乙基纤维素在药物制剂中的应用

乙基纤维素在药物制剂中的应用作者：姬静 郭圣荣 方晓玲摘要：乙基纤维素(EC)是应用广泛的水不溶性纤维素衍生物。EC作为药物辅料，可用作药 物骨架、包衣材料、载体、粘合剂、囊材等。本文就其制备、性质及在药物制剂中的主要 应用作一简要概述。关键词：EC；骨架；包衣材料；缓(慢)控(制)释放中图分类号： TQ460.4 文献标识码： A 文章编号： 1001-8255(2000)02-089-04Application of Ethylcellulose in PharmaceuticsJI Jing,GUO Sheng-Rong,FANG Xiao-Ling (Dept.of Pharmaceutics,Shanghai Medical University,Shanghai 200032)ABSTRACT:Ethylcellulose (EC) is one of the widely used drug excipients,which can be used as drug matrix,coating,carrier,adhesive,encapsulating material and so on.This paper reviews the preparation,propeHTy and applicatiion of EC in pharmaceutics.Key Words:EC;matrix;coating;sustained or controlled release纤维素是在自然界分布最广也是最重要的多糖之一，是D-葡萄糖单体间 脱水、以0-1, 4-葡萄糖苷键的形式连接起来的长链天然高聚物。在纤维素 的化学结构中，链中的每个葡萄糖单元均含有3个具有化学反应活性的羟基。 通过与羟基的化学反应可制备一系列具有不同羟基取代基的纤维素衍生物， 如甲基纤维素、乙基纤维素(EC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素、醋酸 纤维素和邻苯二甲酸醋酸纤维素等。由于它们易于制备、来源广、价格便宜、 具有各种不同的优异性能，纤维素衍生物已成为应用最广的药用高分子辅 料。纤维素衍生物的性能取决于羟基取代基的种类和取代程度。取代程度一 般用取代基所占的重量百分数或者用被取代的羟基个数取代度(degree of substitution,DS)来表示，如平均每个葡萄糖单元中有2个羟基被取代， 取代度就为 2。EC 是纤维素的乙基醚，是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，呈白色易流 动的颗粒或粉末，药用规格EC的取代度为2.252.60，乙氧基含量为 44.0%51.0%。下面对EC的制备、性质及其在药物制剂中的应用作一简述。1 制备它是由木浆或木棉经碱处理，再使碱性纤维素与氯乙烷进行乙基化制 得，或是纤维素与乙醇在脱水剂存在下反应而成。2 性质2.1 溶解性EC 不溶于水、胃肠液、甘油和丙二醇，但能溶于乙醇、丙酮、异丙醇、 苯、氯仿、二氯甲烷、氯乙烷、四氯化碳等多种有机溶媒。EC 的溶解性质与其取代度有关。当浓度一定时，将 EC 配成最低粘度溶液所需的乙醇的量与取代度成反比。例如DS为2.172.35的EC可溶解在 甲苯-乙醇60：40 (w/w) , DS为2.352.62的EC则在甲苯-乙醇80：20 (w/w)中溶解度最大1。当芳香烃类作为溶剂单独使用时, EC 溶液粘度较高,只能将其配成低浓 度才可实际应用。而以乙醇或甲醇为溶剂的 EC 溶液尽管粘度较低,但所成 膜的机械性能很差而不能使用。如采用芳香烃与乙醇或甲醇的混合溶剂制备 EC 溶液,其粘度低于单独使用其中任何一种溶剂,且所成膜的强度很好。表 1 列出了部分有机溶剂为溶媒得到的 EC 溶液及成膜的性质1。表1 EC的粘度和膜的性质(EC15 g溶于溶剂100 ml 中)溶剂溶液的性质(25C)膜的性质粘度(cPa *s)比重 (g/cm3)屈服点试验(kg/cm2)延伸率(%)正丁醇19000.8484256乙酸丁酯5900.9014307乙醇5600.850-a-a乙酸乙酯3600.92444091, 2-二氯乙烷4701.2384205丁酮3200.845428b7b甲苯19300.89044012甲苯-乙醇80：20(w/w)2600.8874407table=98%trtda太脆而不能测定；b薄膜呈桔皮皱纹低分子量的脂族酯或酮均可制备相对低粘度的 EC 溶液,并且膜具有良 好的强度和延展性。但在大多数情况下,将它们与少量低分子量的醇混合, 可得到粘度更低的溶液便于使用。2.2 力学性质所有聚合物的力学性质都与分子量有关,分子量较低时,膜的强度随分 子量增大而提高,但当分子量增大至一定程度时,强度就不再随之变化。理 论上,在此变化曲线上,该拐点应出现在聚合度为 200250 处,对应的纤 维素衍生物的分子量为45X104。但是对于市场上的部分成膜聚合物，该 拐点出现在分子量为78X104处，据文献报道该差异是由于在分子量的分 布中存在分子量非常低的组分(5X103)。这将导致以重量为基础的聚合物 浓度的不均匀，从而对聚合物的机械性能产生有害的影响1。2.3玻璃化温度(Tg)Tg 是高分子由玻璃态变为高弹态的转变温度，是聚合物的一项十分重要 的工艺指标。例如，包衣干燥温度的设定要考虑到聚合物的Tg。羟丙纤维素、 HPMC的Tg分别为120和180C。而EC的Tg 一般为140C,且与取代度有 关，取代度为2.55的EC, Tg最低。EC单独成膜时虽然具有良好的抗张强度 和弹性，但缺乏柔性，而且它单独使用时，在很高的温度下才能软化和流动， 不适于模压操作或对热塑性有较高要求的操作。因此常常在EC中加入增塑 剂或软化剂以获得合适的柔性，降低软化点，改善热塑性。EC 与多种增塑剂如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁 酯等都有良好的相容性。包衣液中加入增塑剂，小分子可溶性成分插入聚合 物链之间，削弱大分子链间的相互作用力，破坏大分子链间形成的交联结点， 从而使聚合物骨架延展和软化，降低 EC 的玻璃化转化温度，增加了分子链 的柔性和韧性，起到辅助成膜、增强包衣层机械性能的作用。包衣膜的质量 取决于所添加的增塑剂的种类和用量、聚合物与增塑剂的比例。药物的释放 随增塑剂用量的增加而下降，这是因为增塑剂用量的增加有利于粒子间的融 合成膜，形成更加致密完整的衣膜，国外有很多报道都证明了这个结果2， 3。2.4 稳定性EC 耐碱、盐溶液，但不耐酸，具有热塑性，对热不稳定，在阳光下易发 生氧化降解，故宜在732C避光保存于干燥处。EC不易吸湿，置25C、RH80%的空气中，平衡吸湿为3.5%,其吸湿性随乙氧基含量的增加而下降。3应用3.1 作为药物骨架EC 为疏水性材料，经常单独或与亲水性辅料混合，共同作为片剂、胶囊 剂、丸剂等制剂的药物骨架，制备缓释骨架制剂。胃肠液渗入骨架孔隙后， 药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径，缓缓向外扩散而释放。在药物 的整个释放过程中骨架几乎不改变，而随粪便排出。3.1.1 单独用作亲水性药物骨架Horacek4将亲水性药物可乐定、EC与惰性物质(玉米淀粉)混合压片， 制得可乐定的骨架片。并发现调节处方中EC的比例可以控制药物释放速度， 制得骨架型缓释制剂，药物的释放速度随EC比例的增加而下降，此时药物 起到类似致孔剂的作用。体外溶出试验表明，含有一定比例的EC的骨架片 其释药过程具零级动力学和控制扩散机制。骨架体系可视作一贮药库，能使 药物扩散至一定范围，保持浓度梯度，形成稳定的释药速率。3.1.2 与亲水性辅料或致孔剂合用作为药物骨架通过改变EC与水溶性聚合物的比例来调节骨架内药物的扩散速度，达 到缓、控释目的。例如，以EC为骨架材料，HPMC为致孔剂制备长效茶碱片。 由于EC在胃肠液中不溶，HPMC逐渐溶解在片剂中形成孔道，茶碱溶于渗入 的胃肠液中向外扩散。调节处方中 EC 及 HPMC 的用量，药物的释放随 EC 比 例的增加而下降5。3.1.3 不同粘度的 EC 制得的骨架片释放速度不同Shlieout 6等对3种型号的EC（7、22、50cP）制成骨架片进行聚合物 压缩测试和药物释放速度测试。测定结果表明低粘度EC比高粘度EC易压缩， 当压成一定硬度的片剂时，低粘度 EC 中的药物释放速度较高粘度 EC 快。 3.2 作为包衣材料3.2.1 EC 的有机溶媒包衣液EC 作为薄膜包衣材料，具有限速、保护片芯、防潮、避光、矫味和增加 流动性等作用。美国专利】7收载的茶碱缓释小丸，其包衣液为含3%EC的 乙酸乙酯液。体外释放实验测得10 h时释放75%,表明该茶碱小丸具有缓释 作用。国内也有很多制备缓释小丸的类似报道，包衣处方通常含EC、致孔剂 （PEG6000 等）、增塑剂以及乙醇等有机溶媒8。3.2.2 EC 的水分散体包衣液 有机溶媒包衣液具有易于成膜的优点，但同时带来了安全、毒性、成本、环保等一系列问题，而水性包衣液可以克服这些缺点，因此受到广泛的研究 和应用。 Surelease 是一种 EC 水分散体的商品名，是国际上常用的缓控释水 性包衣液。Palmieri 9等用Surelease对茶碱颗粒进行流化床包衣后压 片，然后进行溶出度实验，结果表明茶碱从包衣颗粒中的释放符合零级释放 模式。如果包衣层被破坏，则药物加速释放。 Aqucoat 是美国药典收录的 EC 水性包衣液。Barbel 10等使用Aqucoat和癸二酸二丁酯对愈创木酚甘油 醚小丸包衣，可制得机械性能良好的膜和零级的药物释放速度。 Wakerly11 等还研究了利用 EC 的水分散体与果胶混合对乙酰氨基酚片包衣，溶出度实 验发现药物释放速度受两者比例的影响。该释放机制为包衣层中果胶溶解而 在膜上形成孔道，药物通过孔道释放， EC 含量越高，药物释放越慢。3.2.3 不同粘度的 EC 对释药行为的影响 通常情况下，药物释放速度以高粘度 EC 包衣的慢于以低粘度的。这是因为聚合物粘度与分子量成正比，后者又与聚合物的分子膜层线团密度成正 比，密度增大意味着树脂衣层膜孔变小，从而增加介质溶液进出膜孔的阻力， 使药物释放速度减慢。例如：用 EC 对苯丙醇胺树脂微丸包衣，产品测试结 果表明：随 EC 衣层厚度增加，释药速度下降，释药速度符合 Fick 扩散定律。 如以相同重量不同粘度（100、200 cPa*s）的EC进行包衣，其中200 cPa*s 包衣的微丸释药速度明显变慢12。在用 Surelease 和 EC 的乙醇液对乙 酰氨基酚微丸包衣时发现：当衣材重量增至丸重的 15%时，释药行为已呈零 级模式，且 EC 粘度越高，微丸释药接近零级模式所需的 EC 越少13。 Dashevsky 14等也报道了不同分子量的EC或它们的混合物作为茶碱微球 的包衣材料对药物释放速度有不同的影响。3.3 作为载体EC 可以作为药物载体通过乳化-溶剂挥发法、相凝聚法、溶剂法或喷雾 干燥法制备微球或固体分散体。与通常固体分散体的速效和提高生物利用度 的作用相反， EC 具有减缓药物溶出的作用。这是因为 EC 形成水不溶性骨架 后不易被水润湿，使药物溶出下降，且药物粒子均匀分散在骨架结构中，溶 出介质仅能通过骨架内的微孔渗入，逐渐溶解药物向外扩散，达到缓释作用。Nakano 15等报道，以EC为载体制得的顺铂固体分散体，药物可达 零级释放。不同粘度的EC对释药行为也有影响。以EC为载体用溶剂法制备 的硫酸奎尼丁固体分散体具有良好的缓释作用，且EC粘度越高缓释作用越 强16。Amperiadou 17等利用乳化-溶剂挥发法制备EC茶碱微球，通过调节 EC 的比例来改变药物的释放速度，使其具有缓释作用。张志荣18等利用 EC 制备具有肝动脉栓塞作用的米托蒽醌微球，动力学研究表明栓塞作用良 好，而且改变EC的分子量和用量的比例可以调节微球的大小。3.4 作为粘合剂EC 的良好的粘附性能使以它为粘合剂的药物制剂具有较好的机械性能， 不易产生碎片和缺角。而其疏水性也使得高粘度的EC作为粘合剂时具有明 显的阻滞释药的性能。Chukwu 19发现EC用作粘合剂而增加三硅酸镁抗 酸片的耐磨性。分别以聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉作湿颗粒粘合剂，外加 2.5%5%EC作为辅助粘合剂压片，考察结果表明：不同浓度的EC压制的片 剂均得到相当低的脆碎度，耐磨性随EC浓度增加而增加，但达到5%时脆碎 度不再明显降低，抗断裂强度也不再明显增加。Ruiz 20等报道Surelease 作为粘合剂利用湿法制粒压制对乙酰氨基酚片剂，结果表明药物从中释放是 一个控速过程。3.5 作为囊材EC 适合作为微囊的囊材控制水溶性药物的释放。制备方法可采用相分离 -凝聚法、油中干燥法等。将EC和药物溶解在甲苯溶液中，在搅拌条件下逐 渐滴加石油醚作为EC的非溶剂和凝聚相，即形成微囊，经过滤、洗涤、干 燥即得。汤华琴21等研究了以EC为囊材，利用油中干燥法制备头抱拉 定微囊，溶出度实验表明该制剂与头孢拉定粉末相比具有明显的缓释作用。3.6 其它EC在其它剂型中也有应用。据报道，以EC为骨架制备特布他林或盐酸 异丙嗪的透皮制剂，发现这些聚合物在离体和在体时对药物扩散和皮肤敏感 性方面均有合适的理化性质且没有皮肤刺激性22， 23。另外，还有关于 EC 用作阻滞剂24、稳定剂25的报道。总之，目前缓、控释制剂是发展的热点，由于EC的疏水性，所以常被 用作具有缓、控释要求的剂型的辅料，并且还不断开发它的新用途。因此 EC 的应用前景是非常广阔的。作者简介：姬静(1973)，女，药剂学硕士，主要从事缓控释制剂的研究开发。 姬静(上海医科大学药剂教研室，上海 200032) 郭圣荣(上海医科大学药剂教研室，上海 200032) 方晓玲(上海医科大学药剂教研室，上海 200032)参考文献：1 Gurvinder SR,Sunil SJ.Drug Dev Ind Pharm,1995,21(1):61.2 SaettoneMF,PeriniG,Rodriguez,etal.IntJPharm,1995,126(1):83. 3 Hutchings DE,Sakr A.J Pharm 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