医学超级全之病生12凝血与抗凝7

凝血与抗凝血功能平衡凝血与抗凝血功能平衡是机体重要的防御是机体重要的防御功能之一。该平衡的维持需要正常的：功能之一。该平衡的维持需要正常的：血浆成分血浆成分（凝血及抗凝、纤溶）（凝血及抗凝、纤溶）血细胞量、质血细胞量、质血管结构和功能血管结构和功能血液流变学血液流变学第一节第一节 概概 述述一、机体的凝血功能一、机体的凝血功能 凝血系统及其功能凝血系统及其功能 血小板在凝血中的作用血小板在凝血中的作用 血管内皮损伤血管内皮损伤 血小板膜上血小板膜上GPb-经经vWF与胶原或微纤维粘附与胶原或微纤维粘附 血小板活化并暴露血小板活化并暴露 膜受体膜受体GPb/a Fbg与与GPb-a结合结合 血小板聚集，变形血小板聚集，变形 暴露磷脂表面暴露磷脂表面 同时血小板产生释放反应（参与二期止血）同时血小板产生释放反应（参与二期止血）血小板血小板血小板血小板GPb/aaGPbb内皮细胞内皮细胞ADP TXA2 5-HTFg胶原胶原vWF血小板的黏附与聚集血小板的黏附与聚集GPbb血小板血小板GPbbGPb/aaGPb/aaGPb/aaFg图示图示:在在ADP作用下，血小板变形。作用下，血小板变形。血栓形成过程血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放血小板不可逆聚集并释放二、机体的抗凝功能二、机体的抗凝功能抗凝抗凝系统系统细胞抗凝系统细胞抗凝系统体液抗凝系统体液抗凝系统（血浆中）（血浆中）单核巨噬细胞单核巨噬细胞吞噬凝血因子、凝血酶原激活物及纤维蛋吞噬凝血因子、凝血酶原激活物及纤维蛋白白丝氨酸蛋白酶抑制物类物质：丝氨酸蛋白酶抑制物类物质：如如:1-抗胰蛋白酶、抗胰蛋白酶、2抗纤溶酶、抗纤溶酶、肝素辅因子肝素辅因子、2-巨球蛋白等。巨球蛋白等。以以PC为主体的蛋白类抑制物为主体的蛋白类抑制物组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物TM及蛋白及蛋白C（PC）系统）系统 PC系统包括：系统包括：PC、TM、PS和和PCI等。等。PC、PS为糖蛋白，由为糖蛋白，由肝肝（依赖（依赖VitK）合成）合成 TM是是VEC膜上凝血酶受体之一膜上凝血酶受体之一，使，使Fa由促凝转向抗凝。由促凝转向抗凝。丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素 AT-：肝脏和肝脏和VEC产生产生 (硫酸乙酰硫酸乙酰)肝素：肝素：增强增强AT-对对Fa抑制作用抑制作用1000倍。倍。可剌激可剌激VEC释放释放 TFPI等等 抗凝物。抗凝物。PC+TMFa+TMFa凝血活性凝血活性APC灭灭活活Fa、a。阻碍阻碍Fa与与Pt膜上膜上Fa结合结合Fa凝血活性凝血活性阻碍阻碍因子激活物和凝血酶原因子激活物和凝血酶原激活物的形成激活物的形成剌激剌激VEC释放释放t-PA。灭活灭活PAI血浆中游离型血浆中游离型PS是是APC的辅因子，加强的辅因子，加强APC的抗凝作用的抗凝作用APC的天然抑制物是的天然抑制物是PCI。TM+凝血酶凝血酶 PCAPC（+PS）PCI (抑制凝血抑制凝血)TFPI（tissue factor pathway inhibitory）主要由主要由VEC合成合成，分子量为，分子量为42000的糖蛋白。的糖蛋白。抗凝机制：抗凝机制：Fa-TFPI抑制抑制Fa活性活性 Fa-TFPIFa-TF（四合体）（四合体）使使Fa-TF失活失活TFPI三、纤溶系统三、纤溶系统 PLg(Plasminogen）PAs(Plasminogenactivators）PLn (plasmin)PAIs (PlasminogenActivators inhibitory)由肝、骨髓、嗜酸粒由肝、骨髓、嗜酸粒C和肾合成，可被和肾合成，可被PAs水解为水解为PLn。内激活途径：内凝系统激活内激活途径：内凝系统激活PK-F-HK-Fa PLg KK、Fa 、Fa PLn外激活途径：外激活途径：PLg u-PA、t-PA PLn 丝丝aa蛋白酶，特异性小，水解蛋白酶，特异性小，水解Fbn、Fbg和和F、和和。PAI-1：VEC和和Pt产生，抑制产生，抑制tPA和和uPA活性活性C1I：抑制：抑制KK和和Fa对对PLg的激活。的激活。2抗纤溶酶：抑制抗纤溶酶：抑制PLn活性。活性。2-巨球蛋白：抑制巨球蛋白：抑制PLn、KK、Fa等活性。等活性。PAs PLg PAIs 丝丝aa蛋白酶蛋白酶特异性小特异性小水解水解Fbn、Fbg F、和和 PLn四、四、VEC在凝血、抗凝过程中的作用在凝血、抗凝过程中的作用VEC的抗凝作用的抗凝作用正常时不表达正常时不表达TF;生成生成PGI2、NO、及、及ADP酶等，扩张血管，抑制酶等，扩张血管，抑制Pt活化活化;产生或促进产生或促进t-PA、u-PA等等PAs，促进纤溶，促进纤溶;产生产生TFPI抑制外源性凝血系统启动抑制外源性凝血系统启动;VEC表面可表达表面可表达TM，通过，通过PC系统产生抗凝作用系统产生抗凝作用;VEC表面表达表面表达HS与与AT-结合，产生抗凝作用。结合，产生抗凝作用。VEC的促凝作用的促凝作用 VEC损伤，则表现出促凝作用；损伤，则表现出促凝作用；分泌分泌vWF，介导，介导Pt粘附于内皮；还可吸附粘附于内皮；还可吸附F。PAI生成生成，明显抑制纤溶功能。，明显抑制纤溶功能。产生产生PAF，活化血小板，活化血小板 释放凝血酶敏感蛋白，促血小板聚集。释放凝血酶敏感蛋白，促血小板聚集。分泌分泌FN、玻璃连接蛋白（、玻璃连接蛋白（VN），介导），介导Fbg的结合，引起血细胞的粘附。的结合，引起血细胞的粘附。VEC膜上有结合膜上有结合a、a的位点，避免进入的位点，避免进入循环而被清除，并能表达循环而被清除，并能表达F、。第二节第二节 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC）出现瘀斑？出现瘀斑？血压降低？血压降低？致病因子致病因子大量促凝大量促凝物质入血物质入血凝血因子和凝血因子和Pt被激活被激活凝凝血血酶酶形形成成MC中形成广泛微血栓中形成广泛微血栓继发性纤溶功能亢进继发性纤溶功能亢进临床表现临床表现:出血出血 休克休克 器官功能障碍器官功能障碍 贫血贫血一、一、DIC的原因和发病机制的原因和发病机制 原因原因 1.感染性疾病（细菌、病毒等感染和败血症）感染性疾病（细菌、病毒等感染和败血症）2.恶性肿瘤（胰腺癌、结肠癌、肝癌、白血病等）恶性肿瘤（胰腺癌、结肠癌、肝癌、白血病等）3.组织损伤（大手术和创伤、挤压综合征、大面积烧伤）组织损伤（大手术和创伤、挤压综合征、大面积烧伤）4.产科意外（胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎等）产科意外（胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎等）5.休克休克 6.血液系统疾病（急性溶血、紫癜）血液系统疾病（急性溶血、紫癜）7.其他：严重肝病、毒蛇咬伤、缺氧、酸中毒等。其他：严重肝病、毒蛇咬伤、缺氧、酸中毒等。发病机制发病机制 组织因子释放，启动外凝系统组织因子释放，启动外凝系统 VEC损伤，凝血、抗凝功能失调损伤，凝血、抗凝功能失调 血细胞破坏、血小板激活血细胞破坏、血小板激活 促凝物质入血促凝物质入血二、影响二、影响DIC发生发展的因素发生发展的因素 肝功能严重障碍肝功能严重障碍“Shwartzman”反应反应 单核巨噬细胞系统功能下降（封闭）单核巨噬细胞系统功能下降（封闭）多种凝血因子在肝内多种凝血因子在肝内合成合成和和灭活。灭活。PC、PS、AT-及纤溶酶及纤溶酶原合成原合成，肝功能严重障碍时，肝功能严重障碍时，凝血、抗凝，凝血、抗凝/纤溶功能紊乱。纤溶功能紊乱。血液高凝状态血液高凝状态妊娠妊娠第三周始，孕妇血中第三周始，孕妇血中Pt及凝血因子逐渐及凝血因子逐渐妊娠期，血中妊娠期，血中AT-、tPA、uPA胎盘产生的胎盘产生的PAI酸中毒酸中毒VEC受损受损肝素抗凝活性肝素抗凝活性PH凝血因子酶活性凝血因子酶活性Pt聚集性聚集性 MC障碍障碍休克休克MC障碍障碍血液淤滞、浓缩，血流慢血液淤滞、浓缩，血流慢血细胞聚集血细胞聚集酸中毒酸中毒VEC损伤损伤巨大血管瘤巨大血管瘤出现涡流出现涡流VEC受损受损低血容量低血容量肝肾血流肝肾血流单核巨噬系统清除功能单核巨噬系统清除功能三、典型三、典型DICDIC的的3 3个时期及分型个时期及分型 高凝期高凝期 消耗性低凝期消耗性低凝期 继发性纤溶期继发性纤溶期凝血凝血纤溶纤溶系统系统凝血功能亢进凝血功能亢进微血栓形成微血栓形成纤溶系统也被激活纤溶系统也被激活凝血因子和血小板消耗凝血因子和血小板消耗纤溶系统继发性激活纤溶系统继发性激活纤溶酶大量生成纤溶酶大量生成FDP产生产生实验实验室检查室检查血液血液凝固性凝固性升高升高降低降低降低降低凝血时间凝血时间缩短缩短血小板粘附性血小板粘附性 血小板血小板，Fbg 凝血时间延长凝血时间延长血小板血小板，Fbg,FDP，3P试验阳性试验阳性凝血酶时间延长凝血酶时间延长 急性急性DIC，高凝期不容易发现；，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉。消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉。分型：分型：按按DIC发生快慢分类发生快慢分类 急性型急性型：数小时至：数小时至1 2天内发病。主要表现：天内发病。主要表现：休克、出血休克、出血 分期不明显，分期不明显，实验室检查实验室检查明显异常。明显异常。见于见于严重感染、异型输血、严重创伤严重感染、异型输血、严重创伤。亚急性型：数天内逐渐形成亚急性型：数天内逐渐形成DIC，表现介于，表现介于急慢性型之间急慢性型之间。常见于常见于恶性肿瘤转移、宫内死胎恶性肿瘤转移、宫内死胎等。等。慢性型慢性型：病程长，临床表现不明显，主要表现：病程长，临床表现不明显，主要表现：器官功能不全器官功能不全 一定条件下可转为急性型。一定条件下可转为急性型。见于恶性肿瘤、胶原病、血管瘤。见于恶性肿瘤、胶原病、血管瘤。失代偿型失代偿型：凝血因子和：凝血因子和Pt消耗消耗生成，实验室可见生成，实验室可见Pt和和 凝血因子凝血因子明显明显，主要表现：，主要表现：出血、休克出血、休克。常见于急性型常见于急性型DIC.代偿型代偿型：凝血因子和凝血因子和Pt消耗消耗生成，实验室检查无明显生成，实验室检查无明显 异常，异常，临床表现不明显临床表现不明显（可有轻度出血和血栓（可有轻度出血和血栓 形成），见于轻度形成），见于轻度DIC。过度代偿型：凝血因子和过度代偿型：凝血因子和Pt消耗消耗生成，出现生成，出现F等凝血等凝血 因子暂时性因子暂时性，出血及栓塞症状不明显。，出血及栓塞症状不明显。常见于慢性或恢复期常见于慢性或恢复期DIC。按按DIC代偿情况分类代偿情况分类第三节 DIC的临床表现 出血、休克、器官功能障碍、贫血。一、出血一、出血DIC出血（腹主动脉瘤）出血（腹主动脉瘤）DIC出血的临床特点：出血的临床特点：1.广泛、多个部位出血，广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；不能用原发疾病解释；2.常伴有常伴有DIC的的 其它临床表现其它临床表现 如休克等；如休克等；3.常规的止血药常规的止血药 无效。无效。DIC出血的发生机制出血的发生机制致病因素致病因素激活凝血系统激活凝血系统凝血因子凝血因子消耗消耗血小板血小板微血栓形成微血栓形成出出 血血纤溶系统激活纤溶系统激活纤溶酶纤溶酶 水解水解Fbg(n)、Fa FDP 二、休克二、休克 DIC通过启动休克的通过启动休克的3个始动环节个始动环节引起休克！引起休克！致病因素致病因素凝血系统激活凝血系统激活出血出血 有效循环血量有效循环血量 微血栓形成微血栓形成回心血量回心血量 心泵功能心泵功能 休克休克激肽、补体、激肽、补体、纤溶系统激活纤溶系统激活血管扩张、血管扩张、外周阻力外周阻力 通透性通透性 激肽激肽组胺组胺三、器官功能障碍三、器官功能障碍DIC时，器官血管中时，器官血管中微血栓微血栓大量形成！大量形成！肺肺呼吸功能障碍呼吸功能障碍心心心泵功能障碍心泵功能障碍垂体垂体席汉综合征席汉综合征肾肾肾功能障碍肾功能障碍肾上腺皮质肾上腺皮质华华-佛综合征佛综合征四、贫血四、贫血微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血 DIC血象（裂体细胞）血象（裂体细胞）机制：机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而破裂挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而破裂 2.裂体细胞变形能力显著下降，脆性增加，容易溶血裂体细胞变形能力显著下降，脆性增加，容易溶血红细胞碎片形成机制红细胞碎片形成机制因微血管发生病理变化而导致红细胞破裂引起的贫血因微血管发生病理变化而导致红细胞破裂引起的贫血RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左 2000，右，右 5200）第四节第四节 防治原则防治原则一、防治原发病一、防治原发病二、改善微循环二、改善微循环 1.扩容扩容 2.解痉解痉 3.纠酸纠酸 4.抗血小板聚集抗血小板聚集三、重建凝血、纤溶的动态平衡三、重建凝血、纤溶的动态平衡指征：能迅速除去病因的指征：能迅速除去病因的DIC 原则：宜早不宜晚原则：宜早不宜晚剂量：遵循个体化原则剂量：遵循个体化原则无效时考虑：病因未去除、血小板因素、酸中毒无效时考虑：病因未去除、血小板因素、酸中毒 AT-减少减少慎用范围：慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全晚期继发纤亢、肝肾功能不全1.1.抗凝疗法抗凝疗法肝素肝素AT-在肝素治疗开始后即刻用在肝素治疗开始后即刻用AT-，但在，但在DIC后期伴继发纤亢时应慎用或不用。后期伴继发纤亢时应慎用或不用。2.DIC恢复期：恢复期：酌情输新鲜血、或补充凝血因子、浓缩血小板。酌情输新鲜血、或补充凝血因子、浓缩血小板。典型病例典型病例 患者，女，患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。岁。因胎盘早期剥离急诊入院。妊娠妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏脉搏95次次/分、细速；尿少。分、细速；尿少。实验室检查：实验室检查：Hb70g/L（110150），），RBC2.7 1012/L（3.55.0 12/L），），外周血见裂体细胞；血小板外周血见裂体细胞；血小板85 109/L（100300 109/L），纤维蛋白原），纤维蛋白原1.78g/L（24g/L）；凝血酶原时间）；凝血酶原时间20.9秒（秒（1214），鱼精蛋白副凝试验），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。4h后复查血小板后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原，纤维蛋白原1.6g/L。组织因子释放，启动凝血系统组织因子释放，启动凝血系统创伤、大手术、产创伤、大手术、产科意外、严重感染、科意外、严重感染、肿瘤组织坏死、肿瘤组织坏死、白血病放、化疗等白血病放、化疗等TF入入血血启动启动外凝系统外凝系统Fa 形成形成a-Ca2+-TFGo back VEC损伤，凝血、抗凝功能失调损伤，凝血、抗凝功能失调严重感染严重感染内毒素内毒素抗原抗体复合物抗原抗体复合物缺氧、酸中毒缺氧、酸中毒VEC受损受损胶原暴露胶原暴露Pt粘附、聚集粘附、聚集 内凝系统激活内凝系统激活激肽、补体系统激活激肽、补体系统激活释放释放TF启动外凝系统启动外凝系统抗凝功能抗凝功能（TM/PC和和HS/AT-功能功能TFPI）纤溶活性纤溶活性（t PA产生产生）NO、PGI2、ADP酶酶Go back 血细胞破坏、血小板激活血细胞破坏、血小板激活RBC大量破坏大量破坏释放释放ADP Pt粘附、聚集粘附、聚集膜磷脂局限、浓缩凝血因子膜磷脂局限、浓缩凝血因子促进凝血酶生成促进凝血酶生成 WBC破坏破坏 或激活或激活白血病放、化疗白血病放、化疗WBC破坏破坏释放释放TF样物质样物质单核、中性粒细胞单核、中性粒细胞 内毒素、内毒素、TNF、IL-1 表达表达TF血小板激活血小板激活 粘附、聚集粘附、聚集Go back 促凝物质入血促凝物质入血F Fa圆斑蝰蛇毒圆斑蝰蛇毒 蜂毒蜂毒F Ca2+FaFFa急性胰腺炎急性胰腺炎胰蛋白酶胰蛋白酶细菌、病毒、内毒素及骨折时脂肪酸入血、羊水内容物入血细菌、病毒、内毒素及骨折时脂肪酸入血、羊水内容物入血 Go back 心肌中的微血栓心肌中的微血栓 心肌中的红细胞心肌中的红细胞脑垂体分泌腺图脑垂体分泌腺图肾内微血栓肾内微血栓（纤维蛋白特殊染色）（纤维蛋白特殊染色）休克体征休克体征皮肤瘀斑皮肤瘀斑肾上腺皮质肾上腺皮质出血性坏死出血性坏死