XXXX0406第一季度CDE电子刊物汇总

发布日期20120114栏目化药药物评价综合评价标题中国与日本对于新药注册特殊审批管理的比较作者鲁爽 王涛 杨进波部门化药临床二部正文内容 摘要：我国和日本药品主管当局对于新药注册中特殊审批的管理均有相关的法律、局令及规定等予以支持。本文简要介绍了两国的相关管理体制，旨在通过比较达到相互借鉴，不断优化管理方式，最终利于患者用药的目的。 关键词：新药 特殊审批 优先审查 管理一、日本相关管理 对于新药注册特殊审批在日本称之为“优先审查”，大致有两大类药物可以进入该程序，一类是罕见病用药，一类是出罕见病用药之外的新药。 （一）针对罕见病用药品的审查管理方式在日本药事法中有明确要求，一旦被厚生劳动省认定为罕见病用药品，将实施优先审查。罕见病用药品如果打算申请优先审查，在相应的新药等注册申请书的备注栏注明“x年x月x日被认定为罕见病用药品”，并向综合机构提出申请。日本对于罕见病用药品的定义是，对于该药的对象适应患者人数在日本不到5万人；没有可以替代的适宜的药品等或者治疗方法；与现存的药品等比较，显示出可以期待的、明显的有效性或者安全性，从而在医疗上有优越的使用价值。 （二）针对罕见病用药之外的优先审查事宜，独立行政法人药品医疗器械综合机构（以下简称“综合机构”）于2011年9月1日发布药食审查发0901第1号文，该文是在以往各相关通知的基础上进一步明确除了罕见病用药以外的药品等的优先审查和优先咨询等事宜，并于2011年10月1日开始实施，同时废止了于2004年2月27日发布的同名规定。 第一，关于优先审查 1、除了罕见病用药品，对于该新药是否适用于优先审查的考虑 应综合评价下文中的（1）对象疾病的严重性和（2）临床上的获益风险评估来决定是否适用。 （1）如下分类评价对象疾病的严重性：A、对于生命有重大影响的疾患（致死性的疾患）。B、疾病的发展是不可逆的，对日常生活有显著影响的疾患。C、其他。 （2）如下分类进行临床上的获益风险评估：A、以往没有治疗、预防或者诊断方法。B、基于有效性、安全性、患者生活质量，从医疗角度来看是否优于以往的治疗、预防或者诊断方法。 2、相关注册申请 （1）如果打算申请罕见病用药品以外的优先审查，在相应的新药等注册申请书的备注栏注明“鉴于其他理由申请优先审查”，并附相应的罕见病以外优先审查的判断理由。（除（2）中提到的内容） （2）对于打算申请罕见病用药品以外的优先审查者，如果已经进行了综合机构实施的针对药品优先审查品种对应性咨询的，在备注栏中还应注明“已经进行了关于药品优先审查品种对应性咨询”，并在申请书后附综合机构出具的评价报告书。对于虽然已经进行了对应性咨询，但是在注册申请之后才形成评价报告的情况下，不必附加报告。 3、判定是否适用于优先审查和注册审查时的操作步骤 （1）对于罕见病以外优先审查品种，在收到申请之后，综合机构会立即在听取来自专家意见的基础上，整理关于是否适宜的意见，报告厚生劳动省，由厚生劳动省医药食品局审查管理课（以下简称“审查管理课”）来决定是否适用。 另外，对于进行了优先审查品种对应性咨询，在申请时该品种的优先审查的适用性已经得到判定，并且没有特殊变化时，会基于该评价予以判断并将整理的意见报告厚生劳动省，由审查管理课判定是否适宜优先审查。该结果由审查管理课通知申请人和综合机构。同时审查管理课告知药事？食品卫生审议会的主管部会。 （2）对于优先审查对象品种，综合机构在可能的范围内，将审查的各阶段顺序优先。 （3）相应的新药等作为优先审查对象品种在获得批准时会公开相关信息。 4、关于有多个适应症时的申请 当同一品种具有优先审查的对象适应症和之外的普通适应症时，应将优先审查对象适应症和之外的适应症分开，分别单独申请。这种情况下，注册申请书及申请资料应分别制成，对于共通的资料，可以只附在优先审查对象适应症的申请书之后。另外，在各自申请书的备注栏中将其他适应症的情况分别注明。 第二、关于优先试验咨询 1、是否适合优先试验咨询的考虑 关于可以进行优先试验咨询的药品，以药事法第14条第7项和本通知第1中1的规定为基准。对于决定是否适用，应基于可以推定在医疗上受益的数据（原则上，对于药品而言，应有截至IIb期的试验结果）。 2、是否适用于优先试验咨询的决定和咨询步骤 （1）打算进行优先试验咨询品种的适用性评价的申请人，应向综合机构提出申请。对于已经被认定为罕见病药品的品种来说，不必提交认定申请书，可作为优先试验咨询品种。 （2）对于综合机构而言，在受理了（1）的认定申请书后，应立即在听取专家意见的基础之上，决定是否适宜，并将结果通知申请人的同时，向厚生劳动省报告。审查管理课应同时告知药事？食品卫生审议会的主管部会。 （3）对于优先试验咨询品种，综合机构在可能的范围内，应优先咨询的顺序。 （4）关于优先试验咨询的具体方式，可以参考2011年9月1日药械发第0901001号独立行政法人药品医疗器械综合机构理事长通知关于独立行政法人药品医疗器械综合机构实施得当面建议、证明确认调查等的实施要点等。 综合机构建议，不论是罕见病用药还是之外的其他新药，如果申请人打算申请优先审查，建议利用综合机构实施的申请前咨询或者事前评价咨询程序以及药品优先审查品种对应性咨询，以便尽早整理并解决审查相关问题，及时作出决定。二、中国相关管理 我国现行药品注册管理办法（局令第28号）第四章第四十五条提出四种情形可以实行特殊审批。国家食品药品监督管理局于2007年发布了药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）（征求意见稿），2009年1月9日正式颁布并实施新药注册特殊审批管理规定（国食药监注200917号，以下简称“规定”）。该规定根据特殊审批的新药注册申请“早期介入、优先审评、多渠道沟通交流、动态补充资料”的总体原则，详细规定了新药注册特殊审批条件、程序和要求，明确了申请人在新药注册特殊审批过程中所具有的权利和须承担的义务。该规定中属于特殊审批的药品范畴，与局令第28号中第四章第四十五条内容一致，有四种情形如下：（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。国家食品药品监督管理局根据申请人的申请，对经审查确定符合以上情形的注册申请，在注册过程中予以优先办理。规定明确属于情形（一）、（二）项的，药品注册申请人可以在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日内对其提交的申请资料予以确认。符合（三）、（四）项规定的药物，申请人在其申报生产时方可提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。 规定对补充资料的要求：获准实行特殊审批的注册申请，申请人除可以按照国家食品药品监督管理局药品审评中心的要求补充资料外，还可以对下列情形补充新的技术资料：1、新发现的重大安全性信息；2、根据审评会议要求准备的资料；3、沟通交流所需的资料。 规定中对沟通的要求：1、已获准实行特殊审批的注册申请，国家食品药品监督管理局药品审评中心应建立与申请人沟通交流的工作机制，共同讨论相关技术问题。属于规定中（一）、（二）项情形的注册申请，且同种药物尚未获准实行特殊审批的，申请人在已获得基本的临床前药学研究、安全性和有效性数据后，可以在申报临床试验前就特殊审批的申请、重要的技术问题向国家食品药品监督管理局药品审评中心提出沟通交流申请。2、申请人在完成某一阶段临床试验及总结评估后，可就下列问题向国家食品药品监督管理局药品审评中心提出沟通交流申请：（1）重大安全性问题；（2）临床试验方案；（3）阶段性临床试验结果的总结与评价。3、已获准实行特殊审批的注册申请，若在临床试验过程中需作临床试验方案修订、适应症及规格调整等重大变更的，申请人可在完成变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响的评估后，提出沟通交流申请。 在该规定发布之后，药品审评中心于2009年3月2日出台了 “特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议”、“特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则”、“特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式”、“特殊审批品种公示信息”等文件，针对规定中相关事宜进行了详细解析并明确操作步骤和方式等，目的是为了做好规定相关的实施工作。 1、特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议：单独立卷资料所概述的任何内容和结论的得出应是基于研究数据的定量化描述和评价而来的。建议基于以下基本原则撰写资料：产品基本情况及目标特征；适应症（或用途）的情况；已完成的研究情况；本次申请的目的及支持信息；风险控制计划和实施方案。文中包括了资料综述、拟开展的临床试验方案或已完成的临床试验综述、结合已完成的试验（临床前和临床）对安全性和有效性进行评价、已完成的药学研究资料综述、其他主要研究内容综述、申请是否有足够的风险控制计划和实施方案、总结和讨论等七部分内容。 （1）在综述资料中需要提供申请特殊审批药物的基本情况、所治疗疾病的特点、现有治疗方法的情况，需要阐述申请药物的治疗目的，对象适应症的特点、流行病学数据、严重程度以及是否有治疗手段，如果有，应综述临床现状如何等内容。 （2）鉴于规定中对于可以申请特殊审批的四种情形进行了明确说明，属于（一）和（二）情形的是在申请临床试验阶段即可提出特殊审批，而属于（三）和（四）情形的是在完成临床申报生产时才可以提出特殊审批，因此，在该文中分别对于临床试验方案和临床试验结果综述的撰写提出了要求。 （3）文中强调风险控制计划就是要申请人结合对研发产品的认识，将相应的管理措施和手段有针对性地应用于产品的研发过程。首先要有安全性问题摘要，常规风险控制计划应当包括：A、研究中对可疑不良反应内部的评估和报告系统；B、准备给管理部门的报告：包括药物不良反应（ADR）快速报告和定期安全性更新报告（PSURs）。资料中还应包括附加的风险控制计划，以论述针对每一个重要安全性问题的计划并论证其合理性：前期研究已发现（或预计可能发生、或需关注）的安全性问题；由申办者监测安全性问题和计划的措施；评价和报告的重大事件。建议在风险控制计划中包括研究、评价、控制以及报告重大安全性结果的事件。 2、特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则： （1）沟通交流需由申请人主动申请，填写新药注册特殊审批沟通交流申请表，提交拟讨论的问题及相关资料等。 （2）一般药品审评中心审评收到申请表后，3个工作日转至所在审评部门的主审人，主审人组织相关人员进行审核，15个工作日内确定是否同意沟通交流，以及同意沟通交流的问题，并以沟通交流申请回复单的形式告知申请人。 （3）经审核同意进行沟通交流的，对于已获准实行特殊审批的注册申请，药品审评中心应在1个月内安排与申请人沟通；对于符合规定第十一条规定的，药品审评中心应在3个月内安排与申请人沟通。沟通交流会议由药品审评中心主审人主持。沟通交流时间一般不宜超过90分钟。 （4）会议纪要撰写人需在20个工作日内完成沟通交流会会议纪要。沟通交流会会议纪要需经双方签字，用于确认双方在沟通交流会议上各自所阐述的观点和立场。会议纪要纳入该品种的档案资料中。 3、特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式：主要是针对沟通交流会会后纪要的格式进行了规定。 4、特殊审批品种公示信息主要是供公众和中心内部人员查询以及统计使用。三、讨论 日本的药品监管起步早于我国，药事法在1960年就已经颁布，而且在发展过程中不断修订，相对比较完善。我国药品监管虽然起步晚，但是，我们通过摸索、总结和借鉴，监管理念结合我国实际并紧跟国际步伐。国家食品药品监督管理局在2007年出台了局令28号之后，各项实施细则相继发布。 我国和日本，在管理方式虽然略有不同，但是针对部分药品的管理采取的不论是特殊审批还是优先审查，初衷是一致的，就是鼓励研制新药，并能够为受严重疾病或者罕见疾病折磨的患者尽早提供安全有效的治疗药物。通过各项措施为这类药品申请、审评、审批等各环节打开“绿色通道”。 中日药品主管当局均明确了进入“绿色通道”的品种应具备的条件。从疾病本身而言，或者是罕见的，或者是严重的，甚至于是致命的。从医疗角度而言，是针对目前尚无有效安全的治疗药物、治疗手段或者现有药物、手段等有限疾病开发的新药。从程序来讲，药品主管当局对这类药品是否符合上述条件需要认定。申请由申请人提出，经过审核认定属于该类别的药品方可进行“绿色通道”。进入该通道的品种在顺序上获得优先。中日两国药品主管当局也同时对申请人提出建议，希望能够很好地利用各种咨询机制，如，我国是为这类品种开辟了单独的咨询通道，日本是采用优先咨询顺序的方式。目的是通过早期介入，尽早发现问题、解决问题，通过科学合理的方式进一步缩短研发特殊品种所需要的时间。在信息公开方面，两国同时选择了批准后信息对公众的开放。 但我国与日本在一些监管点上存有不同，但通过差异性比较可以为我们完善管理策略提供借鉴。如，我国没有对罕见病用药品有明确的定义和认定，而在包括日本在内的许多国家和地区已经对此类药品在多方面给予了支持和优惠。又如，日本对于一个品种多个适应症的情况会区别对待，而在我国规定中没有体现，在实际操作中也可能会遇到，也许可以借鉴日本目前的实施方式。另外，我国的新药注册特殊审批相关管理规定在受理、审评、审批等各管理环节的实践过程中还将不断得到完善，并需借鉴国外的管理方式，同时还应得到各方面的理解和支持。 本文仅对两国相关管理作了简要的介绍和比较，还请提出宝贵意见和建议。参考文献：PMDA.優先審査等取扱. http:/www.pmda.go.jp， 2011-09-01.发布日期20120131栏目化药药物评价非临床安全性和有效性评价标题药理毒理学部纳米药物安全性评价专题讨论会总结作者药理毒理学部部门药理毒理学部正文内容 纳米技术是当前国际国内的热点技术方法，并已经延伸至制药领域。采用纳米技术制备的纳米颗粒或纳米载体药物有可能改变原化合物及其制剂的安全性和有效性特征，研发者希望通过开发纳米制剂来降低毒性、提高疗效、增加药物靶向性。目前纳米药物研发逐渐成为热点，已有部分纳米药物处于临床试验之中，但上市品种并不多，这是因为纳米药物的安全有效性特征尚需深入探索，纳米药物能否为临床治疗需求提供获益尚需进一步验证。 纳米药物的药理毒理研究可以求证其药学制剂特征，同时也可为后续临床试验目标提供信息。纳米药物的药理毒理研究内容涉及全面的药效、毒性、药代研究，但目前国内外均没有成熟的技术规范，国际上也无相关指导原则出台。国内有申请人正在研发并开始申报纳米药物，但由于对此类品种临床前评价的认知尚不成熟，进一步推进的把握度不高。药理毒理学部整理了纳米药物评价中非临床安全性与有效性技术研究与评价相关问题，经与国内外同行专家广泛交流，组织召开了关于纳米药物非临床安全性评价的专题讨论会，以期深入了解国际研究与评价动态。1. 会议简介 2011年12月1日，药理毒理学部组织召开了纳米药物非临床安全性评价专题讨论会，会议邀请Abbott、Pfizer、Merck、Alnylam公司在纳米药物非临床安全性评价方面富有经验的多位专家，重点就目前国际上“纳米药物”的分类与管理、研发概况、可能的安全性风险及评价策略等进行了深入讨论。会议也邀请了国内具有相关经验的安评单位和专家参会，如中检院安全评价中心、上海药物安全评价中心。 本次会议讨论的内容包括：药物载体系统中纳米颗粒的系统毒性；siRNA纳米脂质体及其潜在毒性评估；非临床安全性评价中纳米药物的病理学；有关纳米药物的毒理研究和临床试验的技术法规。2. 关于纳米药物非临床评价的技术认知 经过会议讨论，初步了解并掌握了国际上纳米药物的开发现状和药品监管机构的态度，掌握了按分类管理的非临床研究评价要点，为下一步国内大范围讨论技术要求提供了素材。现总结如下：2.1 纳米药物的概念和分类 纳米药物基本可概括为两种情况，一是将原料药直接加工制成纳米粒，二是采用纳米级高分子纳米粒（nanoparticles, NP）、纳米球、纳米囊等为载体，与药物以一定方式结合在一起后制成的药物制剂，粒径一般不超过500nm。前者可称为纳米分子药物，后者可称为纳米载体药物，如纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊、纳米球、聚合物胶束、纳米中药等。 讨论中认识到，国际上目前对纳米药物尚无统一定义。就纳米药物粒径来说，FDA认为1-100 nm，Abbott专家认为5-200 nm，而Pfizer专家则认为1000nm以下都有可能是纳米药物。关于纳米药物的英文术语也较多，如Nanomedicine、Nanoparticle、Nanomaterials、Nanotechnology。因此关于纳米药物的定义尚需管理层方面的认识统一。2.2 纳米药物的安全性与有效性2.2.1 纳米药物的可能特点 纳米药物与常规药物相比较，具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性，因此可能具有以下特点：1）缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长作用时间；2）减轻或消除毒副作用，在保证药效的前提下减少药用量，或由于耐受性改善而提高疗效；3）改变膜转运机制；增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥； 4）增加药物表观溶解度，提高制剂的载药量；5）有利于药物的局部滞留，增加药物与肠壁接触的时间和面积，提高口服药物吸收利用度；6）防止胃蛋白酶等对药物的水解，提高药物胃肠稳定性，可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；可帮助核苷酸转染细胞并起到定位作用； 7）建立一些新的给药途径。2.2.2 纳米药物的安全性和有效性特征 纳米药物的药学特性对其药理毒理特性有重要影响，如不同粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其药效和毒性。评价纳米药物的非临床安全性和有效性需结合其制备过程或药学特征来考虑。 纳米分子药物： 体内有些组织中的毛细血管内皮细胞间是不连续的，这些不连续内皮细胞连接存在一些窗口结构，而这些窗口结构有助于纳米颗粒通过内皮细胞进入这些组织，从而实现纳米颗粒在组织中的吸收。体内具有不连续内皮细胞结构的组织主要有肝脏、脾脏、骨髓等，这些组织被称为网状内皮系统“RES”。人体中的肿瘤组织也往往具有不连续的内皮细胞结构，这有助于提高药物在肿瘤组织的渗透和滞留，很多抗肿瘤药物也是基于此解剖结构设计以纳米颗粒作为药物载体，达到向肿瘤组织靶向用药的目的。纳米颗粒的大小将很大程度影响纳米颗粒通过这种不连续内皮结构，也将影响纳米颗粒在生物利用度和药物利用效率。另外，肝脏、脾脏和骨髓等组织中富含的巨噬细胞也是纳米颗粒容易在这些组织中聚集的主要原因。纳米颗粒的粒径大小、表面电荷和表面性质是影响纳米颗粒体内分布与PK的主要因素。 纳米分子药物如果以口服或吸入给药时，通常可提高生物利用度，相同剂量下导致暴露量升高而出现毒性，因此有效性和安全性方面需进行必要的试验研究并重新风险评估。会议中Abbott专家也提到了毒性发生改变的情况。 纳米载体药物： 纳米药物载体通常是指粒径在101000 nm的一类新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成，主要特点是可提高药物的溶解性和稳定性，改善药物性质和靶向性，延长药物作用时间，增加疗效，降低毒副反应等。 该类制剂IV注射后，体内行为、分布等可能发生改变，进而带来安全性特征的改变。因此在药代动力学比较研究的基础上，需要进行相关安全性对比研究：生物相容性、安全药理学、重复给药毒性试验以及其他安全性试验等。其中生物相容性研究内容非常重要，除了当前制剂溶血性研究的内容外，还包括细胞分布、摄取，对细胞成分的影响等等。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器官的改变，因此，根据组织分布研究的结果，除了常规重复给药毒性试验外，可能需要其他有针对性的研究内容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。 在有效性方面，通常认为如果体内行为发生改变，靶部位局部药物浓度可能会发生改变而带来有效性方面的变化。3. 纳米药物开发的立题考虑 研发纳米药物通常主要解决两个方面的问题：改变难溶性药物的溶解性能，减少某些特殊辅料的使用，提高载药量和体内暴露量，从而降低毒性、提高疗效；定向给药，增加药效靶器官的暴露量、减少毒性靶器官的暴露量，从而提高疗效、降低毒性。 纳米药物的非临床研究，应针对开发立题，从药代、毒理和药效等各方面提供支持性数据。 由于纳米药物可能带来非预期的安全性风险，其开发应考虑临床治疗需求，平衡风险/利益比。目前纳米药物大多以较为难治性的疾病为目标适应症，如肿瘤等。4. 小结和展望 纳米技术作为新型药物递送系统，可能会实现靶向给药，改善吸收，延缓药物释放，延长药物作用时间，减少药物在胃肠道代谢，提高生物利用度，并降低不良反应。目前该类制剂多处于体外及动物体内试验阶段，虽然部分药物已进入临床试验，但上市品种很少，可能缘于纳米制剂给药后仍有一些非预期的生物机体反应。 因此，纳米药物开发需重视立题，考虑临床需求，同时对对其药代动力学、安全性、有效性等进行全面评估。纳米药物的非临床评价需要结合药学处方工艺及质控来考虑。 药理毒理学部通过纳米药物专题讨论会对该类药物的基本概念和安全性、有效性特点有了初步认识，具体到品种审评中还需与药学、临床部门一并讨论具体的技术审评要求。我们将继续收集并整理相关技术问题，将进一步召开药学、临床、药理毒理专业参与的专题讨论会。发布日期20120302栏目化药药物评价综合评价标题关于注册分类5化学药品改剂型的立题合理性的考虑作者化药药学二部部门化药药学二部正文内容 新一版的“药品注册管理办法”自2007年10月1日正式实施以来，至今已有四年多的时间了。这一版“药品注册管理办法”中，对改剂型品种，提出了较为明确的技术要求，即第四章第四十七条中所规定的“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。”。此前，由于缺乏明确的管理规范和技术要求，剂型的开发受招标、药品定价及市场销售等因素的影响，改剂型的立题与研发比较混乱。新一版“药品注册管理办法”的实施提醒我们，无论是研发者，还是审评者，都应从技术角度，高度关注改剂型品种的剂型选择合理性问题，应从临床应用价值、适应症特点、剂型特点、主成分性质等各个方面，全面考虑剂型改变和立题依据的合理性，同时应结合立题依据，通过设计合理的临床试验，进一步从临床应用价值方面来验证剂型改变和立题依据的合理性。 近年来仍有较多的注册分类5的化学药品进行申报，我们在这类品种的审评过程中发现：在剂型选择和立题依据方面，仍存在较大缺陷。主要体现在：申请临床研究阶段的品种未能对剂型改变的合理性进行全面的分析阐释，未能针对剂型改变和所提出的立题依据设计合理可行的临床试验方案；申请上市阶段的品种，所完成的临床试验不能支持剂型选择和立题依据的合理性。 例如，对于一些水中难溶性的药物，申请人通常以提高生物利用度为立题依据，研究开发滴剂、软胶囊等剂型。但申请人未对原剂型的生物利用度进行调研，简单地将水中难溶与生物利用度低划等号，也未对生物利用度的提高以及多大程度的提高会具有临床应用价值等信息进行调研，并通过必要的体外溶出度的比较研究证明其立题；同时也未针对所提出的立题依据进行临床试验，通常仅进行以原剂型产品为参比制剂的生物等效性研究，这样的研究显然不能支持其提高生物利用度的立题合理性。 再比如一些产品，简单的以增加临床用药的顺应性为立题依据，但申请人并未结合适应症特点、已有剂型在临床应用时存在的问题、临床需求等进行调研和阐释，改剂型的立题合理性既没有充分的理论支持，也无法通过合理的临床试验设计和临床试验来予以证明。 还有一些品种，将新技术平台的应用作为立题依据，比如由普通片剂改为采用冻干工艺的口腔崩解片，由普通注射剂改为采用乳化技术的乳剂型注射液或者采用纳米技术的脂质微球等等，这些新技术的研究虽然会在一定程度上促进制剂技术的发展，但手段应服务于目标，在将新技术引入药品时，应高度关注这些新技术平台的应用，与原剂型相比是否具有明显的临床应用优势。如果这些新技术的应用没有结合临床用药需求、适应症特点等产生临床应用优势，反而会增加国家和患者的药费支出，同样不符合新法规对剂型选择合理性的要求。 综上，对于注册分类5的化学药品，无论是在申请临床研究阶段，还是申请生产上市阶段，均需要高度关注剂型选择的合理性，并通过合理设计的临床试验，将剂型选择的合理性体现在临床应用优势方面，体现在对已有剂型产品的质量和安全性的提高上，以最终确证其剂型选择和立题依据的合理性。 在技术审评中，我们也将高度关注注册分类5的化学药品的剂型选择的合理性。对于申请临床研究阶段的品种，如申请人不能充分阐释立题依据的合理性，并设计出与其立题相适应的临床试验方案，审评时将不批准其进入临床研究。对于已完成临床研究申请生产的品种，如果所完成的临床试验不能支持其立题依据和剂型合理性的，审评时也不再批准其上市。对于已经获得注册分类5的化学药品临床试验批件的，申请人应慎重考虑所改剂型的合理性，如果不符合药品注册管理办法第四十七条的要求，建议不再启动临床试验或者自行中止已开展的临床试验。 以上建议是药审中心为切实落实新的药品注册管理办法，针对药品研发中存在的不足提出的建议，希望各申请人在研发中予以高度关注。发布日期20120321栏目化药药物评价综合评价标题对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交格式规范化的建议与思考作者魏敏吉 张玉琥部门化药药学二部正文内容摘要：本文从技术审评和符合药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）要求的角度讨论药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交的规范化问题，供药品注册申请人和相关试验研究机构参考，以期提高研究工作质量和注册审评效率。关键词：化学药品；药代动力学；生物等效性；药物临床试验生物样本分析实验室管理指南；图谱 新药上市离不开药代动力学研究支持；对以口服固体制剂为主的仿制药研究，其能否上市与其生物等效性研究结果密切相关；另外，生物利用度、药代动力学/药效动力学相关性等研究在临床研究中也逐渐增多，这些研究均与生物样品测定有关，均有图谱提交的问题。目前的法规要求：在提交生产申请时，涉及的药代动力学、生物等效性等研究资料，需要提交生物样品测定过程中100%的研究图谱。通过对这些图谱的审评，可以为评价研究方法学是否符合要求、研究过程是否合理、研究数据是否可溯源、研究结果能否支持其结论提供关键性依据。 2009年中心网站发表的电子刊物中，针对生物等效性研究的图谱资料整理格式问题提出了一些建议和思考，对药品注册申请人和相关试验研究机构提交规范化图谱起到了一定的指导作用。从目前申办者提供的图谱来看，图谱中基本包括了样品名称、进样日期、进样时间、待测物保留时间、待测物峰面积、内标的保留时间和内标峰面积等信息，且比较清晰、装订整齐。但仅凭这些信息还不足以充分支持对整个图谱所反映的信息进行审评，提供的图谱还存在较多不规范的问题，常见的问题整理如下：1 提供的图谱无法或不便于溯源 这个问题比较常见。如图谱没有按照分析批整理，使审评人无法判断完成一个分析批所花费的时间以及该时间能否被样品处理后的稳定性考察时间所覆盖；没有线性和质控样测试结果数据（包括线性的回算数据，质控样的准确性数据），无法判断所提供的分析批能否被接受；线性、质控样、待测样没有按照进样时间先后排列，无法判断质控样是否均匀地分布在分析批中；没有分析批唯一标示；分析批虽然有线性样图谱但没有提供线性方程数据；或在研究报告中提供了分析批的线性方程数据，但在提供的图谱中却没有；或没有说明提供的线性方程数据属于哪个分析批；图谱中受试者采血点的编号和总结报告中的编号不一致，且没有提供对照表；方法学图谱中，样品点的编号没有区别。以上这些情况均使审评者对图谱溯源比较困难。2 没有积分或修改积分标志 积分标志是判断一个图谱积分是否合理的关键性依据，目前有的申办者所提供的图谱中没有积分标志。没有积分标志就不能判断分析批的线性、质控测定结果是否合格，也不能判断分析批能否被接受。对于积分标志修改的问题，应坚持以合理性为原则。必要时应所提供积分标志修改前后的数据对比。3 分析批数据的汇总问题 目前申办者只是提交了100%的图谱，多数没有提供分析批数据的汇总；或汇总的数据不齐全，缺少一些关键数据，如积分标志是否修改、线性的回算结果及质控样与标示量的偏差（或用准确度表示）、稀释倍数等。4 图谱中受试者样品编号问题 目前各试验机构采用的生物样品编号规则差别较大，或者干脆没有生物样品编号，用图谱序号来代替生物样品编号。5 图谱的比例问题 在提供的图谱中，图谱的比例问题比较多。有的待测物色谱峰或者冒顶或者掩盖在基线中；提供的LC-MS图谱中，纵坐标刻度为相对丰度值，最大为100%。如果没有标示出绝对值，不便于判断最低定量限图谱的信噪比能否符合要求。6 其他 如不属于一个分析批的图谱被放在一批内（如本批内的异常图谱被不同批的复测图谱取代）、没有标注分析批编号、没有总页码等。 数据的可溯源性是审评要求，也是GLP和国内最近颁布的药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）的要求，要充分利用100%图谱中提供的信息，为药品的审评提供支持。依据作者参加生物样品测定工作和参与生物等效性、药代动力学研究资料审评的经验，对药品注册申报资料中提交规范化图谱提出如下建议，供国内同行参考。1 分析批 在方法学考核和样品测试中，均需要按照分析批进行。分析批应该包括待测物溶液样、空白生物基质样、线性样、质控样、待测样等，必要时可以加入残留干扰试验；质控样应均匀分布其中，且要满足数量要求；分析批的大小应合适，应在稳定性考察的时间范围内（分析批处理时间对应于样品室温放置时间、分析批测试时间对应于自动进样器中样品处理后放置的时间）；分析批应有唯一标示，且在报告中和所提供图谱中分析批的标示应统一。2 样品编号 每个样品编号应尽量带有较多的信息，且与样品管、总结报告中的编号一致，便于溯源。如果有LIMIS系统，可以将样品编号编写的非常长；对于没有LIMIS系统的单位，可以采用便于手工录入的样品编号。这个样品编号可以包括：课题编号+标本种类+试验周期+受试者编号+采血点（或时间点）+试验药或对照药+性别+饮食。如某一样品点编号为ICP11005PP1S0101TMFood，代表课题编号ICP11005，血浆（P），周期（P）1，受试者（S）01号，01号点，试验药（T），男性（M），饮食（Food）。在进行数据处理时，可将样品编号中的信息手工或通过程序（如Excel的函数功能）自动摘出，进行排序，完成数据汇总。这种方法同时便于QA核对，避免数据汇总错误，如误把试验药的数据汇总到对照药的数据中。3 图谱及其大小 图谱的信息要齐全，基本信息应包括样品名称、进样日期、进样时间、待测物保留时间、待测物峰面积、内标的保留时间和内标峰面积以及待测物和内标的积分标志。扩展信息应包括文件号、处理方法、处理时间、操作人、积分是否修改标志等。如果图谱及其信息足够清晰，一张纸也可以打印多个图谱，也可以正反面打印，以节省纸张。色谱峰的大小要明显与基线区分开（尤其是LLOQ样），显示出积分标志。有时，HPLC图谱可以在一张纸上同时打印两个图谱，一个图谱显示其色谱峰顶点（纵坐标刻度大些），一个显示其基线（纵坐标刻度小些）4 汇总 对每一个分析批，应按照进样时间前后进行汇总，同时提供线性方程。分析批中的线性样、质控样，除提供计算浓度值外还应有标示值和准确度值（或偏差）。汇总数据中应至少包括序号（文件号）、样品名、待测物和内标峰面积、浓度、准确度，积分是否修改说明；如果涉及样品稀释还需提供稀释倍数；涉及复测，则需要提供复测原因说明及采用的数据。另外，汇总时分析批的序列应与进样序列一致。5 方法学数据 对方法学数据，除提供分析批的数据外，还需要提供在此基础上进一步的汇总，如提供日内、日间差、回收率、稳定性等数据的汇总，汇总图中要有唯一的样品名称或图谱编号。如6个QCL的汇总，不能除了浓度值外仅提供序号1-6，或重复6遍QCL（样品编号不唯一），应提供唯一的样品名编号，如Matrix-QCL-01（代表基质效应的质控低浓度第一个点），或带有唯一的图谱编号，有了这个唯一编号审评者才可能对分析批的图谱进行溯源。6 其他 药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）已经颁布，要求参加生物样品分析的单位，应建立质保系统，来提高研究的质量。除研究者自身外，质保或质控人员应对所提供的每一分析批数据进行审核，从多方面确保避免递交的图谱中出现这样或那样的问题，提高研究的质量。7 小结 不规范的图谱，除降低审评工作效率外，还可能造成审评员判断错误或无法判断，导致递交的材料被拒或进行发补。申报单位如能够在递交图谱的规范化方面加以改进，必将有助于提高审评的效率，同时也可以提高试验研究机构生物样品测定的研究质量，促使我国药品研究水平的总体提高。参考文献1.华丛笑.对化学药品生物等效性研究的图谱资料整理格式的思考 CDE网址电子刊物 200902192.国家食品药品监督管理局.药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）国食药监注字2011482号发布日期20120321栏目化药药物评价综合评价标题慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒药物研究进展作者卓宏、鲁爽、王涛部门化药临床二部正文内容1前言 在20世纪70年代提出的输血后非甲非乙型肝炎，直至1989年,才鉴定出其病原微生物并命名为丙型肝炎病毒(HCV),并证实HCV是输血后肝炎的主要致病因子。丙型肝炎容易慢性化,导致肝硬化和肝细胞肝癌(HCC),与乙型肝炎比较治疗更为困难,至今尚无有效疫苗预防。目前，丙型肝炎已成为世界主要公共卫生问题之一。随着对丙肝病毒研究及认识的深入，目前抗丙肝病毒药物研发已进入热点阶段，并已经有新机制药物获准上市，还有较多研究药物进入了临床试验阶段。2慢性丙型肝炎治疗的临床需要强度2.1 中国丙肝流行病学状况 慢性丙肝是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3。1992-1995年我国全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2，估计HCV感染人数3800万。而2006年全国营养调查人群中慢性丙肝流行状况为：一般人群抗-HCV流行率为0.43，估计HCV感染人数510万；HIV感染人群抗-HCV流行率为60-90，估计HCV感染人数60万；血液透析人群抗-HCV流行率为20-50，估计HCV感染人数7万。国内流行病学及临床专家认为2006年数据较为准确。目前，国外申请人多引用上述1992-1995年的资料或WHO的资料，过高地估计了我国丙肝患者数量，与我国目前实际情况不符合。2.2 慢性丙肝治疗目标和现状 有效抗病毒治疗可改善慢性丙肝患者长期生存率与生活质量。抗病毒治疗长期目标为降低与HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率,降低与HCV感染相关的病死率,改善患者生活质量。HCV感染一般病情缓慢进展,抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标,包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标。其中病毒学应答指标中的持续病毒学应答(SVR)是当前评价疗效的最主要指标。 聚乙二醇干扰素（PegIFN，P）联合利巴韦林（RBV，R）的方案是慢性丙型肝炎（CHC）抗病毒治疗的“标准方案（SOC）”。IFNs 调节宿主对病毒感染的免疫应答 ，RBV为口服抗病毒药物，可增加宿主对IFN的应答。HCV基因型是影响CHC患者抗病毒治疗应答的重要因素,不同基因型患者治疗疗程与方案不同,基因2 /3型患者可较其他基因型患者减少药物剂量并缩短疗程。在基因1型的完成治疗后24周的持续应答（SVR）约为42-46%，在基因2/3型的SVR达到76-82%，但仍有大约50%的基因1型患者和40%的基因4型患者没有达到SVR，SOC对于这些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故基因1型和4型通常被称作难治性基因型。 我国慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识以及其他国家或学会以往的相关指南中，基因1型及4-6型初治方案SOC的疗程为48周，基因2型及3型初治方案SOC的疗程为24周。基于近两年的研究结果和下述两个新药的上市，2011年美国肝脏病研究学会（AASLD）的基因1型慢性HCV治疗指南和欧洲肝脏研究学会（EASL）的HCV感染诊治指南中，已经开始采用应答指导治疗（Response-guided therapy，RGT）的方式用药，缩短了部分患者的疗程至24周。 国际上丙肝治疗新进展：telaprevir和boceprevir为美国FDA于2011年批准的用于治疗丙肝的小分子药物。在此前SOC在各国或学会的丙肝治疗指南中的已经持续了很多年，治疗进展缓慢。这两个蛋白酶抑制剂的上市，改进了以往十多年来丙肝的治疗效果，包括：显示了对既往SOC治疗无效患者的疗效、缩短了治疗时间，因此在丙肝治疗领域是比较大的突破。2.3 慢性丙肝中未满足治疗需求人群 现有SOC本身存在一些治疗禁忌征，也存在较多和比较严重的不良反应。比如干扰素可引起骨髓抑制、精神异常、诱导自身抗体产生出现甲状腺疾病及糖尿病等，利巴韦林可引起溶血性贫血和消化道不良反应，也限制SOC标准剂量和标准疗程的使用。虽然现有的标准治疗对丙肝的治疗已经取得了一定的疗效，但是仍有部分SOC治疗无效或复发的患者，以及因干扰素不良反应不能耐受治疗的患者存在。另外，对于伴有肝硬化肝功能失代偿的、合并人免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染的、接受透析治疗、接受肝移植的丙肝患者，还没有药物获得正式批准用于这些人群，还缺乏有效的治疗手段。上述患者属于未满足的医疗需要(unmet medical need），他们对治疗的需求最为强烈。同时，目前丙肝的治疗仍有改善的空间，改良SOC治疗方案以提高疗效、改善安全性和耐受性、缩短治疗疗程、减少给药次数，为亚组人群提供治疗选择、改变注射为口服给药途径（或研究无干扰素的治疗方案）等也是临床的需求。3抗丙肝药物研发热点 该适应症领域研发热点主要集中在以下三类：3.1 新型干扰素及干扰素新剂型 PEGIFN为目前治疗HCV标准方案中的基础药物,因其主要通过免疫调节作用发挥抗病毒疗效,不良反应难于避免。因此,干扰素的研究在于提供使用更方便的剂型、更有效安全的新型干扰素，以提高依从性。3.2 直接抗病毒药物（DAA） 干扰素治疗主要目的是增强对病毒的自然免疫反应,而新的治疗理念是特异性靶向抗HCV治疗。其药物作用靶点是HCV复制需要的各种酶（如蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂）,或者影响宿主与病毒相互作用的药物（如亲环素抑制剂，亲环素为病毒入侵宿主细胞所必需)。 HCV基因组为编码结构蛋白和非结构蛋白,前者组成外膜和核衣壳,后者为病毒复制所必需,也是直接影响HCV复制的新药所作用的靶点。非结构组分包括蛋白酶和解螺旋酶(NS2、NS3和NS4A),将复制复合体锚定至细胞质内膜的蛋白NS4B, RNA结合蛋白NS5A和RNA依赖的RNA多聚酶NS5B。还有2种病毒蛋白酶NS223和NS3,NS223裂解NS2/3位点而NS3催化NS3 /4A、NS4A /B、NS4B /5A和NS5A /B的裂解。NS4B为NS3的辅助因子,可增加其蛋白酶活性。 酶抑制剂：NS3抑制剂抑制NS3蛋白酶活性，阻断复制所需HCV蛋白的加工；NS5A抑制剂 抑制NS5A活性，NS5A是病毒复制所必需的多功能蛋白，阻断病毒复制；NS5B抑制剂抑制NS5B RNA复制酶，阻断病毒基因组复制。美国FDA于2011年批准的telaprevir和boceprevir即为NS3/4A蛋白酶抑制剂。目前仍有一些NS3 蛋白酶和NS5B多聚酶抑制剂在进行临床研究。 亲环素抑制剂：为另一类针对HCV靶点的药物，亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互作用。亲环素B是NS5B的辅助因子,新出现的抗病毒药物的作用靶点是阻断亲环素B。3.3 新药联合治疗 如前所述,新的靶向治疗药物与干扰素联合均有协同作用。研究发现对亲环素抑制剂产生抵抗的复制活跃细胞对于蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂及干扰素仍敏感。而且,其对于野生型菌株及耐蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂的菌株仍有抗病毒活性。有研究显示蛋白酶抑制剂联合多聚酶抑制剂发挥了协同抗病毒作用,且耐药菌株的出现几率较单药治疗时小。 新药联合治疗的研究正在向以下趋势发展（1）DAA + P/R 三药联合；（2）2-3 DAAs + P/R 四药以上联合；（3）IFN-free (2 DAAs +/- R, 3 DAAs +/- R)即去除干扰素的小分子化合物的联合。4慢性丙型肝炎抗病毒药物研发与评价面临床挑战 目前，境外机构看中国内巨大的丙型肝炎治疗市场，在国内大量申报国际多中心临床试验，并拟在中国开展首剂临床试验。但是，基于下述几种因素，国内开展临床试验，尤其是国际多中心试验极大地挑战国内的研发与评价能力：4.1 中国HCV病毒基因型分布 HCV基因型分布存在地理性差异。我国基因型分布与境外不同地理区域不尽相同。我国在部分地区主要流行的HCV型别为基因型1b，其次是基因型2a。在南方城市基因型1b感染率占90%以上，从南向北基因型2a逐渐增多。已有文献资料显示，无论是干扰素或是抗病毒药物，各基因型间治疗反应可能不同。4.2 国内外医疗实践存在差异 目前，国内慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识推荐抗丙型肝炎治疗药物为干扰素和利巴韦林。并根据基因型和病毒载量来选择不同的治疗方案。而在美国，由于FDA在2011年新批准的两个DAA药物，美国肝病研究学会年会（AASLD）已经推荐在基因1型的初治患者采用DAA与SOC联合治疗。国内外医疗实践客观上存在差别。4.3 国内开展临床试验基础薄弱 由于国内缺乏既往规范的可参考的临床试验文献，临床试验设计的科学性和合理性缺乏基础数据支持，比一般国际多中心试验难度要大。4.4 国内尚没有可供参考的技术指南 FDA已经颁布了治疗慢性丙型肝炎的直接抗病毒药物（DAA）指导原则草案，EMA颁布了治疗CHC的DAA临床评估指导原则，其中包括了各期临床试验设计、试验人群、有效性终点、统计学等考虑要点。虽然在研究的设计和评价上，有FDA和EMA的指导原则可供参考，但在国内开展临床试验仍有一定挑战。 为应对这些挑战，临床试验相关各方（Stakeholders）,包括申办人、药品监管机构、主要研究者、伦理委员会等，应承担起有责任并加强沟通，全面掌握与研发相关信息，共同推动丙型肝炎治疗领域药物研发与评价向前发展。