《毒理学》网上教案

毒理学网上教案第一单元 绪 论第一节 概 述 一、概念 毒理学 是从医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。但近些年来，毒理学的研究范围已扩大到各种有害因素，如核素、微波等物理因素以及生物因素等，不只限于化学物质；但经典的毒理学主要研究内容仍然是化学物质对机体的生物学作用及其机理。 卫生毒理学 是从预防医学的角度，研究人类在生产和生活过程中，可能接触的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。它是毒理学的一个重要分支，亦是预防医学的基础学科，为劳动卫生、环境卫生和食品卫生等学科提供毒理学理论和研究方法，是预防医学的重要组成部分。 外来化合物 是存在于人类生活和外界环境中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。常见的外来化合物有农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物及霉菌毒素等。 二、卫生毒理学研究任务 在预防医学领域中，卫生毒理学的研究任务主要有三，一是研究机体与外来化合物相互作用的规律即中毒机理；二是对外来化合物进行安全性评价；三是为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。 三、卫生毒理学研究方法 动物实验 、体内实验法 通常在整体动物进行，使实验动物在一定时间内，按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物，然后观察动物可能出现的形态或功能变化。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。通常检测外来化合物一般毒性，例如急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。 、体外实验法 大多利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进行。利用器官灌流技术可对肝脏、肾脏、肺和脑等进行灌流，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试外来化合物接触，观察脏器出现的形态和功能变化，同时还可观察受试物在脏器中的代谢情况；游离细胞和细胞器多用于外来化合物对机体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究，有许多优点。 上述整体、器官、细胞和亚细胞水平的研究，各自都有一定的特点和局限性，在实际工作中，应主要根据实验研究目的和要求，采用最适当的方法，并且相互验证。 人群调查 为了将动物实验的结果，在人体上进行验证，有时需要进行人群调查。根据动物试验结果和外来化合物本身的性质，选用适当的观察指标，采用流行病学的方法进行人群调查。人群调查的特点是可以取得在人体直接观察的资料，但易受许多其他混杂因素的影响和干扰；结果和评定必须去伪存真，由表及里，并与动物实验结果进行综合考虑分析，才能得出较为符合实际的结论。第二节 毒理学主要基本概念 一、毒性 毒性是一种物质对机体造成损害的能力。毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。物质毒性的高低仅具有相对意义。在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。 二、剂量 剂量是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素。剂量的概念较为广泛，可指给予机体的数量，或与机体接触的外来化合物的数量、外来化合物吸收进入机体数量、外来化合物在靶器官作用部位或体液中的浓度或含量。由于内剂量不易测定，所以一般剂量的概念，系指给予机体的外来化合物数量或机体接触的数量。剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示，例如mg/kg体重。 、致死量 致死量即可以造成机体死亡的剂量。但在一群体中，死亡个体数目的多少有很大程度的差别，所需的剂量也不一致，因此，致死量又具有下列不同概念。 、绝对致死量(LD100)系指能造成一群体全部死亡的最低剂量。 、半数致死量(LD50)系指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。表示LD50的单位mg/kg体重，LD50数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。 、最大无作用剂量(maximal no-effect level) 最大无作用剂量即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。 最大无作用剂量的确定系根据亚慢性毒性或慢性毒性试验的结果，是评定外来化合物对机体损害作用的主要依据。以此为基础可制订一种外来化合物的每日容许摄入量(acceptable daily imtarie, intake,ADI)和最高容许浓度(maximal allowable concentration, MAC)。ADI系指人类终生每日摄入该外来化合物不致引起任何损害作用的剂量。MAC系指某一外来化合物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 、最小有作用剂量(minmal effect level) 最小有作用剂量 即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量，也可称为中毒阈剂量，或中毒阈值。在理论上，最大无作用剂量和最小作用剂量应该相差极微，因为任何微小，甚至无限小的剂量增加，对机体损害作用，在理论上也应该有相应的增加。但由于对损害作用的观察指标受此种指标观测方法灵敏度的限制，可能检不出细微的变化。只有两种剂量的差别达到一定的程度，才能明显地观察到损害作用程度的不同。所以最大无作用剂量与最小有作用剂量之间仍然有一定的差距。 当外来化合物与机体接触的时间、方式或途径和观察指标发生改变时，最大无作用剂量和最小有作用剂量也将随之改变。所以表示一种外来化合物的最大无作用剂量和最小有作用剂量时，必须说明试验动物的物种品系、接触方式或途径、接触持续时间和观察指标。例如某种有机磷化合物在大鼠(wistar品系)经给予3个月，全血胆碱酯酶活力降低50%的最大无作用剂量为10mg/kg体重。 三、效应和反应 效应表示一定剂量外来化合物与机体接触后可引起的生物学变化。此种变化的程度用计量单位来表示，例如若干个、毫克、单位等。 反应是一定剂量的外来化合物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或者产生效应的个体数在某一群体中所占的比率，一般以%或比值表示。 四、剂量效应关系和剂量反应关系 剂量与效应关系或剂量与反应关系是毒理学的重要概念。机体内出现的某种损害作用，如果肯定是某种外来化合物所引起，则必须存在明确的剂量效应或剂量反应关系，否则不能肯定。 剂量效应和剂量反应关系都可以用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵座标，以剂量为横座标，绘制散点图，可得出一条曲线。不同外来化合物在不同具体条件下，所引起的效应或反应类型不同，主要是效应或反应与剂量的相关关系不一致，可呈现不同类型的曲线。在一般情况下，剂量效应或剂量反应曲线有下列基本类型： 、直线型 效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。但在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。 、抛物线型 剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。如将剂量换成对数值，则成直线。剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强度与高反应强度之间进行互相推算。 、状曲线 此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的状。曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见，一部分剂量与效应关系也有出现。状曲线分为对称或非对称两种。非对称状曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。如将非对称状曲线横座标(剂量)以对数表示，则成为一对称状曲线；如再将反应率换成概率单位，即成一直线。 五、损害作用与非损害作用 非损害作用 一般认为非损害作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体某种功能容量的降低，也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外毒化合物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。稳态是机体保持内在环境稳定不变的一种倾向或能力。 损害作用 损害作用与非损害作用相反，应具有下列特点： 、机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命亦将缩短。 、机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低。 、机体维持稳定能力下降。 、机体对其它某些因素不利影响的易感性增高。 应该指出，损害作用与非损害作用都属于外来化合物在机体内引起的生物学作用，而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以损害作用与非损害作用仅具有一定的相对意义。此外确定损害作用与非损害作用的观察指标也不断的发展。 六、正常值 损害作用和非损害作用的确定，往往涉及机体许多指标的正常值范围，有时需要对正常值进行测定。首先必须明确“正常值”仅具有相对意义。在实际工作中，按目前认识水平，认为“健康”或“正常”的个体，对其进行某项观察指标测定，以其平均值2个标准差作为正常值范围。可采用统计学方法，确定此项指标变化是否偏离正常值范围，凡某种观察指标符合下列情况之一者，即可认为已偏离正常值范围，属于损害作用或非损害作用。 1.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P0.05)，并且其数值不在正常值范围内。 2.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P0.05)，而其数值却在一般公认“正常值”范围内；但如在停止接触后，此种差异仍然持续一段时间，则属于损害作用。 3.与对照组相比，具有统计学显著性差异(P0.05)，而其数值却在一般公认的“正常值”范围内；但如机体处于功能或生物化学应激状态下，此种差异更为明显，则属于损害作用。第二单元 外来化合物的生物转运和生物转化第一节 生物转运 一、生物转运的概念 外来化合物在机体的吸收、分布和代谢过程，统称为生物转运。 二、生物转运机理 外来化合物在体内的生物转运主要通过下列机理： 简单扩散 外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。简单扩散过程，不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，只相当于物理过程，故称为简单扩散。简单扩散是外来化合物在体内生物转运的主要机理。在一般情况下，大部分外来化合物通过简单扩散进行生物转运。除生物膜两则浓度梯度差可以影响简单扩散外，还有其他因素亦可对简单扩散过程发生影响。 、外来化合物在脂质中的溶解度，可以脂水分配系数来表示，即外来化合物在脂相中的浓度与在水相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)。脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。但外来化合物在生物转运过程中，除经过脂相外，还要通过水相，因为生物膜的构造包括脂相和水相，所以一种外来化合物如在水中溶解度过低，即使脂水分配系数很大，也不容易透过生物膜进行扩散，只有既易溶于脂肪又易溶于水的外来化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。 、外来化合物的电离或离解状态。呈离子状态的外来化合物不易通过生物膜；反之，非离解状态的外来化合物则容易透过。外来化合物的离解程度决定于本身的离解常数(pK)和所处介质中的酸碱度(pH)。除上述两种主要因素外，还有许多其他因素也可对简单扩散发生影响。 滤过 滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。 主动转运 外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。其主要特点是：可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；转运过程需要载体参加。载体往往是生物膜上的蛋白质，可与被转运的外来化合物形成复合物而转运至膜的另一侧，然后释放外来化合物，载体又回到原处，并继续进行第二次转运；载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行；如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。 载体扩散 不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量。由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为易化扩散或促进扩散。水溶性葡萄糖由胃肠道进入血液、由血浆进入红细胞并由血液进入神经组织都是通过载体扩散。 胞饮和吞噬 液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。机体内外来异物的消除，例如白细胞吞噬微生物，肝脏网状内皮细胞对有毒异物的消除都与此有关。 三、吸收的概念及吸收途径 吸收的概念 吸收是外来化合物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。 吸收途径 、经胃肠道吸收 胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸收。一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程，主要是通过简单扩散，仅有极少种类外来化合物的吸收是通过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系统。 外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。外来化合物在胃内吸收主要通过简单扩散过程。由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解度较高，一般不易吸收。 小肠内的吸收主要也是通过简单扩散。小肠内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠主要呈非离解状态，因此易被吸收。弱有机酸与此机反，例如苯甲酸在小肠中不易被吸收。但事实上由于小肠具有极大表面积，绒毛和微绒毛可使其表面积增加600倍左右，因此小肠也可吸收相当数量的苯甲酸。此外，小肠粘膜还可以通过滤过过程吸收分子量为100200以下的小分子，胃肠道上皮细胞亦可通过胞饮或吞噬过程吸收一些颗粒状物质。 、经呼吸道吸收 肺是呼吸道中主要吸收器官，肺泡上皮细胞层极薄，而且血管丰富，所以气体、挥发性液体的蒸气和细小的气溶胶在肺部吸收迅速完全。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质。经肺吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同，前者不随同门静脉血流进入肝脏，未经肝脏中的生物转化过程，即直接进入体循环并分布全身。气体、易挥发液体和气溶胶在呼吸道中的吸收主要通过简单扩散，并受许多因素影响，主要是在肺泡气与血浆中浓度差。一种气体在肺泡气中的浓度，可以其在肺泡中的分压表示，一种气体的分压即为其肺泡气总压力中所占的百分率。分压越高，机体接触的量越大，也越容易吸收。随着吸收过程的进行，血液中该气体的分压将逐渐增高，分压差则相应降低。该气体在血液中的分压将逐渐接近在肺泡气的分压，最后达到平衡，呈饱和状态。在饱和状态时，气体在血液中的浓度(mg/L)与在肺泡气中浓度(mg/L)之比，称为血/气分配系数，即气体在血液的浓度/气体在肺泡中的浓度比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。 气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度和分子量也有关。在一般情况下，吸收速度与溶解度成正比。非脂溶性的物质被吸收时通过亲水性孔道，其吸收速度主要受分子量大小的影响；分子量大的物质，相对吸收较慢，反之亦然。溶于生物膜脂质的物质，吸收速度与分子量大小关系不大，而主要决定于其脂/水分配系数，脂/水分配系数大者吸收速度相对较高。 影响化学物质经呼吸道吸收的因素还有肺泡的通气量和血流量，肺泡通气量与血流量的比值称为通气/血流比值，特别是与肺泡通气量与血流量两者的比值有关。 、经皮肤吸收 外来化合物经皮肤吸收，一般可分为两个阶段，第一阶段是外来化合物透过皮肤表皮，即角质层的过程，为穿透阶段。第二阶段即由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血，为吸收阶段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要有关因素是外来化合物分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。脂溶性的非极性化合物通过表皮的速度与脂溶性高低，即脂/水分配系数的大小成正比，脂溶性高者穿透速度快，但与分子量成反比。 在吸收阶段，外来化合物必须具有一定的水溶性才易被吸收，因为血浆水是一种水溶液。目前认为脂/水分配系数接近于1，即同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收进入血液。 此外，气温、湿度及皮肤损伤也可影响皮肤的吸收。 四、分布的概念及影响分布的主要因素 分布概念 分布是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。 影响分布的主要因素 、外来化合物与血浆蛋白结合 外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合。这种结合是可逆的，它可以视为外来化合物在体内分布运输的一个过程。与血浆白蛋白结合的外来化合物与未结合的游离化学物质呈动态平衡，又由于血浆白蛋白与化学物质结合的专一性不强，所以当有另一种外来化合物或药物或生理代谢产物存在时，可以发生竞争现象。例如DDE(DDT代谢物)就可竞争性置换已与白蛋白结合的胆红素，使其在血中游离。 、外来化合物与其他组织成分结合 外来化合物还可与其它组织成分结合，如多种蛋白质、粘多糖、核蛋白、磷脂等。这些结合有分布意义，有的也有毒理意义。例如一氧化碳与血红蛋白具有高度亲合力，导致缺氧而中毒。又如除草剂百草枯不论何种途径接触，均可浓集分布于肺引起损伤。 、外来化合物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 脂溶性外来化合物可贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性。只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。DDT在脂肪组织中的贮存即如此。 骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。例如铅可取代骨骼中的钙，被机体吸收的铅有40%可沉积于骨骼中，对机体危害相对较小。但在一定条件下，可游离释放，进入全身循环，对机体造成损害。 、体内各种屏障的影响 机体内有若干膜屏障，对保护一些器官有重要意义。研究外来化合物在机体内的分布是否可以透过这些屏障，具有重要的毒理学意义。 血脑屏障 由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构血脑屏障。血脑屏障的重要性，在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能。一般外来化合物只有分子量小，脂溶性高的才能穿透。而电离的、离子型的、水溶性大的化学物质则难于透过血脑屏障。如无机汞就不容易进入脑组织，而甲基汞则易于透过血脑屏障，造成中枢神经系统功能损伤。 胎盘屏障 胎盘除在母体与胎儿之间进行营养素、氧、二氧化碳和代谢产物的交换外，还有阻止一些外来化合物由母体透过胎盘进入胚胎、保障胎儿正常生长发育的功能。胎盘屏障的解剖学基础是位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞构成。不同物种动物和同一物种的不同妊娠阶段胎盘细胞层数并不一样。例如猪和马有6层，大鼠、豚鼠只有一层；家兔在妊娠初期有6层，到妊娠末期仅有一层。较薄的胎盘，即细胞层数较少者，外来化合物相对容易透过，例如大鼠胎盘较人类为薄，外来化合物容易透过，故用受孕大鼠进行致畸试验可能更为繁感。 大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。 五、排泄概念和主要途径 排泄的概念 排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程，是机体物质代谢全部过程中的最后一个环节。 排泄的主要途径 、随同尿液经肾脏排泄 肾脏排泄外来化合物的效率极高，也是最重要的排泄器官，其主要排泄机理有三：即肾小球滤过、肾小球简单扩散和肾小管主动转运，其中简单扩散和主动转运更为重要。 肾小球过滤是一种被动转运，肾小球毛细管具有孔道，直径约40A左右，分子量在7万以下的物质皆可滤过。因此大部分外来化合物或其代谢产物均可滤出，只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大，不易透过孔道。但需指出，凡是脂/水分配系数大的化学物质或其代谢产物，则又可被肾小管上皮细胞以简单扩散方式重吸收入血。只有水溶性物质或离子型物质等才进入尿液。 肾小管主动转运实际上是肾小管主动分泌，此种主动转运可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质转运；一为供有机阳离子化学物质转运。此两个系统均位于肾小管的近曲小管。这两种转运系统均可以转运与蛋白质结合的物质，且存在两种化学物质通过同一转运系统时的竞争作用。 、经肝脏随同胆汁排泄 经过肝脏随同胆汁排出体外是外来化合物在体内消除仅次于肾脏的另一种排泄途径。来自胃肠的血液携带着所吸收的外来化合物先通过门静脉进入肝脏，然后流经肝脏再进入全身循环。外来化合物在肝脏中先经过生物转化，生物转化过程中形成的一部分代谢产物，可被肝细胞直接排泌入胆汁，再混入粪便排出体外。 外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路： 一部分易被吸收的外来化合物及其代谢产物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，即进行肠肝循环。肠肝循环具有重要生理学意义，可使一些机体需要的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有95%被小肠壁重吸收，并再被利用。在毒理学方面则由于有些外来化合物再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用也将增强。 再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式出现在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并进入肠肝循环。 、经肺随同呼出气排泄 许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。如一氧化碳、某些醇类和挥发性有机化合物都可经肺排泄。其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。在血液中溶解度较低的气体，例如一氧化二氮排泄较快；而血液中溶解度高的物质，例如乙醇经肺排出较慢，呼吸速度的影响，在不同化合物略有不同。例如，乙醚在血液中溶解度高，过度通气时，经肺排出极为迅速。而有些不易溶于血液的气体(例如六氟化硫)的排出几乎不受过度通气的影响。 溶解于呼吸道分泌液的外来化合物和巨噬细胞摄入的颗粒物质，将随同呼吸道表面的分泌液排出。 、其它排泄途径 外来化合物还可经其它途径排出体外。例如经胃肠道排泄、随同汗液和唾液排泄，随同乳汁排泄。此种排泄途径虽然在整个排泄过程中所占比例并不重要，但有些却具有特殊的毒理学意义。例如随同乳汁排泄。许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都可随同乳汁排出。如果某种物质与母体长期反复多次接触，则容易在乳汁中浓集，重要的意义在于对婴儿的损害作用；因为按单位体重计算，婴儿通过乳汁摄入的外来化合物往往大于一般人群。第二节 生物转化 一、生物转化的概念 外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。外来化合物经过生物转化，有的可以达到解毒，毒性减低。但有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。所以，不应把代谢转化只看作解毒过程，而是代谢过程对外来化合物的毒性有二重性。 二、生物转化的反应类型 (一) 氧化 氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。 微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立的细胞器。内质网可分为粗面和滑面二种，因而所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，但都含有混合功能氧化酶，后者活力更强。 1.微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，可简称为单氧酶。在这一过程中还需要NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。 混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系，组成较为复杂，现在已经知道的主要有细胞色素P-450氧化酶，也称为细胞色素P-450依赖性单加氧酶，还有还原型辅酶细胞色素P-450还原酶。此外，还含有微粒体FDA单加氧酶，此酶特点是不含有细胞色素P-450，而含有黄素腺嘌呤二核苷酸，代替细胞色素P-450参与单加氧酶反应。在FAD单加氧酶催化的外来化合物氧化过程中，同样需要NADPH和氧分子。 许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化，加氧形成各种羟化物。羟化物将进一步分解，形成各种产物，因此氧化反应可能有下列各种类型： (1) 脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化，是脂肪族化合物侧链(R)末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，并形成羟基。 (2) 芳香族羟化：芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚，苯胺可形成对氨基酚或邻氨基酚。在微粒体混合功能氧化酶活力测定中，可利用这一反应，即以苯胺为底物经MFO羟化后，形成对氨基酚，测定其含量，用以表示苯胺羟化酶活力。羟化过程中，也可形成邻氨基酚。 (3) 环氧化反应：外来化合物的二个碳原子之间形成桥式结构，即环氧化物。一般环氧化物仅为中间产物，将继续分解。但在多环芳烃类化合物，例如苯并(a)芘形成环氧化物后，可与细胞生物大分子发生共价结合，诱发突变以及癌肿形成。 (4) N脱烷基反应：胺类化合物氧基N上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类。氨基甲酸酯类杀虫剂，例如西维因、致癌物偶氮色素奶油黄和二甲基亚硝胺皆可发生此种反应。二甲基亚硝胺也可在进行N脱烷基后，形成自由甲基CH3+，可使细胞核内核酸分子上的鸟嘌呤甲基化（或称烷基化）诱发突变或致癌。 (5) O脱烷基和S脱烷基反应：与N脱烷基反应相似，但氧化后脱去氧原子或硫原子相连的烷基。 O脱烷基可发生于对硝基茴香醚，后者经微粒体混合功能氧化酶催化后，测定所形成对硝基酚含量，可代表混合功能氧化酶活力。 (6) N羟化反应：羟化在N原子上进行，例如苯胺、致癌物2乙酰氨基芴都可发生。苯胺经N羟化反应形成N羟基苯胺，可使血红蛋白氧化成为高铁血红蛋白。 (7) 烷基金属脱烷基反应：四乙基铅可在混合功能氧化酶催化下，脱去一个烷基，形成三乙基铅。借此，四乙基铅可在机体内表现毒作用。 (8) 脱硫反应：在许多有机磷化合物经常发生脱硫反应，在这一反应中，硫原子被氧化成硫酸根脱落。如对硫磷氧化脱硫成对氧磷,毒性增强。 2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。 肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨，双胺氧化酶催化的氧化反应主要涉及体内生物胺类的形成，与外来化合物代谢转化关系较少。 3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应 在外来化合物的氧化反应中，除前述微粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应。 (二) 还原反应 含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被还原，例如硝基苯和偶氮苯都可被还原形成苯胺。四氯化碳在体内可被NADPH细胞色素P450还原酶催化还原，形成三氯甲烷自由基（CCl3+ ）以致破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变性以及坏死等。五价砷化合物中的砷也可被还原成三价砷，三价砷化合物在水中溶解度较高，故毒性较五价砷化合物为强。 (三) 水解作用 许多外来化合物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。 水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。有些昆虫对马拉硫磷有抗药性，即由于其体内羧酸酯酶活力较高，极易使马拉硫磷失去活性。此外，拟除虫菊酯类杀虫剂也通过水解酶催化降解而解毒。 (四) 结合反应 结合反应是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化合物或基团发生的生物合成反应。特别是外来有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。外来化合物及其代谢物与体内某些内源性化合物或基团结合所形成的产物称为结合物。在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量。所谓内源性化合物或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物，参加结合反应的必须为内源性化合物，直接由体外输入者不能进行。 外来化合物在代谢过程中可以直接发生结合反应，也可先经过上述氧化、还原或水解等第一阶段生物转化反应(第一相反应)，然后再进行结合反应(第二相反应)，在一般情况下，通过结合反应，一方面可使外来化合物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性；另一方面，大多数外来化合物通过结合反应，可使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程。 根据结合反应的机理，可将结合反应分成以下几种类型： 1.葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合可能是最常见的结合反应，主要是外来化合物及其代谢物与葡萄糖醛酸结合。葡萄糖醛酸的来源是在糖类代谢过程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose, UDPG)，UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UCPGA是葡萄糖醛酸的供体，在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与外来化合物及其代谢物的羟基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸必须为内源性代谢产物，直接由体外输入者不能进行结合反应。 葡萄糖醛酸结合作用主要是在肝微粒体中进行，此外肾、肠粘膜和皮肤中也可发生，外来化合物在肝脏中经结合反应后，随同胆汁排出。但有时一部分在肠道下段，可在肠菌群中的葡萄糖苷酸酶作用下，发生水解，则此种外来化合物可重被吸收，进行肠肝循环，使其在体内停留时间延长。 2.硫酸结合 外来化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化合物可与硫酸结合，形成硫酸酯。内源性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷活化，成为3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为常见。 硫酸结合反应多在肝、肾、胃肠等组织中进行；由于体内硫酸来源所限，不能充分提供，故较葡萄糖醛酸结合反应为少。 在一般情况下，通过硫酸结合反应可使外来化合物原有毒性降低丧失。但有些外来化合物经硫酸结合反应后，其毒性反而较高。例如属于芳香胺类的一种致癌物2乙酰氨基芴（简称FAA或AAF）在体内经N羟化反应，形成N羟基2乙酰氨基芴后，其羟基可与硫酸结合，形成硫酸酯。此种AAF硫酸酯具有强致癌性，较AAF本身致癌性强。在大鼠、小鼠和狗都有此种反应发生。但有些动物肝内缺乏硫酸转移酶，无法形成硫酸酯。 3.谷胱甘肽结合 机体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。谷胱甘肽结合反应是由谷胱甘肽转移酶催化进行。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在。微粒体的谷胱甘肽转移酶直接与外来化合物接触，可能在谷胱甘肽结合反应的意义更为重要。 谷胱甘肽与环氧化物结合反应非常重要。许多外来化合物，例如许多致癌物和肝脏毒物在体内可形成环氧化物，此种环氧化物大都对细胞具有较强的损害作用。例如溴化苯经代谢转化为环氧化物，溴苯环氧化物为一强肝脏毒物，可引起肝脏坏死；但与谷胱甘肽结合后，将被解毒并排出体外。谷胱甘肽在体内生成与储备有一定限度，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，仍可引起严重损害。 4.甘氨酸结合 有些含有羧基的外来化合物，例如有机酸可与氨基酸结合。此种结合反应的本质是一种肽式结合，与甘氨酸结合最为常见，事实上其它氨基酸也可进行这种结合。例如甲苯在体内代谢，生成苯甲酸，苯甲酸可与甘氨酸结合，形成马尿酸而排出体外。氰氢酸可经半胱氨酸结合，由唾液和尿液排泄。 5.乙酰结合 外来化合物中的芳香胺类，例如苯胺可通过其氨基与乙酰辅酶A反应，经乙酰转移酶催化使芳香胺类形成其乙酰衍生物。此外，脂族胺类药物也有类似反应。乙酰酶A的来源是糖、脂肪以及蛋白质的代谢产物。 6.甲基结合 生物胺类在体内与甲基结合的反应，也称甲基化。甲基来自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基经ATP活化，成为S腺苷蛋氨酸，再经甲基转移酶催化，使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在外来化合物解毒中，甲基结合并不占重要地位。 二、影响生物转化因素 (一) 物种差异和个体差异 同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异，例如苯胺在小鼠体内生物半减期为35分钟，狗为167分钟。同一外来化合物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。如前所述，N-2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N羟化并再与硫酸结合成为硫酸酯，呈现强烈致癌作用；而在豚鼠体内一般不发生N羟化，因此不能结合成为硫酸酯，也无致癌作用或致癌作用极弱。 外来化合物在体内生物转化过程的个体差异还表现在某些参与代谢的酶类在各个体中的活力。例如芳烃羟化酶(arylhydrocarbon hydroxylase, AHH)可使芳香烃类化合物羟化，并产生致癌活性，其活力在个体之间存在明显差异。在吸烟量相同的情况下，AHH活力较高的人，患肺癌的危险度比活力低的人高36倍；体内AHH具有中等活力的人，患肺癌的危险度比活力低者高16倍。 (二) 外来化合物代谢酶的抑制和诱导 1.抑制 一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制，此种抑制与催化生物转化的酶类有关。参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性，几种不同化合物都可做为同一酶系的底物，即几种外来化合物的生物转化过程都受同一酶系的催化。因此，当一种外来化合物在机体内出现或数量增多时，可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用，即两种化合物出现竞争性抑制。 2.诱导 有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱导，凡具有诱导效应的化合物称为诱导物，诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程，使其增强或加速。在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中，还观察到滑面内质网增生；酶活力增强以及对其它化合物代谢转化的促进等均与此有关。 (三) 代谢饱和状态 一种外来化合物在机体代谢的饱和状态对其代谢情况有相当的影响，并因此影响其毒性作用。例如溴化苯在体内首先转化成为具有肝脏毒作用的溴化苯环氧化物；如果输入剂量较小，约有75%的溴化苯环氧化物可转变成为谷胱甘肽结合物，并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出；但如输入较大剂量，侧仅有45%可按上述形式排泄。当剂量过大时，因谷胱甘肽的量不足，甚至出现谷胱甘肽耗竭，结合反应有所降低，因而未经结合的溴苯环氧化物与DNA或RNA以及蛋白质的反应增强，呈现毒性作用。 (四) 其它影响因素 主要表现在年龄与性别和营养状况。蛋白质、抗坏血酸、核黄素、维生素A和维生素E的营养状况都可影响微粒体混合功能氧化酶的活力。在动物试验中如蛋白质供给不足，则微粒体酶活力降低。当抗坏血酸缺乏时，苯胺的羟化反应减弱。缺乏核黄素，可使偶氮类化合物还原酶活力降低，增强致癌物奶油黄的的致癌作用。上述酶活力降低，可能造成外来化合物转化过程减弱或减慢。 年龄对外来化合物代谢转化过程的影响，表现在肝微粒体酶功能在初出生和未成年机体尚未发育成熟，老年后又开始衰退，其功能皆低于成年，对外来化合物的代谢以及解毒能力较弱。例如大鼠出生后30天，肝微粒体混合功能氧化酶才达到成年水平，250天后又开始下降。葡萄糖醛酸结合反应在老年动物减弱，但大鼠的单胺氧化酶活力随年龄而增强。在一般情况下，幼年及老年机体对外来化合物代谢转化能力较成年为弱，所以外来化合物的损害作用也较强。第三节 毒物动力学 一、概念 (一) 毒物动力学 是利用数学方法研究外来化合物进入机体的生物转化和生物转运随时间变化的规律和过程，称为毒物动力学，它是毒理学的一个新的分支。 (二) 室 室又称房室，它就是毒物动力学的数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，室为有界的空间，外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，而是理论的机体容积。 (三) 一室模型 一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室。外来化合物进入机体后，能迅速均匀地分布于全室之中。 (四) 二室模型 外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一室模型较为少见，即外来化合物进入机体后，并非迅速和均匀地分布到全身，而是从血浆(包括体液)到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模型是以“室”表示血浆(或包括体液)，而以“室”表示组织脏器。“室”也可称之为中心室，“室”也称为周边室。 (五) 速率过程 外来化合物在机体内随时间进程而发生的浓度(量)的变化，必然有其速率过程。由于化合物的化学结构，理化性质及在体内不同部位的生物环境和脏器的不同，其速率过程有两种。 1.一级速率过程 表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物的浓度成正比。 2.零级速率过程 表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物浓度无关。 二、主要参数 (一) 生物半减期 是表达与衡量一个外来化合物从体内清除速度的尺度，即化合物从机体减少一半所需的时间。单位min或h。公式为： (2-1) (二) 血浓度时间曲线下面积，指血液中化合物浓度与时间作图，其曲线下的面积(单位gminml-1)。可用梯形或积分法求出。一室模型的积分法公式为： (2-2)式(2-2)中CO零时血中化合物浓度。 (三) 表观分布容积 其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机体的生理真实容积，而是依据化合物在血浆水中的浓度推测而来。单位为ml/kg或L/kg。公式为： (2-3)式(2-3)中D给予机体化合物剂量。 (四) 总廓清率 其定义为单位时间内从机体内清除的表观分布容积，或视为机体对化合物的代谢廓清率加肾廓清率的总和。其公式为： (2-4) (五) 高峰时间 血浆中化合物达到高峰的时间(单位min或h)，其公式为： (2-5)式(2-5)中ka化合物吸收速率常数。(六) 生物利用度 或称生物有效度，是指外来化合物被吸收时入机体的量或吸收的程度，也就是化合物的吸收率。利用此参数可以比较外来化合物不同染毒途径吸收进入机体的吸收率。一般讲生物利用度较高者，对机体的损害效应也较强，其公式为： (2-6)第三单元 外来化合物毒性作用影响因素和联合作用第一节 外来化合物毒性作用的影响因素 一、外来化合物的结构、理化性质及毒性效应 (一) 化学结构和毒性效应 研究外来化合物化学结构和毒性效应之间的关系，找出其规律，在毒理学研究中具有重要意义。现就已知举例介绍如下： 1.以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷(甲烷、乙烷例外，为惰性气体)起，随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。 2.有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价键结合于乙酰胆碱酯酶的酯解部位。但有机磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉磷的R1与R2基团为二乙氧基，其P原子电荷为+1.041e，大鼠经LD50为16mg/kg。而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时，P原子电荷为+0.940e，则其毒性大为下降，大鼠经LD50为1000mg/kg，二者毒性相差达60倍。 (二) 外来化合物的理化性质与毒性效应 外来化合物理化性质，如分子量、熔点、折射率、键能等等均与其毒性或毒性效应有关。现就目前讨论较多的几项介绍如下。 1.脂水分配系数 是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。 化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。 2.电离度 即化合物的pKa值，对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在pH条件适宜，使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜，发挥毒性效应。若化合物在一定pH条件下呈离子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收，且易随尿排出。 3.挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收。 有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。 4.分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大，表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10m颗粒在上呼吸道被阻，5m以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 (三) 外来化合物的纯度和异构体与毒性效应 论述一个外来化合物的毒性，一般是指其纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。 有机化合物往往存在同分异构体，如二甲苯就有间位、邻位、对位三种，而且毒性也有差别。内吸磷含有硫联型和硫离型二种同分异构体，二者比重不同，溶解度可相差30倍，大鼠经LD50也相差3倍。三邻甲苯磷酸酯，即TOCP，是致迟发性神经病化合物，但当其甲基转至对位，则失去致迟发性神经病毒性。 二、实验动物物种和个体因素 (一) 实验动物的物种、品系及毒性效应 不同物种、品系的动物由于其遗传因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转化速率的差异。转化方式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型有缺陷，从而产生不同的代谢产物，表现出不同的毒作用。例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N羟化，故不致癌。 同一物种动物品系不同，在遗传、生理学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。例如stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 (二) 实验动物个体因素与毒性效应 同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触一种外来化合物均有不同的剂量反应关系，说明实验动物存在个体差异。其个体差异的原因极为复杂，主要有如下几方面： 1.性别与年龄 品系相同的动物对外来化合物在毒性反应上表现出性别差异。在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素功能和代谢转化有关。 品系与性别相同的动物，年龄不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有人分析百余种化合物对不同年龄动物的致死量，结果表明新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍，出现年龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等方面的差别造成的。新生动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经毒物较敏感。 2.机体因素 人和哺乳动物的许多正常生理功能、疾病病理变化及营养与习惯往往也会影响外