慢阻肺急性加重与曲霉病课件

慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病(fibng)(fibng)急性加重期急性加重期合并侵袭性肺曲菌霉病合并侵袭性肺曲菌霉病 第一页，共五十六页。慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（COPD）是）是一种具有气流受限特征的肺一种具有气流受限特征的肺部疾病，部疾病，气流受限气流受限不完全不完全可逆可逆，呈，呈进行性进行性发展。发展。病因不十分病因不十分清楚，但认为清楚，但认为(rnwi)与肺部对有与肺部对有毒颗粒或气体的异常反应有关。毒颗粒或气体的异常反应有关。Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病(fibng)定义定义第二页，共五十六页。在美国，大约在美国，大约1400万人罹患万人罹患COPD。COPD是是第第2位位造成劳动力丧失造成劳动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是的原因，仅次于心脏疾病，并且是第第4位位最常见的死亡原因。最常见的死亡原因。-COPD死亡者，死亡者，90%以上的年龄在以上的年龄在55岁岁以上；以上；-COPD，男性比女性，男性比女性更多见更多见，其对生命的威胁，以男性为大；，其对生命的威胁，以男性为大；-白种人多于白种人多于(du y)非白种人，蓝领工人多于非白种人，蓝领工人多于(du y)白领工人。在白领工人。在一些家族成员中，较易发生一些家族成员中，较易发生COPD，提示该病有，提示该病有遗传倾向遗传倾向；流行病学流行病学(li xn bn xu)资料资料第三页，共五十六页。-在存在化学物质或非危险性在存在化学物质或非危险性粉尘污染粉尘污染(wrn)的环境中工作，可的环境中工作，可增加增加COPD发病的危险；发病的危险；-吸烟吸烟较职业的危险性更大。大约较职业的危险性更大。大约10%15%的吸烟者发生的吸烟者发生COPD。用。用烟斗烟斗吸烟或吸吸烟或吸雪茄雪茄者，其发病率高于者，其发病率高于不吸烟不吸烟者，但者，但低于吸低于吸纸烟纸烟者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，吸纸烟吸纸烟者明者明显高于显高于不吸烟不吸烟者。随年龄的增长，吸烟者肺功能丧失的速度者。随年龄的增长，吸烟者肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。明显大于不吸烟者。吸烟越多吸烟越多者，肺功能丧失越严重。者，肺功能丧失越严重。流行病学流行病学(li xn bn xu)资料资料第四页，共五十六页。-2000年年WHO估计全世界有估计全世界有274万万人死于人死于COPD，到到2020年死亡年死亡人数可达到人数可达到350万万人；人；-根据根据2003年年WHO资料，资料，估计在估计在2020年年COPD將从現在的全球死將从現在的全球死因的第因的第4位攀升至位攀升至第第3位位；-每年每年COPD可能影响多达可能影响多达6亿人亿人；-目前目前(mqin)整个亚太地区的整个亚太地区的 COPD 患病率已经达到患病率已经达到6.3%；在台湾在台湾，40岁之后岁之后COPD的患病率是的患病率是16%。流行病学流行病学(li xn bn xu)资料资料Lancet(1997年，年，349卷，卷，1269-1276頁頁)第五页，共五十六页。Centers of Disease Control，2001冠心病冠心病脑血管意外脑血管意外(ywi)COPD0其它其它(qt)19651998年美国年美国(mi u)死亡率变化死亡率变化0.51.01.52.02.53.0第六页，共五十六页。COPD急性急性(jxng)发作（发作（AECOPD）是导致患者死亡的）是导致患者死亡的最最主要主要原因。造成原因。造成AECOPD的主要原因是的主要原因是肺部感染肺部感染，虽，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现真菌感染真菌感染也是也是COPD患者病情急剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升患者病情急剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（IPA）常见于免疫抑制者，）常见于免疫抑制者，预后极差，病死率为预后极差，病死率为50%100%。流行病学流行病学(li xn bn xu)资料资料第七页，共五十六页。-近年来近年来COPD合并合并IPA的病例逐渐增加，入住的病例逐渐增加，入住ICU的重症的重症COPD可能与可能与IPA发病具有发病具有相关关系相关关系，同时，在入住，同时，在入住ICU的的IPA患者中患者中COPD患者占有患者占有极大比例极大比例，且诊断、治疗困难，病死率极高；，且诊断、治疗困难，病死率极高；-已经把已经把COPD列为列为IPA的的高危人群高危人群，并制定了，并制定了COPD合并合并IPA的的诊断标准诊断标准。因此，如何对重症。因此，如何对重症COPD合并合并IPA的患者进行早期诊治的患者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注，改善其预后，已成为值得关注(gunzh)的问题。的问题。流行病学流行病学(li xn bn xu)资料资料第八页，共五十六页。Menzin J,Am J Health-Syst Pharm 2009;66:1711-1717全美全美(qun mi)1000多家医疗机构多家医疗机构11,881例例IFI患者统计数据患者统计数据不同不同(b tn)基础疾病的比例基础疾病的比例%美国美国(mi u)2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（IFI）的患者群体前）的患者群体前三位是患有三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病、糖尿病、恶性血液病的患者。的患者。第九页，共五十六页。102030400 白念白念 热带热带 克柔克柔 光滑光滑 近平滑近平滑(pnghu)曲霉曲霉 毛霉毛霉 阿萨丝阿萨丝 丝状菌丝状菌188例例IFI 真菌真菌(zhnjn)所占比列所占比列山东省千佛山医院山东省千佛山医院ICU（20092013）504224.64.310.115.917.42.91.42.9分离分离(fnl)率（率（%）第十页，共五十六页。621病例病例(bngl)确确诊诊(n=115)拟诊拟诊(n=506)63%血液血液(xuy)病房病房其它其它(qt)科科室室感染疾病感染疾病免疫科免疫科ICUAdapted from Cornet M et al.Am J Respir CVC-RIt Care Med，2004，170:621156412曲霉菌感染科室分布曲霉菌感染科室分布第十一页，共五十六页。不同不同(b tn)部位部位IFI流行病学差别流行病学差别以以念珠菌念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为最为常见，念珠菌属已经成为(chngwi)美国院内血流感染第美国院内血流感染第4位致病位致病菌，检出率达到菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌隐球菌(qijn)最为多见，隐球菌病最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在的发病率临床差异较大，在3-64%之间之间中国中国1998-2007年年16个中心个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌曲霉菌占到占到37.9%，念，念珠菌占到珠菌占到34.2%，隐球菌占到，隐球菌占到15.6%以以念珠菌念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠患者念珠菌尿发生率为菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠念珠菌菌，白念占，白念占64%第十二页，共五十六页。1、糖皮质激素：、糖皮质激素：-激素可激素可损伤损伤患者的免疫功能，特别是患者的免疫功能，特别是抑制抑制组织巨噬细胞杀伤孢子组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；-激素可激素可促进促进体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌生长速度生长速度可能可能是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈剂量剂量(jling)依赖性依赖性关系；关系；-IPA患者中存在患者中存在COPD等基础肺病的患者占等基础肺病的患者占40%42%，其中，其中70%100%的患者有的患者有激素激素用药史。用药史。第十三页，共五十六页。COPD合并合并(hbng)IPA危险因素危险因素 2、广谱抗生素：、广谱抗生素：有研究结果表明，有研究结果表明，80%诊断为诊断为IPA的的COPD患者患者接受接受过抗生素治疗。虽然过抗生素治疗。虽然未证实未证实广谱抗生广谱抗生素是否会造成素是否会造成(zo chn)真菌定植并促进真菌定植并促进IPA的发展，但的发展，但多因素分析结果显示，多因素分析结果显示，IPA的发生与应用较多种类的的发生与应用较多种类的抗生素抗生素相关相关。抗生素应用的。抗生素应用的种类越多种类越多，发生，发生IPA的危的危险越大。险越大。第十四页，共五十六页。COPD合并合并IPA危险危险(wixin)因素因素 3、气道基础疾病：、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病且激患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染即使激素的用量极低，也存在感染IPA的风险。的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损广泛受损，清除功能，清除功能下降下降(xijing)，使曲霉菌更易，使曲霉菌更易粘附和侵入粘附和侵入气道壁内。气道壁内。第十五页，共五十六页。COPD合并合并IPA危险危险(wixin)因素因素4、曲霉菌定植：、曲霉菌定植：曲霉菌可以曲霉菌可以(ky)定植于下呼吸道定植于下呼吸道，特别是对有基础，特别是对有基础疾病（疾病（COPD、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增加加IPA的风险。曲霉菌定植可以是患者存在的风险。曲霉菌定植可以是患者存在轻度免疫抑制轻度免疫抑制的标志，的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。COPD患者有曲霉患者有曲霉菌定植可能是菌定植可能是IPA的的前兆或早期前兆或早期阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达达12%50%。第十六页，共五十六页。缺乏特异性，反复发作的缺乏特异性，反复发作的呼吸困难呼吸困难是是IPA的重要特点。抗生素治的重要特点。抗生素治疗疗无效无效的肺炎伴随的肺炎伴随进行性加重进行性加重的呼吸困难是的呼吸困难是COPD合并合并IPA的的主要主要临临床特点，患者多有明显的床特点，患者多有明显的支气管痉挛支气管痉挛，发热者不到半数，大量激，发热者不到半数，大量激素治疗可能是素治疗可能是COPD患者发热不明显的原因患者发热不明显的原因(yunyn)。从出现症状。从出现症状到诊断到诊断IPA时间中位数为时间中位数为79天（天（214天）。另外，不明原因天）。另外，不明原因(yunyn)的的咳血咳血以及痰液以及痰液粘稠、拉丝粘稠、拉丝也是也是IPA的重要临床表现。的重要临床表现。第十七页，共五十六页。IPA的诊断的诊断(zhndun)-痰标本检查痰标本检查痰涂片及纤支镜痰涂片及纤支镜下呼吸道下呼吸道取样（包括取样（包括(boku)肺泡灌洗）检查对于肺泡灌洗）检查对于IPA的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患者者非无菌部位非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。痰培养阳性不是诊断痰培养阳性不是诊断IPA的的绝对标准绝对标准，但在重症，但在重症COPD患者中患者中不不容忽视容忽视，特别对于抗生素，特别对于抗生素治疗无效治疗无效的的COPD感染患者，提示其感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断IPA提示意义更提示意义更大。大。第十八页，共五十六页。IPA的诊断的诊断(zhndun)-影像学检查影像学检查 肺部出现非特异性肺部出现非特异性斑片状渗出斑片状渗出影的患者约占半数，影的患者约占半数，迅速迅速进展进展为累及多叶的肺炎征象，病情可以在为累及多叶的肺炎征象，病情可以在3周内从上呼周内从上呼吸道定植吸道定植发展发展到死亡到死亡(swng)。反复反复的的CT检查对早期诊治检查对早期诊治有积极的作用，能有积极的作用，能改善改善患者的总体生存率。患者的总体生存率。影像学的典型表现为：影像学的典型表现为：实变影、结节影、晕轮征和空实变影、结节影、晕轮征和空气新月征。气新月征。第十九页，共五十六页。Kuhlman首次在急性首次在急性(jxng)白血病和白血病和IPA患者的患者的CT检测中描述检测中描述晕轮征晕轮征。并正式发表于并正式发表于1996年：年：晕轮晕轮-结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图（图A）;病理学：病理学：肺泡出血包围下的肺梗死肺泡出血包围下的肺梗死(图图B)。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155IPA的诊断的诊断(zhndun)-影像学检查影像学检查第二十页，共五十六页。IPA患者患者早期早期出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降低低(jingd)；Caillot考察了考察了25例粒缺、恶性血液病及例粒缺、恶性血液病及IPA患者的肺患者的肺CT：晕轮征在第：晕轮征在第0、3、7及及14d出现的几率分别是出现的几率分别是96%、68%、22%和和 19%；另一项另一项40例的研究表明：晕轮征在第例的研究表明：晕轮征在第1、4、8、和和16d的发生几率的发生几率分别是分别是88%,、63%、37%和和 18%。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155IPA的诊断的诊断(zhndun)-影像学检查影像学检查第二十一页，共五十六页。晕论征与多种肺部疾病晕论征与多种肺部疾病(jbng)相关联相关联Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155真菌感染：真菌感染：侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病 毛霉毛霉 肺念珠菌病肺念珠菌病 隐球菌隐球菌 球孢子菌球孢子菌 病毒感染：病毒感染：HSV 水痘带状疱疹病毒水痘带状疱疹病毒 呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒 CMV 粘病毒粘病毒细菌感染：细菌感染：立克次氏体立克次氏体 披衣菌披衣菌 放线菌放线菌 细菌性肺炎细菌性肺炎 吸收延迟肺炎吸收延迟肺炎 脓毒栓塞脓毒栓塞 分枝杆菌感染：分枝杆菌感染：结核分枝杆菌结核分枝杆菌 鸟型细胞内分枝杆菌鸟型细胞内分枝杆菌 寄生虫感染：寄生虫感染：血吸虫病血吸虫病 并殖吸虫并殖吸虫 包虫病包虫病系统性疾病：系统性疾病：Wegener 肉芽肿肉芽肿 结节病结节病 淀粉样变淀粉样变肿瘤：肿瘤：支气管肺泡癌支气管肺泡癌 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 腺癌粘液性囊腺瘤腺癌粘液性囊腺瘤 卡波西肉瘤卡波西肉瘤 血管肉瘤血管肉瘤 淋巴瘤淋巴瘤 绒膜癌绒膜癌 骨肉瘤骨肉瘤 黑色素瘤黑色素瘤第二十二页，共五十六页。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155空气空气(kngq)新月征多出现在新月征多出现在IPA后期后期在感染在感染(gnrn)起始的第起始的第3、7和和 14d，空气新月征空气新月征的的发生率为发生率为8%、28%和和63%，非特异性结节影发生，非特异性结节影发生率为率为 31%、50%和和18%。第二十三页，共五十六页。肺内结节阴影肺内结节阴影(ynyng)：IPA的重要特征的重要特征235例例IPA患者患者(hunzh)CT 特征特征大结节（大结节（1cm）221（94）光晕光晕(un yn)征征 143（60）肺实变肺实变 71（30）大结节为肺梗塞样形态大结节为肺梗塞样形态 63（27）空洞样病变空洞样病变 48（20）支气管炎改变支气管炎改变 37（16）多发小结节影（多发小结节影（1cm）25（11）胸膜渗出液胸膜渗出液 25（11）新月征新月征 24（10）非特异性磨玻璃样改变非特异性磨玻璃样改变 21（9）Greene submitted，from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.第二十四页，共五十六页。IPA的诊断的诊断(zhndun)-纤支镜检查纤支镜检查纤支镜行支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、活检、镜检、测定肺泡灌洗纤支镜行支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、活检、镜检、测定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及液中曲霉菌抗原以及聚合酶链反应（聚合酶链反应（PCR）检测，对于提高）检测，对于提高IPA患者患者诊断率具有诊断率具有重要价值重要价值。应用应用酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗）检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，对包括重症原具有可行性和可信度，对包括重症COPD在内的在内的ICU患者，患者，其敏感度和特异其敏感度和特异(ty)度分别为度分别为88%和和87%，但这种方法的可重，但这种方法的可重复性和早期诊断价值有待复性和早期诊断价值有待进一步进一步证实。证实。第二十五页，共五十六页。IPA的诊断的诊断(zhndun)-GM试验试验1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉菌、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉菌生长和侵入组织时释放。生长和侵入组织时释放。2、美国、美国FDA批准批准GM试验用于试验用于IPA的诊断。的诊断。3、2008IDSA指南：指南：该实验该实验(shyn)可用于可用于IPA早期诊断，特别早期诊断，特别是高危患者连续性监测。是高危患者连续性监测。第二十六页，共五十六页。GM试验诊断试验诊断IPA价值的荟萃分析：价值的荟萃分析：检索时间：检索时间：1991年年1月月2008年年12月；月；收集文献：收集文献：共纳入文献共纳入文献36篇（英文篇（英文33篇，中文篇，中文3篇，其中前篇，其中前 瞻性瞻性研究研究25篇（篇（69），），4959例患者，总体研究人群的例患者，总体研究人群的IPA平均患病率为平均患病率为11(5324959）；）；纳入标准：纳入标准：（EORTcMSG）相关标准。亚组分析包括临界值、）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性年龄、阳性(yngxng)标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。中华结核与呼吸中华结核与呼吸(hx)杂志。杂志。2010,33：758-765IPA的诊断的诊断(zhndun)-GM试验试验第二十七页，共五十六页。GM不同不同(b tn)临界值时诊断的敏感度和特异度（临界值时诊断的敏感度和特异度（%）结果显示，随着结果显示，随着临界值增高临界值增高，GM试验的试验的敏感度下降敏感度下降，而，而特异度升特异度升高高，组间敏感度，组间敏感度(F=105，P005)、特异度、特异度(F=128，P005)比比较差异无统计学意义较差异无统计学意义(yy)。说明在说明在不同临界值不同临界值下，检测血清曲霉菌下，检测血清曲霉菌GM抗原对抗原对IPA均具有较均具有较好好的诊断效力。的诊断效力。Chin J Tuberc Respir Dis,2010,33：758-765第二十八页，共五十六页。不考虑不考虑(kol)GM临界值时临界值时亚组不同亚组不同(b tn)阳性标准时阳性标准时GM敏感度和特异度（敏感度和特异度（%）合并敏感度合并敏感度合并特异度合并特异度单次阳性组单次阳性组 81 88连续连续2次阳性组次阳性组 56 92 P0.05Chin J Tuberc Respir Dis,2010,33：758-765第二十九页，共五十六页。人群人群界值界值敏感性（敏感性（%）特异性（特异性（%）PPV（%）NPV（%）血液科血液科HSCT0.81.081.893.39087.5白血病、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、SAA、HSCT0.50.787.581.666.793.9移植科移植科肝移植、肾移植、肝移植、肾移植、HSCT1.51.085.795.77597.8ICU粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.58092.68092.6非粒细胞缺乏接受非粒细胞缺乏接受影响免疫功能治疗影响免疫功能治疗0.57092.67/989.3非粒细胞缺乏未接非粒细胞缺乏未接受影响免疫功能治受影响免疫功能治疗疗0.553.892.67/980.6第三十页，共五十六页。肺泡肺泡(fipo)灌洗液的灌洗液的GM试验试验 一项关于对肺泡灌洗液的一项关于对肺泡灌洗液的GM试验的研究，主要用于试验的研究，主要用于IPA的诊断。的诊断。-目的：目的：评价肺泡灌洗液的评价肺泡灌洗液的GM试验作为早期试验作为早期(zoq)诊断诊断IPA工具工具的作用。的作用。-结果：结果：肺泡灌洗液的肺泡灌洗液的GM试验诊断试验诊断IPA的灵敏度及特异度的灵敏度及特异度均较高，分别为均较高，分别为88%和和87%。-缺陷：缺陷：无法确定是定植还是感染。无法确定是定植还是感染。Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2008;177:27-34.第三十一页，共五十六页。PCR法作为一种早期法作为一种早期(zoq)诊断方法已开始应用于诊断方法已开始应用于IPA患者。血清样本患者。血清样本PCR的特异度和敏感度均约为的特异度和敏感度均约为70%。大多数对大多数对IPA患者肺泡灌洗液样本进行患者肺泡灌洗液样本进行PCR的研究的研究均表明结果存在明显的均表明结果存在明显的假阳性率假阳性率（1020%)，且，且PCR不能区分不能区分感染和定植，感染和定植，PCR标本易污染，且缺乏标准标本易污染，且缺乏标准化。目前尚未见化。目前尚未见PCR用于用于COPD合并合并IPA诊断价值的诊断价值的研究报道。研究报道。IPA的诊断的诊断(zhndun)PCR检测检测第三十二页，共五十六页。Pazos C,Pontn J,Del Palacio A.J Clin Microbiol.2005 Jan;43(1):299-305Hope W W,Walsh T J,Denning D W.Lancet Infect Dis.2005;5(10):60922.v对于对于(duy)易发生易发生IPA的高危患者的高危患者GM试验试验和和PCR是筛选是筛选IPA的重要检查；的重要检查；GM试验试验联合联合CT检查可提高检查可提高IPA的的早期早期诊断率诊断率。IPA的诊断的诊断-早期早期GM试验联合试验联合(linh)CT检查检查第三十三页，共五十六页。AECOPD新诊断新诊断(zhndun)标准标准诊断分确诊、临床诊断、拟诊和定植四个级别。诊断分确诊、临床诊断、拟诊和定植四个级别。-定植：定植：COPD患者下呼吸道标本曲霉菌患者下呼吸道标本曲霉菌培养阳性培养阳性，但不伴有，但不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影；呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影；-拟诊：拟诊：接受接受激素治疗激素治疗的重度的重度COPD患者，即患者，即慢性阻塞性肺疾慢性阻塞性肺疾病全球倡议（病全球倡议（GOLD）分级为）分级为或或级，近期出现级，近期出现呼吸困难加重呼吸困难加重，3个月内的胸部影像学检查具有提示意义个月内的胸部影像学检查具有提示意义(yy)，而下呼吸道标本或，而下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检血标本曲霉菌培养或镜检阴性阴性；第三十四页，共五十六页。-临床临床(ln chun)诊断：诊断：在拟诊基础上，下呼吸道标本或血标本在拟诊基础上，下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检曲霉菌培养或镜检阳性阳性，血清曲霉菌，血清曲霉菌抗体阳性抗体阳性，GM检测检测连续连续2次次阳性；阳性；-确诊：确诊：对对3个月内新发的肺部病变进行针吸活检或尸检，经个月内新发的肺部病变进行针吸活检或尸检，经病理病理学或细胞学学或细胞学检查显示曲霉菌丝生长和组织破坏，并伴有下呼吸道标检查显示曲霉菌丝生长和组织破坏，并伴有下呼吸道标本曲霉菌培养、血清曲霉菌抗原或抗体检测及分子生物学、免疫学本曲霉菌培养、血清曲霉菌抗原或抗体检测及分子生物学、免疫学方法和（或）培养方法和（或）培养3项中项中一项阳性。一项阳性。AECOPD新诊断新诊断(zhndun)标准标准第三十五页，共五十六页。早期诊断和早期治疗早期诊断和早期治疗是改善预后的唯一方法，若初始治疗距是改善预后的唯一方法，若初始治疗距IPA首发症状首发症状超过超过10天，则病死率高于天，则病死率高于90%；COPD合并合并IPA的的真实发病率真实发病率可能为临床所可能为临床所低估低估，因此，提高认识，因此，提高认识，早期疑诊，积极寻找证据，早期治疗，将可能改善重症早期疑诊，积极寻找证据，早期治疗，将可能改善重症COPD合并合并IPA的预后；的预后；是否是否合并其他高危因素及合并高危因素的合并其他高危因素及合并高危因素的多寡多寡(dugu)是决定是是决定是否早期治疗的关键。否早期治疗的关键。第三十六页，共五十六页。侵袭侵袭(qnx)性肺曲霉菌病危险因素性肺曲霉菌病危险因素 中危因素中危因素HIV感染感染肺移植肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素低危因素严重烧伤严重烧伤其他实体器官移植其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）（心脏、肾及肝移植）7d皮质醇激素治疗皮质醇激素治疗长期长期ICU治疗（治疗（21d）营养不良营养不良心脏术后状态心脏术后状态高危因素高危因素中性粒细胞减少中性粒细胞减少（粒细胞计数（粒细胞计数500/mm3)血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后异体骨髓移植术后中危因素中危因素入入ICU前长期激素治疗前长期激素治疗自体骨髓移植自体骨髓移植COPD肝硬化且长期肝硬化且长期ICU治疗治疗（17d）实体肿瘤实体肿瘤Meersseman.CID.2007;45(2):205-216第三十七页，共五十六页。85%93%91%Case fatality rate(%)100%100%100%COPD系统性系统性疾病疾病肝硬化肝硬化其他其他疾病疾病整体整体病死率病死率SOT确诊确诊/临床诊断临床诊断(zhndun)曲霉菌感染病曲霉菌感染病死率死率ICU非恶性肿瘤非恶性肿瘤(xng zhng li)患者曲霉菌感染病死患者曲霉菌感染病死率率Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without MalignancyAm J Respir Crit Care Med 2004,170:621625 p1850 ICU 住院患者住院患者(hunzh)中有中有127 例（例（6.9%）发生曲霉）发生曲霉菌感染或定植菌感染或定植;p89/127（70%）没有血液恶）没有血液恶性肿瘤疾病；性肿瘤疾病；p67/89 确诊或临床诊断为曲确诊或临床诊断为曲霉菌感染；霉菌感染；p33/67（50%）为）为 COPD 患患者。者。第三十八页，共五十六页。ICU IFI患者经验性治疗患者经验性治疗(zhlio)恰当与否病死率比较恰当与否病死率比较Zilberberg et al.BMC Infectious Diseases 2010,10:150第三十九页，共五十六页。法国法国180所所ICU入组入组300名侵袭名侵袭(qnx)性念珠菌感染患者性念珠菌感染患者Crit Care Med 2009;37:1612-8.唑类药物的使用唑类药物的使用(shyng):增加念珠菌耐药性增加念珠菌耐药性所有念珠菌所有念珠菌白念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌其他念珠菌菌株比例（菌株比例（%）菌株数菌株数（株）（株）阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露阴性阴性 暴露暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露唑类暴露(bol)后耐药率显著升高后耐药率显著升高第四十页，共五十六页。抗真菌药的不同作用抗真菌药的不同作用(zuyng)机制机制-41-真菌真菌(zhnjn)细胞膜细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层麦角麦角(mi jio)甾醇甾醇-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶GS棘白菌素棘白菌素:卡泊芬净卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶，抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁破坏细胞壁氮唑类：氮唑类：氟康唑、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑伏立康唑、伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜酶，破坏细胞膜Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.真菌细胞壁真菌细胞壁第四十一页，共五十六页。常用抗真菌药物常用抗真菌药物(yow)的抗菌谱比较的抗菌谱比较菌属菌属卡泊芬净卡泊芬净氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素B白念珠菌属白念珠菌属白念珠菌白念珠菌SSSSS非白念珠菌属非白念珠菌属近平滑念珠菌近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属曲霉菌属烟曲霉菌烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌黄曲霉菌SRSS-DDS42R:耐药；耐药；S:敏感敏感(mngn)；S-DD:剂量依赖敏感剂量依赖敏感;V:多变多变第四十二页，共五十六页。2011 ECCMID 指南指南(zhnn)43ECCMID=欧洲临床微生物学欧洲临床微生物学(wi shn w xu)与感染病大会与感染病大会ESCMID=欧洲临床微生物学和感欧洲临床微生物学和感染病学会染病学会EFISG=ESCMID真菌感染研究小组真菌感染研究小组推荐推荐级别级别证据证据分级分级备注备注两性霉素两性霉素BD脂质体脂质体两性霉素两性霉素BB疗效与米卡相似疗效与米卡相似毒性大于米卡毒性大于米卡卡泊芬净卡泊芬净70/50A广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌安全、药物相互作用比米卡小安全、药物相互作用比米卡小米卡芬净米卡芬净 100A同上同上需考虑需考虑EMA警告标示（诱发肝癌风险）警告标示（诱发肝癌风险）氟康唑氟康唑C窄谱窄谱疗效比阿尼芬净差疗效比阿尼芬净差近平滑念珠菌近平滑念珠菌伊曲康唑伊曲康唑Da伏立康唑伏立康唑B抗菌谱比棘白菌素类窄抗菌谱比棘白菌素类窄药物相互作用药物相互作用静脉输注存在肾损伤静脉输注存在肾损伤需要治疗监测需要治疗监测ESCMID Diagnostic&Management Guideline for Candida Diseases 2011针对针对(zhndu)ICU（内科及外科）的指南推荐（内科及外科）的指南推荐第四十三页，共五十六页。抗真菌药物抗真菌药物(yow)(yow)毒性比较毒性比较 两性两性(lingxng)霉霉 素素B两性霉素两性霉素B脂质体脂质体 两性霉素两性霉素B脂质复合脂质复合物物 氟康唑氟康唑伊曲康伊曲康唑唑伏立伏立康唑康唑卡泊卡泊芬净芬净米卡米卡芬净芬净 肝毒性肝毒性(d xn)+肾毒性肾毒性 +-血液毒性血液毒性 +NR NR NR +输液反应输液反应 +-+电解质紊乱电解质紊乱 +NR +NR加号表示毒性程度：加号表示毒性程度：-:无毒性、无毒性、+:轻度、轻度、+:中度、中度、+:重度重度;NR:无研究数据无研究数据Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.第四十四页，共五十六页。泊沙康唑（泊沙康唑（posaconazole）-伊曲康唑的衍生物，于伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制(yzh)活性；尤活性；尤其是对比较罕见、接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等也有效。其是对比较罕见、接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等也有效。新型新型(xnxng)抗真菌药物抗真菌药物-泊沙康唑泊沙康唑第四十五页，共五十六页。本品适用于多种对两性霉素不能耐受或本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性难治性IFI的治疗；对高的治疗；对高危患者危患者预防用药预防用药，用于，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗(hu lio)而而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效更有效预防预防侵袭性曲霉菌感染并可侵袭性曲霉菌感染并可降低降低IFI相关的病死率。相关的病死率。新型新型(xnxng)抗真菌药物抗真菌药物-泊沙康泊沙康唑唑第四十六页，共五十六页。预防预防(yfng)治疗治疗-泊沙康唑泊沙康唑对接受移植患者对接受移植患者Auto-HSCTsAllo-HSCT高危高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并合并24度度GVHD氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑47第四十七页，共五十六页。挽救性治疗挽救性治疗-泊沙康唑泊沙康唑累计累计(li j)(li j)临床有效率临床有效率治疗第治疗第4周、第周、第8周和第周和第12周的累积周的累积(lij)临床有效率分别为临床有效率分别为69.5%、62.7%和和64.4%。临床临床(ln chun)有效率有效率 Future Microbiol.(2012)7(2),201209.第四十八页，共五十六页。挽救挽救(wnji)性治疗性治疗-泊沙康唑泊沙康唑累计真菌清除率累计真菌清除率第第4周、周、8周和周和12周的累计周的累计(li j)真菌菌株清除率分别为真菌菌株清除率分别为47.06%、47.06%和和52.94%。累计累计(li j)真菌清除率真菌清除率 Future Microbiol.(2012)7(2),201209.第四十九页，共五十六页。美国美国(mi u)收费标准：收费标准：泊沙康唑泊沙康唑降低医疗费降低医疗费73%50第五十页，共五十六页。结果结果(ji gu)分析：分析：泊沙康唑的泊沙康唑的安全性安全性治疗相关不良事件治疗相关不良事件泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑口腔粘膜炎口腔粘膜炎7.25%(9)9.09%(11)肝功能异常肝功能异常9.7%(12)5.0%(6)最常见的不良最常见的不良(bling)事件事件为口腔粘膜炎为口腔粘膜炎 多为轻度多为轻度(qn d)International Journal of Pharmacology and Therapeutics 2013,51(9):738-74551第五十一页，共五十六页。联合治疗联合治疗(zhlio)也许能也许能提高提高IPA的疗效。联合治疗具有增强杀菌的疗效。联合治疗具有增强杀菌活性、降低药物剂量并减少其不良反应、预防耐药等优点。活性、降低药物剂量并减少其不良反应、预防耐药等优点。主张主张异类联合异类联合应用，如棘白菌素类的卡泊芬净或多烯类的两应用，如棘白菌素类的卡泊芬净或多烯类的两性霉素性霉素B与唑类的伏立康唑或伊曲康唑等联合，有与唑类的伏立康唑或伊曲康唑等联合，有协同和相加协同和相加效应。效应。联合用药还需慎重，虽然疗效相加，但联合用药还需慎重，虽然疗效相加，但副作用副作用是否相加尚未完全了是否相加尚未完全了解，相关研究较少。解，相关研究较少。第五十二页，共五十六页。IPA的治疗的治疗(zhlio)疗程疗程 目前仍不确定，主要取决于目前仍不确定，主要取决于IPA的严重程度、治疗的严重程度、治疗反应以及患者的免疫状况等。一般认为应在临床症反应以及患者的免疫状况等。一般认为应在临床症状缓解、培养状缓解、培养(piyng)阴性后阴性后停药停药，疗程需，疗程需23月月以上。以上。IPA治疗影像学病灶治疗影像学病灶吸收滞后吸收滞后，约需，约需1月左右才有明显吸月左右才有明显吸收。部分患者在治疗初期病灶可有收。部分患者在治疗初期病灶可有增多或加重增多或加重现象，若现象，若临床临床有缓解，不必更换药物。有缓解，不必更换药物。第五十三页，共五十六页。总总 结结1、曲霉菌感染曲霉菌感染是导致是导致COPD患者病情急剧恶化乃至死亡的主要患者病情急剧恶化乃至死亡的主要原因，发病率在逐年增高。原因，发病率在逐年增高。2、糖皮质激素、广谱抗生素应用，存在气道基础疾病和曲霉菌定植糖皮质激素、广谱抗生素应用，存在气道基础疾病和曲霉菌定植等是造成等是造成COPD患者曲霉菌感染的患者曲霉菌感染的主要原因主要原因。3、痰标本、支气管肺泡灌洗液检测及、痰标本、支气管肺泡灌洗液检测及GM试验，尤其试验，尤其(yuq)是影像学资料是影像学资料对于诊断对于诊断IPA具有重要价值，主张具有重要价值，主张早期早期GM试验试验联合联合胸部胸部CT检查。检查。4、经验性治疗经验性治疗是是IPA的主要治疗方式，卡泊芬净具有效果确切、毒的主要治疗方式，卡泊芬净具有效果确切、毒副作用少等优点，是治疗副作用少等优点，是治疗IPA的理想的药物。的理想的药物。第五十四页，共五十六页。55IPA的治疗的治疗(zhlio)前途是光明的、道路前途是光明的、道路是曲折的，同志们努是曲折的，同志们努力吧！力吧！谢谢谢谢(xi xie)！第五十五页，共五十六页。慢阻肺急性加重与曲霉病内容(nirng)总结慢性阻塞性肺病急性加重期合并侵袭性肺曲菌霉病。-COPD死亡者，90%以上的年龄在55岁以上。吸烟越多者，肺功能丧失越严重。-2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD，到2020年死亡人数可达到350万人。隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累(shu li)的发病率可达67-84%。2、广谱抗生素：有研究结果表明，80%诊断为IPA的COPD患者接受过抗生素治疗。谢谢第五十六页，共五十六页。