《传出N系统药物》PPT课件.ppt

1,传出神经系统药理,概述： 作用于传出NS的药物，种类繁多，临床应用广泛，但从其作用部位和机理来看，均作用于传出N末梢突触部位，通过影响传出N生理、生化功能而产生效应。其作用表现与相应传出N兴奋时的效应基本相似或相反。,2,一、传出神经分类 ：,3,二、传出N的化学传递和递质,1、突触的超微结构：植物N节前与节后纤维在N节内交换N元，在N节前纤维末梢与次一级N元的连接处-称为突触。 在电镜下观察，N末梢与效应器之间并不直接相连，而有一个相距151000nm的间隙，所以末梢靠近间隙处-突触前膜；效应器或次一级N元靠近间隙处-突触后膜。 突触前膜 突触由三部分组成 间隙 突触后膜,4,5,2、递质 乙酰胆碱(Ach) 去甲肾上腺素(NA)、肾上腺素（Adr） N递质首先是在迷走N对心脏抑制作用的实验中发现的。Loewi早在1921年就从实验中观察到，当刺激蛙心迷走N时得到的灌流液加到另一个蛙心制备，可引起后一个蛙心抑制，以后确定这种抑制心脏的物质就是Ach。同年Canon等发现，刺激肝脏交感N可释放出与Adr作用极为相似的物质，称为交感素，后来又确定为NA。,6,蛙心图：,7,以后又发现植物N节前纤维和运动N的化学递质也是Ach。 3、递质的生物合成、储存、释放、代谢 1）NA、Adr的生物合成与代谢 羟化酶 脱羧酶 酪胺酸 多巴 多巴胺 DA-羟化酶 甲基转移酶 进入囊泡中 NA Adr,8,9,释放方式-胞裂外排，需Ca+参与 弥散性：从囊泡 胞浆 通过前膜 间隙 代谢的方式：根据不同部位可分三种： a) 在间隙的NA，主要通过再摄取（7590%）而终止作用。 b) 在末梢内囊泡外的NA可被MAO破坏。 c) 在组织中的NA主要被COMT所破坏。 2) Ach的生物合成与代谢,10,11,乙酰辅酶A AchE 乙酸 + Ach 胆碱 胆碱 胆碱乙酰化酶,12,三、传出N按递质分类： 可分二大类： 1、释放Ach的N纤维称胆碱能N 2、释放NA的N纤维称肾上腺素能N 所有的节前纤维 胆碱 付交感N的节后纤维 能 N 运动N 小部分的交感N节后纤维 (汗腺) 肾上腺素能 N绝大部分的交感N节后纤维。,13,五、受体与其生理效应,1、受体命名及其分类 1）胆碱受体凡能与Ach结合的受体。由于对某些药物反应不同，可分为二型： （1）毒蕈碱型胆碱受体（Muscarinic），也称为M受体，为节后效应器, 分布于心血管、平滑肌、腺体。,14,（2）烟碱型胆碱受体（Nicotinic）, 也称为N受体。由于N受体对阻断剂的反应不一致，又分二型： N1受体-位于N节 N2受体位于骨骼肌 2）肾上腺素受体凡能与NA和Adr结合的受体。 1受体分布于血管 2受体分布于突触前膜 1受体分布于心脏 2受体分布于血管、气管等平滑肌,15,DA受体分布于心、脑、肾、肠系膜血管 2、受体的生理效应 1）胆碱受体兴奋效应： M受体心血管抑制；胃肠平滑肌收缩、括约肌舒张；膀胱逼尿肌收缩、括约肌舒张；瞳孔缩小；腺体分泌。 N2受体骨骼肌兴奋 N1受体胆碱能N和去甲肾上腺素能N兴奋，作用复杂。,16,2）肾上腺素受体兴奋效应： 1受体皮肤、粘膜血管收缩，胃肠平滑肌舒张、括约肌收缩；膀胱括约肌收缩；散瞳。 2受体抑制NA释放。 1受体心脏兴奋。 2受体骨骼肌血管、气管平滑肌舒张；膀胱逼尿肌舒张，括约肌收缩。 DA受体血管平滑肌舒张。 3、作用原理 ：,17,18,六、药物的作用方式与分类,1、作用方式 1) 直接与受体结合拟似作用或拮抗作用 拟似作用：产生与受体兴奋相似的效应。 拮抗作用：产生与受体兴奋相反的效应。 2) 影响递质的储存、释放、代谢 (1)影响递质转化：如抗胆碱酯酶药。,19,(2)影响递质再摄取：如利血平抑制胺泵。 (3)影响递质释放：如麻黄碱、阿拉明促进NA释放。溴丙胺抑制NA释放。 2、药物的分类：,20,传出N系统药分类 类 别 作 用 方 式 常 用 药 物 拟胆碱药： 完全拟胆碱药 作用M、N受体 卡巴胆碱 节后拟胆碱药 直接作用M受体 毛果芸香碱 抗胆碱酯酶药 抑制胆碱酯酶 新斯的明 抗胆碱药： 节后抗胆碱药 阻滞M受体 阿托品 N节阻滞药 阻滞N1受体 美加明 骨骼肌松驰药 阻滞N2受体 筒箭毒碱、 琥珀胆碱,21,拟肾上腺素药： 直接拟似药： 兴奋受体 NA 兴奋受体 Adr 兴奋受体 ISO 兴奋DA受体 多巴胺 间接拟似药： 促进递质释放 兴奋受体 阿拉明、麻黄碱 抗肾上腺素药： 受体阻滞药 阻滞受体 酚妥拉明、酚苄明 受体阻滞药 阻滞受体 心得安 NA能N阻滞药 促进递质耗竭 利血平、胍乙啶 促进递质释放,22,拟胆碱药,分类： 1、 直接拟似药： 完全拟似药兴奋M、N，如Ach、卡巴 胆碱 M-兴奋药毛果芸香碱 N-兴奋药烟碱,23,2、 AchE抑制药通过抑制AchE，使Ach破坏减少。如新斯的明、农药。 AchE抑制药根据与AchE结合后水解的难易可分为二类： 1）易逆性抗AchE药：如新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明。 2）难逆性抗AchE药：如有机磷酸酯类，包括农药：敌百虫、乐果、敌敌畏等；战争毒气有：沙林、梭曼、塔崩等。,24,乙酰胆碱（Ach） Ach为胆碱能N递质，现已人工合成。其化学性质不稳定，遇水易水解。在体内迅速被AchE水解灭活，故无临床实用价值。但在科研中有一定的作用。 药理作用： 直接兴奋M、N胆碱受体。 1、M-样作用：静注小剂量Ach即能激动M受体，引起心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压下降，支气管、胃肠道、泌尿道、子宫等平滑肌收缩，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加。,25,2、N-样作用： Ach剂量增大时，除兴奋M-受体外，也能兴奋N-受体，尤其对N1-受体的兴奋，使植物N兴奋，表现为交感与副交感同时兴奋，故结果较复杂。一般来说，胃肠道、腺体是以胆碱能N占优势；而心血管方面则以NA能N占优势。 大剂量Ach还能兴奋N2-受体，表现为骨骼肌兴奋，颤抖。 卡巴胆碱、氯贝胆碱,26,毛果芸香碱 一、作用： 原理：兴奋M受体 对眼的作用： 1 缩小瞳孔 1） 虹膜的组成括约肌，受副交感支配。 扩大肌，受交感支配。 括约肌：M受体，受胆碱能N支配，兴奋时，括约肌收缩，瞳孔缩小。 扩大肌：受体，受Adr能N支配，兴奋时扩大肌收缩，瞳孔扩大。,27,28,2）缩小瞳孔的原理 兴奋M受体，使括约肌收缩。 2 降低眼内压 1）房水的生成和循环途径,29,30,2）降低眼压的原理： 缩小瞳孔，使虹膜向中心方向拉紧 虹膜根部变薄前房角间隙扩大改善房水循环降低眼内压 3. 调节痉挛：视近物清楚，视远物模糊。 调节痉挛的原理： 兴奋M受体睫状肌兴奋，悬韧带松弛，晶状体向前凸出屈光度视近物清楚，视远物模糊不清。,31,32,对腺体的作用：可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。 二、用途 1青光眼（闭角型） 特点：温和、迅速、短暂。 2虹膜炎。与扩瞳药阿托品交替应用。 3、其他 如阿托品扩瞳后的视力恢复及中毒的抢救。,三、不良反应 过量可致全身性反应，出现M样作用。,33,抗AchE药,AchE是水解Ach所必需的酶，其结构表面有两个活性中心，即带负点荷的阴离子部位和酯解部位。Ach由季胺基团、烃链和酯基三部分构成。AchE水解Ach的过程分三步： 1） AchE-Ach复合物的形成。 2） 乙酰化胆碱酯酶的释放。 3） AchE的恢复。,34,AchE 胆碱 复合物 乙酸 Ach 乙酰化chE ChE 抗AchE药与Ach一样，也能与AchE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AchE活性抑制。 AchE抑制药根据与AchE结合后水解的难易可分为二类： 1）易逆性抗AchE药，如新斯的明、毒扁豆碱、吡啶斯的明、加兰他敏、安贝氯铵、依酚氯铵、地美溴胺、他克林。 2）难逆性抗AchE药，如农药：乐果、敌敌畏；战争毒气有：沙林、梭曼、塔崩等。,35,1、易逆性抗AchE药,新斯的明 毒扁豆碱 吡啶斯的明加兰他敏 安贝氯铵,36,新斯的明,一、作用 1.兴奋骨骼肌-强 原理：抑制胆碱脂酶。 促Ach释放。 直接兴奋N2。 2兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强。 3对心血管、腺体、眼和支气管较弱。,37,二、用途： 1. 重症肌无力。 2.手术后肠麻痹、尿潴留。 3.阵发性室上性心动过速。 4解救肌松药中毒。 三、不良反应： 胆碱受体兴奋过渡胃肠反应、肌肉震颤、心动过缓等。 禁忌症：机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘。,38,毒扁豆碱,一、作用： 1、对眼的作用： 缩小瞳孔、降低眼压、调节 痉挛。 特点：强、持久 2、催醒作用： 原理：抑制中枢的AchE活性中枢内 Ach。 二、用途： 1、急性青光眼 2、中药麻醉催醒剂应用,39,吡啶斯的明加兰他敏,作 用 新斯的明 不良反应 新斯的明 用于：治疗重症肌无力、术后肠麻痹或尿潴留。 加兰他敏尚可用于治疗小儿麻痹后遗 症、脊髓前角灰质炎等。,40,安贝氯铵,兴奋骨骼肌的作用 新斯的明 维持时间 新斯的明 用于：重症肌无力、术后肠麻痹或尿潴留。 禁忌症与新斯的明相同。,41,依酚氯铵,特点：迅速1min显效 短暂维持10min 用途：重症肌无力的诊断或非去极化型肌松药中毒的解救。,42,2、难逆性抗AchE药,有机磷酸酯类中毒及其解救 中毒原理：不可逆性地抑制AchE Ach破坏血Ach。 中毒症状：M、N受体兴奋及中枢症状 轻度中毒：M样症状 中度中毒：M + N样症状 重度中毒：M + N + 中枢症状,43,44,中毒解救原则： 1.减少毒物继续吸收 2.及早选用M受体阻断药阿托品：可缓解M样症状（阿托品化剂量）。 3.选用胆碱脂酶复活药，如：氯解磷定、碘解磷定 用法：原则：早用，足量。,45,3、胆碱脂酶复活药,常用药物有：氯解磷定、碘解磷定 一、 作用： 使AchE复活解救有机磷中毒症状 原理： 能与磷酰化AchE中的有机磷酰基相结合解磷定-磷酰化AchE复合物 磷酰化解磷定 AchE复活 能直接与游离的有机磷相结合磷酰化解磷定,46,二、用途： 中、重度有机磷中毒。 敌敌畏中毒疗效稍差，对乐果中毒无效。 特点： 1、 对骨骼肌的作用明显，对中枢的作用较弱。 2、 对体内已堆积的Ach无直接作用。 3、 大剂量尚可阻断N节的作用，可兴奋呼吸中枢。 4、 对老化的AchE无效，应早用。 需反复用药。,47,三、不良反应： 较少 剂量过大时可直接与AchE结合而抑制其活性，可引起N肌肉传导阻滞。,48,抗胆碱药,定义：能与Ach或拟胆碱药竞争胆碱受体，从而阻止拟胆碱药发挥拟胆碱作用。 分类： 1、M受体阻断药-阿托品类 2、N1受体阻断药-美加明 3、N2受体阻断药-琥珀胆碱,49,阿托品和阿托品类,包括：阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱 构效关系 由托品环与托品酸缩合而成 1、与中枢作用有关的基团，托品环上有否氧桥，,50,51,有氧桥中枢抑制作用，如：东莨菪碱、樟柳碱 无氧桥中枢兴奋作用，如：阿托品、山莨菪碱 2、与中枢作用强度有关的基团，托品环或托品酸上有否羟基（HO-） 有羟基-中枢作用减弱。 中枢兴奋作用阿托品 山莨菪碱 中枢抑制作用东莨菪碱 樟柳碱 氧桥与羟基的存在，可直接影响到阿托品类生物碱对中枢的作用。,52,阿托品,一、作用与用途 原理：阻断M受体 1、解除平滑肌痉挛。胃肠平滑肌-强 用于：1) 平滑肌痉挛内脏绞痛。胃 肠绞痛、膀胱刺激症；肾或胆绞痛应加镇痛药度冷丁。 2) 支气管哮喘（较弱）。,53,2、抑制腺体分泌。唾液腺和汗腺-强 用于：全麻前给药 严重盗汗及流延 3、对眼的作用：扩大瞳孔 升高眼压 调节麻痹阻滞M，使睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，使晶体变为扁平，折光度减低，视近物模糊，只固定于远视，这种作用称为调节麻痹。 用于：1) 检查眼底 2) 眼光配镜,54,3) 虹膜睫状体炎，与缩瞳药毛果芸香碱交替应用。 4、解除迷走N对心脏的抑制可兴奋心脏 用于：1) 窦性心动过缓 2) 房室传导阻滞 5、扩张血管-解除血管痉挛，改善循环 其作用与抗M无关，可能为直接作用。 用于：治疗感染性休克（早期），但要补充血容量。对高热者慎用。 6、解救有机磷酸脂类中毒，可解除M样作用。,55,二、不良反应： 1、一般反应：口干、皮肤干燥和潮红、心悸、视力模糊等。 2、中毒-中枢兴奋抑制 3、禁忌症-青光眼、前列腺肥大。,56,东莨菪碱,一、作用 1、镇静、麻醉作用 2、抗休克作用解除血管痉挛，改善循环 3、抑制腺体、扩大瞳孔 4、防晕止吐 5、抗震颤麻痹,57,二、用途 1、急需手术的休克患者 2、全麻前给药 3、晕动症 4、震颤麻痹症,58,山莨菪碱,作用特点：解除血管及胃肠平滑肌痉挛强。抑制腺体弱。 用途： 1、平滑肌痉挛绞痛。 2、微循环障碍性疾病。 3、感染性休克。 缺点：PO吸收差，临床以im 为主。,59,60,阿托品合成代用品,1、合成扩瞳药： 后马托品、托吡卡胺 局部外用于眼-扩大瞳孔、升高眼压、调节麻痹作用。 特点：显效快、作用时间短。 用途：检查眼底，验光配镜。,61,2、合成解痉：普鲁苯辛 胃复康 1）普鲁苯辛 （季铵类） 特点：1、解除平滑肌痉挛和抑制腺体作强。 2、口服吸收差，中枢作用弱有一定的N节阻断作用，中毒时可致N肌肉传导阻断，引起呼吸麻痹。 用途：1、消化性溃疡病 2、胃炎、胰腺炎、胃肠痉挛,62,2）胃复康（叔铵类） 特点：1、解除平滑肌痉挛和抑制腺体作用强。2、安定作用。 用途： 1、兼有焦虑症的溃疡病。 2、肠蠕动亢进及膀胱刺激症状。,63,N 受体阻断药,1、神经节阻断药 药理作用： 选择性地与神经节细胞上的N1受体结合-从而阻滞神经节传递功能，使A、V扩张 外周阻力下降 BP 。 常用的N1受体阻滞药有：美加明、樟磺咪酚。,64,临床应用：曾用于抗高血压，现已少用。 1）用于麻醉时控制血压，以减少手术区出血。 2）用于主动脉瘤手术。 2、骨骼肌松弛药（N2受体阻滞药） 能选择性地与终板突触后膜上的N2受体结合，阻滞神经肌肉接头兴奋的传递，导致肌松作用。 按其作用机理分-除极化类肌松药 非除极化类肌松药,65,1）除极化类肌松药琥珀胆碱 原理：能与N2受体牢固结合并发挥去极化作用 持久 失去其电兴奋性 产生肌松。 特点： 最初可出现短时肌束颤动； 连续使用可产生快速耐受性； 抗AchE药不仅不能对抗其肌松作用，反能加强之； 治疗剂量并无神经节阻断作用。,66,临床主要用于气管插管、气管镜、食道镜等短时小手术。 2）非除极化类肌松药-筒箭毒碱 原理：能与N2受体结合，但无内在活性，从而阻断Ach与N2受体结合 肌松。,