，复检后仍不正常的项目，填写不良事件表，并随访至正常。 13.2监查员对数据记录的监查13.3数据库建立及数据录入13.3.1建立数据库 13.3.2格式病案（研究病例）进一步核查 第19页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 13.3.3数据录入 对数据录人员培训后进行数据录入，采用双份录入法，由两人独立完成。 13.3.4数据的比较与检查 对两人独立完成的数据库数据采用sas核查功能进行每一项目的核对，报告不一致的数值和信息，然后逐项核对原始调查表，予以更正，再随机抽出10份病案与数据库中的数据进行人工比较，以确保为数据库中的数据与试验研究结果相一致。 13.4数据的锁定 统计分析前的盲态审核（blindreview），除进行上述的数据审核外，还要由主要研究者、生物统计学家、数据管理员和申办者共同进一步讨论和确认试验方案中的主要内容和统计分析计划书，盲态审核经确认后进行锁定数据（datalocked），统计分析计划书同时锁定。 13.5总结与小结 组长单位完成临床试验的资料统计工作，组长单位将各参研单位的资料统计结果和小结格式文本交由各参研单位确认并作为撰写“临床试验小结”的依据，完成后的小结报告盖章后交组长单位1份和申办单位若干份，组长单位负责完成“临床试验总结”，盖章后交申办单位若干份。 13.6数据资料的存档规定 组长单位在总结结束后负责将原始门诊病历（住院病例观察表）返还各参研医院。“电子病例报告表”由组长单位负责归档，原始门诊病例（含住院病例报告表）、知情同意书、受试者服药记录卡、临床试验用药使用记录表由各参研医院负责归档，各参研医院基地办公室确认上述资料已经归档后，在“电子病例报告表”封面上盖章，并将封面页交还组长单位。 14.统计分析14.1统计计划书 组长单位统计室承担统计分析任务，并参与从试验设计、实施至分析总结的全过程，试验方案完成经iec批准后由组长单位负责协调建立数据库和制定统计分析计划书，并与中期会议提交主要研究者、生物统计学家、数据管理员和申办者讨论通过，以确定如下内容：分析数据集的选择，资料统计方法等。 14.2开盲方法与人员 开盲程序分为两级，统计分析前即锁定数据（datalocked）后进行第一次开盲，确定每位受试者的用药编号属于a、b中的哪一组，然后做统计分析，完成统计分析后并写出统计分析报告后，再进行第二次开盲，宣布a、b对应的组别。开盲地点：组长单位所在地，参加开盲人员：申办者或申办者的委托人、组长单位临床药理基地负责人、主要研究负责人、统计负责人。 14.3分析数据集的选择 14.3.1安全性评价数据集（safetyset） 第20页共23页 药品期临床试验方案体例格式、结构与内容 凡是随机化后至少服用过一次试验药物的且至少有一次安全性评价的受试者，均应进行安全性评价。 14.3.2符合方案数据集的分析 采用pp分析即符合方案集分析（per-protocolanalysis）对能够按照方案完成规定所有要求的病例资料进行统计分析，即符合试验方案（用药依从性在80120之间），试验期间未服用过禁用药物，数据完整的受试者，该分析方法对违反试验方案的病例，如依从性差、失访或使用了禁用药品的病例，则不予列入，但在不良反应发生率计算时应包括在内。 14.3.2意向性分析 主要疗效指标的最终评价同时进行itt分析即意向性分析（intention-to-treatanalysis），对经随机入组的全部病例进行统计分析，未能完成全部临床试验观察的病例资料，将最后一次观察结果结转（last-observation-carry-forward）到试验最终，各组在终点时评价疗效的受试者数与试验开始时保持一致。 14.4数据统计方法 统计分析时先检查各个中心完成的例