氯胺酮的抗惊厥作用及对兔呼吸

氯胺酮的抗惊厥作用及对兔呼吸、血压的影响作者:作者：孟晶，段世明，戴体俊 作者单位：（徐州医学院麻醉药理学教研室，江苏徐州221002） 来源：医学期刊 / 大学学报收藏本文章 【摘要】 目的 观察氯胺酮在治疗士的宁惊厥时对兔呼吸、循环的影响。方法 健康成年家兔50只，雌雄不拘，随机分成K1.25、K2.5、K5.0、NS和PB5.0组，每组10只。清醒状态局部麻醉作用下行股动脉插管、剑突穿线，测定兔股动脉血压和呼吸频率。兔耳缘静脉注射士的宁0.25 mg/kg制作惊厥模型，强直惊厥出现后立即静脉注射治疗药物。观察各组兔的死亡数、强直持续时间、呼吸频率和股动脉血压情况。结果 氯胺酮大、中、小3个剂量组与NS组和PB5.0组相比，兔强直持续期明显缩短（P0.01），且呈剂量依赖性（r=-0.8696，P0.05）。K2.5、K5.0和PB5.0组死亡均为零。氯胺酮各剂量组呼吸频率在注药后25 min内比基础值提高（P0.01）。氯胺酮各剂量组股动脉血压在注药后2、5 min时高于PB5.0组（P0.05），在5、10 min时高于NS组（P0.05）。结论 氯胺酮能对抗士的宁诱发的惊厥，明显改善惊厥兔的呼吸、循环。【关键词】 氯胺酮；抗惊厥；呼吸；血压 The anti-convulsant action of ketamine and its effects on respiration and circulation in rabbits MENG Jing, DUAN Shi-ming, DAI Ti-jun (Department of Anesthetic Pharmacology, Xuzhou Medical College, Xuzhou，Jiangsu 221002，China) Abstract:Objective To observe the effects of ketamine (K) on respiration and circulation during its therapeutic use against drug-induced convulsion in rabbits.Methods Fifty rabbits of both sexes were randomly divided into K1.25 (mg/kg), K2.5 (mg/kg), K5.0 (mg/kg), NS (0.5 ml/kg) and PB5.0 (phenobarbital, 5.0 mg/kg) groups. Convulsion was induced with intravenous strychnine (0.25 mgkg-1) within 15 seconds. Drug treatment was administered intravenously once convulsion occurred. Convulsant latency, duration of tonic state, mortality, rate of respiration and femoral artery blood pressure were noted.Results Ketamine could dose-dependently shorten the duration of tonic state induced by strychnine (P0.05, r=0.8696). The mortality was 4/10 in the NS group and zero in the K2.5, K5.0 and PB5.0 groups. The varied doses of ketamine stimulated the depressed respiration for 25 min (P0.01). The femoral artery blood pressure was higher in the K groups than in the NS and PB5.0 groups (P0.05).Conclusion Ketamine can antagonize the strychnine-induced convulsion and improve the respiration and blood pressure in the convulsive rabbits. Key words: ketamine; anti-convulsion; respiration; circulation 惊厥（convulsion）是由于中枢神经系统过度兴奋引起的骨骼肌不自主和不协调的抽搐，是临床常见症状。许多疾病伴发或者药物过量、中毒均可引起惊厥，最终可能导致呼吸抑制、昏迷甚或死亡。目前临床上常用的抗惊厥药（如巴比妥类）中枢抑制选择性不高或者对呼吸、循环抑制较重，作用时间较长，常与惊厥后期的“抑制相”叠加而加重中枢抑制作用1，使得患者昏迷时间延长，血压不易维持。故这些传统的抗惊厥药使用时顾虑较多，急需寻找作用快而强，维持时间短，且对呼吸、循环抑制轻的抗惊厥药。新型的抗惊厥药丙泊酚(propofol)的抗惊厥作用尽管作用时间短，但是由于该药对呼吸、循环抑制较为明显，并不能降低惊厥动物死亡率24。同是静脉麻醉药的氯胺酮（ketamine）对呼吸、循环抑制轻，起效迅速，维持时间短，极有可能成为更为理想的新型抗惊厥药。 1 材料和方法 1.1 实验材料 1.1.1 主要仪器 LMS-2B型二道生理记录仪（中国成都仪器厂），SR-071A双踪示波器（江苏扬中电子仪器厂）。 1.1.2 药品和试剂 盐酸氯胺酮（041107），江苏恒瑞医药股份有限公司；苯巴比妥钠（020605），上海新亚药业有限公司；盐酸普鲁卡因（10015），安阳市化学制药厂；士的宁（strychmin），Sigma公司。 1.1.3 实验动物 健康成年白色家兔，雌雄兼用，体重2.02.5 kg，由徐州医学院实验动物中心（SPF）提供，SCXK（苏）-0022。 1.2 实验方法 1.2.1 动物分组 健康成年家兔50只，雌雄不拘，随机分成生理盐水组（NS组，注射容积为0.5 ml/kg）、氯胺酮1.25 mg/kg组（K1.25组）、氯胺酮2.5 mg/kg组（K2.5组）、氯胺酮5.0 mg/kg组（K5.0组）、苯巴比妥(phenobarbital)5.0 mg/kg组（PB5.0组）共5组，每组10只。每日10：0013：00实验。 1.2.2 手术准备 清醒兔仰卧位固定于兔台上，1%普鲁卡因局部麻醉下分离一侧股动脉，行股动脉插管，用水银血压计连续测股动脉血压。另行剑突穿线，通过拉力换能器连接到二道生理记录仪，测兔呼吸频率。 1.2.3 实验模型制备 耳缘静脉注射士的宁0.25 mg/kg，15 s注完，以兔出现强直型惊厥为指标。此剂量诱发兔惊厥发作的成功率约为96%，未出现典型惊厥的家兔剔除，惊厥潜伏期为（38.815.9） s。 1.2.4 药物干预及观察指标 一旦家兔强直惊厥出现，立即耳缘静脉注射相应治疗药物。观察各组惊厥强直持续期、惊厥前（基础值）和治疗后1、2、5、10、20、30、40、60 min时兔呼吸频率、股动脉血压的变化，以及给药后1 h内的家兔死亡情况。 1.3 统计学处理 数据均采用s表示，用SPSS 11.5统计软件进行统计学处理，组间比较采用单因素方差分析（SNK法），各时间点比较用Dunnett法，率的比较用确切概率法，检验水准：=0.05。 2 结 果 与NS组和PB5.0组相比，氯胺酮各剂量组兔强直持续期明显缩短（P0.01），且呈剂量依赖性（r=-0.8696，P0.05）。NS组兔死亡4/10只，K1.25组兔死亡1/10只，K2.5、K5.0和PB5.0组无死亡（与NS组比较P0.05）（表1）。治疗后兔呼吸、血压变化见图1、2。表1 各组治疗后兔强直持续时间及死亡情况PB5.0组在治疗后12 min时呼吸频率较基础值明显下降（P0.05），10 min后呼吸频率有所回升（P0.01）；NS组在12 min时呼吸频率也向下波动（P0.01），5 min时开始回升。在治疗后210 min内，氯胺酮各剂量组呼吸频率与基础值相比有所提高，K5.0组在5 min时提高1倍，氯胺酮各组与NS组和PB组相比亦有统计学差异（P0.01，P0.05）（图1），提示氯胺酮有短时间的呼吸兴奋作用。NS组和PB5.0组股动脉血压在治疗后210 min时有下降趋势，氯胺酮各剂量组在上述时间内没有下降，部分指标与NS、PB5.0组相比有统计学意义（P0.05），见图2。 图2 不同治疗药物对士的宁惊厥家兔股动脉压的影响与NS组比较：P0.05,P0.01; 与 PB5.0组比较：P0.05,P0.01; 与基础值比较：*P0.05,*P0.011 mmHg=0.133 kPa 3 讨 论 许多化学物质（致惊剂）大剂量应用时可诱发动物惊厥，观察受试药物的抗惊厥作用，是筛选抗惊厥药物常用的方法。士的宁是选择性的甘氨酸受体拮抗剂，可使以甘氨酸为主要抑制性神经递质的脊髓内突触传递易化，导致惊厥5。本实验采用士的宁0.25 mg/kg静脉注射诱发家兔惊厥，在本实验的模型制备预实验过程中发现，低于0.25 mg/kg很难诱导出典型的强直型惊厥，而高于此剂量动物死亡率增加，经过多次实验后摸索出用士的宁0.25 mg/kg兔耳缘静脉注射诱发惊厥模型，其成功率约在96%。用生理盐水治疗士的宁惊厥时，家兔在实验过程中死亡率为40%，多发生在给药后510 min。 苯巴比妥在临床上是抗惊厥的传统药物，其作用机制可能是通过激动GABAA受体，从而增强GABA的中枢抑制作用，控制惊厥的发作。本实验选择苯巴比妥作为阳性对照，但此药治疗家兔惊厥的剂量并未有报道，而且氯胺酮的最佳治疗剂量也未确定，因此，我们选择相当于5 mg/kg氯胺酮的苯巴比妥（5 mg/kg ，即0.021 mmol/kg）作为阳性对照。 与NS组、PB组相比，氯胺酮大、中、小3个剂量在治疗兔惊厥时均能明显缩短强直持续时间，且呈剂量依赖性。除K1.25组家兔死亡1只与NS组无统计学差异外，其余各组均为零死亡。在治疗后210 min，氯胺酮3组家兔呼吸频率和股动脉血压均比NS、PB5.0组高，提示氯胺酮在治疗士的宁惊厥时对家兔呼吸、循环抑制明显轻于苯巴比妥组。但K5.0组股动脉压与治疗前相比略有降低，说明大剂量氯胺酮仍有可能抑制循环。 氯胺酮的麻醉作用机制目前主要认为与非竞争性阻断NMDA受体有关，从而发挥中枢抑制作用。至于其抗惊厥作用机制尚未清楚，可能也与抑制NMDA受体有关6。目前认为在惊厥活动早期脑内兴奋性氨基酸递质谷氨酸盐增加，抑制性递质随后在惊厥病灶内增加，以使兴奋和抑制之间重新达到平衡，此时惊厥可自行终止，若长时间惊厥可出现GABAA受体功能性质的改变，同时NMDA受体介导的神经传导增加过度增强7。使用NMDA受体阻滞剂既可以抑制早期的惊厥发作，又可以控制癫疒间持续状态（长时间的惊厥发作）。 氯胺酮既有兴奋交感中枢，促进内源性儿茶酚胺释放作用，又有心肌直接抑制作用，所以对血压和心率的影响较小（但对休克或低血容量患者，表现为血压下降）。此外，氯胺酮尚有抗胆碱能作用，可能与阻断毒蕈碱受体、抑制Ca2+有关，表现为兴奋呼吸和扩张支气管作用，故对呼吸、循环抑制较苯巴比妥轻。【参考文献】 1 谷 丽, 刘晓燕. 电刺激致痫大鼠惊厥阈下脑放电动物模型的建立J. 中国当代儿科杂志, 1999, 1(4): 206-208.2 孟 晶, 戴体俊, 段世明,等. 氯胺酮、依托咪酯、异丙酚抗电惊厥作用的实验研究J. 徐州医学院学报, , 24(4): 283-285.3 徐龙河, 张 宏. 异丙酚抗惊厥作用的实验研究J. 军医进修学院学报, , 21(2): 128-130.4 Ohmori H, Sato Y, Namiki A. The anticonvulsant action of propofol on epileptiform activity in rat hippocampal slicesJ. Anesth Analg, , 99 (4):1095-1101.5 陶 成，张士善. 抗惊厥和抗帕金森病药物实验M卞如濂, 陈 修.药理实验方法学. 第2版. 北京:人民卫生出版社, 1991: 675-677.6 Borris DJ, Bertram EH, Kapur J. Ketamine controls prolonged status epilepticusJ. Epilepsy Res, , 42 (2-3):117-122.7 Jardim MC; Guimares FS. GABAergic and glutamatergic modulation of exploratory behavior in the dorsomedial hypothalamusJ. Pharmacol Biochem Behav, , 69 (3-4):579-84.