APC和抗原提呈clhPPT

lAPC：是指能摄取、加工、处理抗原并是指能摄取、加工、处理抗原并 将抗原信息以将抗原信息以MHC分子分子:抗原肽复合物抗原肽复合物 形式提呈给形式提呈给T淋巴细胞的一类细胞淋巴细胞的一类细胞l专职性专职性APC：表达表达MHC II 类分子的巨噬类分子的巨噬 细胞、树突状细胞、细胞、树突状细胞、B细胞等（提呈外细胞等（提呈外 源性抗原给源性抗原给Th细胞）细胞）l专职：专职：树突状细胞、单核吞噬细胞树突状细胞、单核吞噬细胞 系统、系统、B细胞细胞l兼职：兼职：内皮细胞、上皮细胞和激活内皮细胞、上皮细胞和激活 的的T细胞细胞第二节 树突状细胞是抗原提呈能力是抗原提呈能力最强的最强的APC刺激刺激初始初始T细胞增殖细胞增殖，是机体免疫应答的始动者，是机体免疫应答的始动者一、一、DC的标志的标志 特征性标志特征性标志:CD1a、CD11c、CD83 FcR、CR、PRR MHC II分子、辅助刺激分子分子、辅助刺激分子 粘附分子粘附分子二、DC的来源三、DC的分布广泛分布于脑以外的全身各脏器广泛分布于脑以外的全身各脏器非淋巴样组织中非淋巴样组织中DC淋巴样组织中淋巴样组织中DC体液中体液中DC 间质性间质性DC 朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（LC）并指状并指状DC（IDC）边缘区边缘区DC、滤泡样、滤泡样DC隐蔽细胞隐蔽细胞血液血液DC郎格汉斯细胞郎格汉斯细胞(Langerhans cells)表皮和胃肠道上皮未成熟表皮和胃肠道上皮未成熟DC高表达高表达FcR，CR；MHC I类和类和II类分子类分子；含含Birbeck颗粒颗粒具有较强的摄取、加工具有较强的摄取、加工Ag能力能力，激活激活T细胞能力？细胞能力？淋巴组织的淋巴组织的T细胞区；缺乏细胞区；缺乏FcR，CR高表达高表达MHC I、II类分子和共刺激分子类分子和共刺激分子B7摄取、加工摄取、加工Ag，激活，激活T细胞细胞并指状树突细胞（interdigitating DC）四、DC的分化、发育、成熟及迁移前体阶段前体阶段未成熟期未成熟期迁移期迁移期成熟期成熟期血流血流非淋巴组织上皮非淋巴组织上皮（上皮组织、（上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道）胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道）实质脏器的间质实质脏器的间质输入淋巴管输入淋巴管,外周血外周血,肝血液肝血液,淋巴组织淋巴组织血液循环血液循环,淋巴循环淋巴循环淋巴结、脾、派氏集合淋巴结淋巴结、脾、派氏集合淋巴结T细胞区细胞区很强摄取处理和加工Ag能力,提呈Ag能力弱摄取,处理和加工Ag的能力变弱，提呈Ag能力增强炎性信号刺激炎性信号刺激homing不成熟DC和成熟DC的特点不成熟不成熟DC成熟成熟DC形形 态态星形星形树枝状突树枝状突起起抗原摄取能力抗原摄取能力强强弱或无弱或无表面表面MHC II类分子水平类分子水平低低高高表面协同刺激分子水平表面协同刺激分子水平低低高高表面表面FcR水平水平高高低低IL-12分泌水平分泌水平低低高高活化初始活化初始T细胞能力细胞能力无无强强DC1DC2与细胞谱系的关系与细胞谱系的关系髓样髓样淋巴样淋巴样淋巴样（小鼠）淋巴样（小鼠）髓样（小鼠）髓样（小鼠）前体细胞前体细胞外周血单核细胞外周血单核细胞浆细胞样浆细胞样DC前体前体诱导条件诱导条件GM-CSF+IL-4 CD40LIL-3CD40LIL-4分泌分泌无无无无IL-12分泌分泌高高低低活化活化T细胞亚群细胞亚群Th1Th2体内功能最为活跃的细胞之一体内功能最为活跃的细胞之一表达数十种受体表达数十种受体产生数十种酶产生数十种酶分泌近百种生物学活性物质分泌近百种生物学活性物质参与参与天然免疫天然免疫 吞噬、释放吞噬、释放获得性免疫获得性免疫激发阶段：激发阶段：APC效应阶段：效应细胞效应阶段：效应细胞第三节 单核-巨噬细胞单核-巨噬细胞（monocytes and macrophages）穿越内皮穿越内皮细胞单层细胞单层巨噬细胞巨噬细胞单核细胞单核细胞髓样干细胞髓样干细胞多能干细胞多能干细胞IL-3M-CSFGM-CSFG-CSFGM-CSF中性粒细胞中性粒细胞血液单核细胞血液单核细胞二、巨噬细胞的分布肝肝:库普弗细胞库普弗细胞皮肤皮肤:巨噬细胞巨噬细胞骨骼骨骼:破骨细胞破骨细胞神经系统神经系统:小胶质细胞小胶质细胞其他组织、器官其他组织、器官如：脾脏、肺、肠道、如：脾脏、肺、肠道、胸腺、淋巴结胸腺、淋巴结三、巨噬细胞的表面标志FcR 调理吞噬调理吞噬CR 调理吞噬调理吞噬CKR M 的分化、发育、活化的分化、发育、活化Chemokine R 进入炎症反应部位进入炎症反应部位MHC I、II类分子类分子 处理和提呈抗原处理和提呈抗原第四节 B淋巴细胞B细胞处理及提呈抗原B细胞捕获抗原细胞捕获抗原 大多数胸腺依赖抗原大多数胸腺依赖抗原TDAg（可溶性抗原）（可溶性抗原）浓集抗原作用浓集抗原作用B细胞呈递抗原细胞呈递抗原 内吞进入内吞进入B细胞的细胞的TDAg经加工后呈递给经加工后呈递给CD4T细胞细胞 协同刺激分子相互作用，协同刺激分子相互作用，B细胞活化、分化为细胞活化、分化为 浆细胞，分泌抗体。同时，有效刺激浆细胞，分泌抗体。同时，有效刺激Th细胞活化细胞活化B细胞与Th细胞相互作用第五节 APC对抗原的摄取、处理及提呈抗原提呈：抗原提呈：APC将将Ag加工、处理、降解为多肽片加工、处理、降解为多肽片段，与段，与MHC分子结合为分子结合为多肽多肽:MHC分子复合物，分子复合物，转移至细胞表面转移至细胞表面;并与并与T细胞表面的细胞表面的TCR结合，形结合，形成成TCR/抗原肽抗原肽:MHC分子三元体分子三元体，将抗原信息传将抗原信息传递给递给T细胞的的全过程。细胞的的全过程。MHC I:抗原肽抗原肽 +TCR(CD8+)MHC II:抗原肽抗原肽 +TCR(CD4+)一、APC对抗原的摄取(一一)巨噬细胞和不成熟巨噬细胞和不成熟DC对抗原的摄取对抗原的摄取l吞噬作用：吞噬作用：较大固体或大分子复合物较大固体或大分子复合物 （0.5m）DC M l受体介导的内吞作用：受体介导的内吞作用：高效性，高效性，选择性，选择性，饱和性饱和性CD14MRCR3/CR4FcRLPS甘露糖甘露糖iC3bAg-AbLBP巨噬细胞巨噬细胞/DC病原体病原体(二)B细胞摄取抗原的方式非特异胞饮作用：非特异胞饮作用：液态物质或极微小颗粒液态物质或极微小颗粒BCR介导的内吞作用：介导的内吞作用：以高亲和力以高亲和力BCR使使Ag浓集、内化浓集、内化二、APC对内源性Ag和外源性Ag的处理(一一)内源性抗原和外源性抗原内源性抗原和外源性抗原外源性抗原：源于细胞外的外源性抗原：源于细胞外的Ag 如：被吞噬的细胞或胞外寄生菌如：被吞噬的细胞或胞外寄生菌内源性抗原：源于细胞内的内源性抗原：源于细胞内的Ag 如：多数病毒编码抗原、肿瘤抗原如：多数病毒编码抗原、肿瘤抗原(二)外源性抗原的加工处理周围内体周围内体(早期早期):pH66.5核周内体核周内体(晚期晚期):pH5.5初级溶酶体初级溶酶体(过氧化物酶过氧化物酶,多种蛋白酶多种蛋白酶)包被小体包被小体 内体内体(endosome)内体溶酶体内体溶酶体(次级次级)终末溶酶体终末溶酶体吞入吞入 氨基酸氨基酸 释放至胞浆释放至胞浆物质物质 多肽多肽 胞吐排出胞吐排出 糖糖 长久残留长久残留 核苷酸核苷酸 提呈提呈 吞噬小体吞噬小体溶酶体溶酶体吞噬溶酶体吞噬溶酶体(三)内源性抗原的加工处理蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)以以20S和和26S两种形式普遍存在于各种生两种形式普遍存在于各种生物体细胞内物体细胞内 主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽 内源性内源性Ag被降解为多肽后被降解为多肽后,转移至内质网转移至内质网腔内，与新组装的腔内，与新组装的MHC I类分子结合并被提呈类分子结合并被提呈三、APC对抗原的提呈(一一)MHC II类分子对外源性类分子对外源性Ag的提呈作用的提呈作用1.MHCII类分子的结构类分子的结构2.2.恒定链的功能恒定链的功能恒定链恒定链(Ii)(Ii)类相关恒定链类相关恒定链短肽短肽(CLIP)(CLIP)内质网腔内质网腔胞浆胞浆信号肽信号肽CN1)促进促进MHC II类分子二聚体类分子二聚体 的形成的形成2)促进其在胞内转运促进其在胞内转运:内质内质 网网 高尔基体高尔基体3)阻止阻止MHC II类分子在内类分子在内 质网与某些内源性多肽结合质网与某些内源性多肽结合-Ii CLIP三聚体化结构域三聚体化结构域内质网腔内质网腔细胞浆细胞浆定向结构域定向结构域-Ii九聚体复合物九聚体复合物Ii-MHC II分子九聚体分子九聚体MHCCLIP定向结构域定向结构域-Ii-Ii 内质网腔细胞浆(-Ii)3九聚体复合物九聚体复合物3.MHC II类分子对外源性类分子对外源性Ag的提呈过程的提呈过程(Ii)3CLIP(粗面内质网)内体酸性环境 蛋白酶细胞膜外源性AgAPC摄取摄取,处理处理Ii降解CLIPHLA-DM高尔基体（修饰）高尔基体（修饰）抗原肽(Ii)3CLIP抗原肽:MHCII 转运内质网内质网高尔基体高尔基体MIICHLA-DM组织蛋白酶组织蛋白酶外源性抗原外源性抗原MHC II/肽段肽段吞噬小体吞噬小体MHC II-IiMHC外源性抗原呈递途径(二)MHC I类分子对内源性Ag的提呈作用1.MHC I类分子的结构2.MHCI类分子对内源性Ag的提呈作用1)Ag多肽的产生多肽的产生 胞内蛋白、核蛋白、病毒蛋白胞内蛋白、核蛋白、病毒蛋白 蛋白酶体：蛋白酶体：PSMB2)Ag多肽的转运多肽的转运 TAP：Ag加工相关转运体，属于加工相关转运体，属于ABC（ATP binding cassete）转运器家族成员）转运器家族成员HLA基因图TAP1TAP2内质网腔细胞浆ATP结合结构域结合结构域蛋白酶体蛋白酶体高尔基体高尔基体内质网内质网肽段肽段内源性抗原内源性抗原MHC I/肽段肽段MHC I2mCalnexinCalreticulinTapasinTAP1/TAP2MHC内源性抗原呈递途径内源性抗原呈递途径（三）（三）MHC I类分子和类分子和II类分子抗原类分子抗原 呈递途径的交叉现象呈递途径的交叉现象MHC交叉致敏交叉致敏 cross priming交叉呈递交叉呈递 cross presentation 机体针对周围环境几乎所有抗原都能发生免疫应答。机体针对周围环境几乎所有抗原都能发生免疫应答。机体免疫系统存在由众多特异性抗原识别细胞克隆所机体免疫系统存在由众多特异性抗原识别细胞克隆所组成的组成的T细胞库和细胞库和B细胞库。由于细胞库。由于TCR和和BCR具有多样具有多样性，每种性，每种T细胞克隆和细胞克隆和B细胞克隆具有不同的细胞克隆具有不同的TCR或或BCR，可以特异性地识别不同的抗原表位。，可以特异性地识别不同的抗原表位。56CD1分子分子提呈的抗原（举例）提呈的抗原（举例）CD1a分枝杆菌分枝杆菌 二羟分枝菌素二羟分枝菌素(didehydroxymycobactin)内源性内源性 硫脑苷脂硫脑苷脂(sulfatide)CD1b分枝杆菌胞壁分枝杆菌胞壁 分枝菌酸分枝菌酸(mycolic acid)分枝分枝-羟基长链脂肪酸羟基长链脂肪酸(-branched -hydroxyl long chain fatty acid)单分枝菌酰葡萄糖单分枝菌酰葡萄糖(glocose-monocycolate,GMM)磷脂酰肌醇甘露糖苷磷脂酰肌醇甘露糖苷(phosphatidylinositol mannoside,PIM)脂阿拉伯甘露聚糖脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan,LAM)内源性内源性 神经节苷脂神经节苷脂1(GM1)硫脑苷脂硫脑苷脂(sulfatide)CD1c分枝杆菌分枝杆菌 分枝菌甘露糖基分枝菌甘露糖基-1磷酸类异戊二烯磷酸类异戊二烯(mycobacterial mannosyl-1-phosphoisoprenoid)内源性内源性 硫脑苷脂硫脑苷脂(sulfatide)CD1d外源外源(人工条件下人工条件下)半乳糖神经酰胺半乳糖神经酰胺(GalCer)微生物微生物 来自来自sphingononas革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌的monoglycosylceramides来自结核杆菌的磷酸酰肌醇甘露糖苷来自结核杆菌的磷酸酰肌醇甘露糖苷来自利什曼原虫的来自利什曼原虫的lipophosphoglycan内源性内源性 异球三聚己糖神经酰胺异球三聚己糖神经酰胺(isoglobotribexosyl-ceramide,iGb3)细胞的某些磷脂如磷脂酰肌醇和细胞的某些磷脂如磷脂酰肌醇和phosphatidyl-ethanolamine57谢谢 谢谢58 刚才的发言，如刚才的发言，如有不当之处请多指有不当之处请多指正。谢谢大家！正。谢谢大家！