临床科研的质量控制培训课程

临床科研的质量控制临床科研的质量控制研究生课程临床科研设计之研究生课程临床科研设计之张 焜 和南昌大学第一附属医院江西省消化疾病研究重点实验室临床科研质量控制临床科研质量控制 临床科研中许多条件难以控制而影响科研质量，科研质量控制成为临床科研设计的重要内容之一，主要的影响因素有：机遇（chance）：机会可能不等 偏倚（bias）：结果偏向一侧 真实性（validity)：样本代表不了总体 依从性（compliance）：病人不配合机遇（机遇（chance）机遇引起随机误差，使结果的精确度、可重复性下降，引起假阳性或假阴性错误 通过统计学计算 p 值来估计机遇对结果的影响 固有的，只有通过增加样本来减小其影响 正确估计样本大小 过大：浪费 过小：假阴性 确定参数按公式计算 正确选择统计方法偏偏 倚（倚（bias）研究结果系统性偏离真值，偏倚引起系统误差 偏向正方向，即正偏倚，导致夸大效应 偏向负方向，即负偏倚，导致缩小效应 偏向越过零，即颠倒偏倚，导致结论相反 临床研究特别容易产生偏倚，要学会识别 在设计阶段、实施阶段严格控制偏倚产生随机误差与系统误差的比较随机误差与系统误差的比较动脉内插管测得的舒张压真值血压计测得的舒张压读数80mmHg平均平均90mmHg(8694mmHg)随机误差90mmHg系统误差真实性（真实性（validity）研究结论的正确程度 内部真实性（internal validity）：结论正确反映研究人群及其靶人群的程度 外部真实性（external validity）：结论正确反应其他人群的程度 有内部真实性的研究结论不一定有外部真实性 常犯错误：将具有内部真实性的结论任意推广到其他人群（为什么药品验证有期）依从性依从性(compliance)患者对研究试验措施的接受和执行程度完全依从部分依从不稳定依从完全不依从过度依从依从过足依从性的重要性依从性的重要性 依从性是决定研究质量的重要因素之一 总的依从性差将影响研究结果的可靠性 组间的依从性不同将造成偏倚 一般要求总结分析时90%以上的研究对象依从 高于20%的研究对象不依从，结果严重受影响 设计时应分析依从性问题，如何提高病人的依从性不依从的表现形式不依从的表现形式 病人拒绝参加试验 部分地接受试验措施，如断续服药 试验中途退出 试验中自行换组 试验中自行增加其他措施，如加服其他药 过量服药改善依从性的前提改善依从性的前提 诊断正确：疗效的基础 措施有效：研究的基础 无严重不良反应：安全第一 病人自愿参加原则：强扭的瓜不甜受试者的利益高于一切！改善依从性的对策改善依从性的对策 加强疾病知识和健康意识的教育 改善医疗的各个环节 向病人交代清楚整个试验程序，可采用书面形式 措施力求简便 及时了解和处理不良反应 降低服药遗忘率 建立良好的医患关系 争取社会和家庭的支持 签订合约偏倚的形成偏倚的形成总体（目标人群）样本样本结论选择性偏倚测量性偏倚混杂性偏倚分组测量分析外推抽样偏倚的种类偏倚的种类 选择性偏倚选择性偏倚(selection bias)：由选择研究对象及：由选择研究对象及其分组方法不对造成的系统误差其分组方法不对造成的系统误差 如两组病情轻重不一（严格随机分组解决）如两组病情轻重不一（严格随机分组解决）测量性偏倚测量性偏倚(measurement bias)：由两组的测量：由两组的测量和观察标准不一致造成的系统误差和观察标准不一致造成的系统误差 如主观希望新药效果优于老药（严格盲法解决）如主观希望新药效果优于老药（严格盲法解决）混杂性偏倚混杂性偏倚(confounding bias)：非研究因素混：非研究因素混杂于研究因素中而引起的系统误差杂于研究因素中而引起的系统误差 如饮酒与冠心的关系，混杂吸烟因素（分层分析解决）如饮酒与冠心的关系，混杂吸烟因素（分层分析解决）常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚入院率偏倚（Berkson bias）：以医院的病人为研究对象，因两组的入院率不同而导致结果偏倚 比较胃癌并发出血的比率与溃疡并发出血的比率，假定两者的出血率均为50%：低估了胃癌的出血率，高估了溃疡的出血率疾病疾病总例数总例数因病因病入院例数入院例数因并发出血因并发出血入院例数入院例数按住院病人计算的按住院病人计算的并发出血率并发出血率胃癌胃癌100501010/(50+10)=16.7%溃疡溃疡100103030/(10+30)=75.0%常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚检出征候偏倚(detection signal bias)所研究的暴露因素使病例组更早出现征候 例如，研究服雌激素与子宫内膜癌的关系：服雌激素的早期子宫内膜癌患者易发生出血而更早就诊 未服雌激素早期子宫内膜癌患者不易发生出血而更晚就诊 雌激素诱发子宫内膜癌的假说为检出征候偏倚常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚无应答偏倚（non-respondent bias)研究对象对疗效、干预等不作回答称为无应答 应答率低者多为不注意身体健康、不讲究卫生、年龄较大、文化水平较低等 例如，调查男女吸烟率问题，女性应答率高于男性，应答不同而导致选择性偏倚 应答率一般至少应达到80%，且组间差异不大 如某一组应答率特低，应作专项调查，查明原因常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚志愿者偏倚（volunteer bias）志愿者比非志愿者更关心健康问题，两者之间存在不均衡性 若将志愿者设为试验组，而非志愿者设为对照组，将产生志愿者偏倚 例如，研究运动对冠心病的预防作用，志愿者入选为运动组，非志愿者入选非运动组常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚失访偏倚（loss to follow-up bias）有两种情况：失访（withdraw）：试验结束而观察期未满者又未发生预期事件；或因其他意外（competing risk）死亡而被迫结束观察 退出（loss to follow-up）：拒绝继续进行试验，且此前未观察到预期事件 失访数量较大时将引起偏倚 失访偏倚不因两组失访人数相等而消失常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚健康工人偏倚（health worker bias）在研究职业病时，选择接触毒物的工人为研究对象，很可能对毒物敏感的工人已因病离开，剩下作为研究对象的均为不敏感的工人，因而导致偏倚。常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚转组偏倚（migration bias）在观察期间，试验组的对象实质上演变为非试验组的成员 例如：前瞻性研究体力劳动与冠心病的关系，在22年的观察期间，部分体力劳动者随着年龄增大而不再作体力劳动了，成为办公室工作人员，实质上相当于对照组，但仍当试验组成员来分析，导致转组偏倚。常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚非同期对照偏倚（non-contemporary comparing bias）现在的结果与以往的结果进行比较，即历史对照，导致偏倚 例如，评价心电监护对冠心病死亡率的影响 心电监护建立后死亡率10%，以前25%：心电监护可降低冠心死亡率 随机对照研究：监护与否不影响死亡率，主要是治疗技术进步使死亡率下降常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚异地对照偏倚 不同地点、不同医院的病人对照造成的偏倚 例如，评价抗凝剂治疗急性心肌梗死的疗效一个医院的病人为试验组另一个医院的病人为对照组 通过随机分组解决异地对照偏倚常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚易感性偏倚（susceptibility bias）业已存在的早期病变或病理状态，使暴露因素与疾病或临床事件之间形成假的因果关系 例如：服雌激素导致子宫癌喝茶导致肾结石用避孕药导致子宫发育异常常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚时间效应偏倚（time effect bias）自接触暴露因素至发病需很长时间的长潜伏期疾病，在未发病之前可能作为健康对照 遗传性疾病尚未到外显年龄而呈健康状态，被归为健康对照常见的选择性偏倚常见的选择性偏倚领先时间偏倚（lead time bias）通过普查提早诊断恶性肿瘤，使患者自诊断之日起生存期比非普查诊断的病人更长，因而认为普查能延长恶性肿瘤患者的生存期，其实只是提早发现而已，患者自患病到死亡的时间并未延长。常见的测量性偏倚常见的测量性偏倚诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias）研究者的主观因素影响了研究对象的诊断，导致两组之间诊断标准贯彻不一致 例如：研究口服降糖灵是否增加心血管并发症的发生率，试验组的死亡病例通过解剖找证据，对照组不解剖 生前有冠心病危险因素，将猝死归因于冠心病常见的测量性偏倚常见的测量性偏倚暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias）对试验组暴露因素的确定认真细致，对对照组暴露因素的确定马虎了事，导致两组存在系统误差常见的测量性偏倚常见的测量性偏倚回忆偏倚（recall bias）在询问中，研究对象对既往发生的情况记忆错误 例如：调查类风湿性关节炎的家族史，患者的结果比其兄妹要高，对照与患者兄妹的结果无差别有关类风关对照者(%)患者(%)患者的兄妹(%)双亲均无502750双亲之一有375842双亲均有8158常见的测量性偏倚常见的测量性偏倚错分偏倚（misclassification bias）因诊断错误而导致分组错误，病人分到对照组，对照分到试验组。因诊断方法的敏感性和特异性都难达到100%，假阳性导致误诊，假阴性导致漏诊 均衡性错分：两组错分程度相同，可无错分偏倚 非均衡性错分：两组错分程度不同，发生正或负偏倚混杂性偏倚混杂性偏倚 暴露因素和其他因素（第三因子）混合作用导致的结果只归因于暴露因素，即引起混杂性偏倚 例如：喝酒与肺癌发生有关，其实混杂吸烟在其中，因喝酒者多为抽烟者 混杂性偏倚与其他偏倚比较：是系统误差，不因样本量加大而减少 存在于样本和目标人群，与暴露因素有固有关系，而选择或测量偏倚只存在于样本内，目标人群中无此情况 在认识因果关系的全面性方面起一定作用，下结论时要慎重，而选择或测量偏倚应尽量消除混杂性偏倚混杂性偏倚 混杂性偏倚产生的条件 混杂因子存在于人群中，因此也在样本中，可能是所研究疾病的危险因子 混杂因子在暴露和非暴露组间的分布不均，即受暴露因子的影响，若分布均衡，则混杂因子与暴露因子无关 混杂因子不能是暴露与疾病因果链锁中的一个环节 本例应对性别、年龄、造成免疫力低下的疾病、侵入性操作等可疑混杂因素进行分层前后对照分析,以判断有无混杂现象,从而慎重地推导不合理应用抗生素与医院感染的相关关系。偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理 强调严格的科研设计抽样方法要正确诊断标准要统一样本大小要适当组间要有可比性调查内容要周全实验方法要质控结果判断不主观 设计不好，统计无法弥补Garbage in,Garbage in,garbage outgarbage out！偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理 随机化分组消除偏倚的最好方法平衡了各种已知和未知的影响因素保证两组间除干预因素外的可比性 盲法消除测量性偏倚的有效方法实行双盲同一人进行询问调查偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理 限制限制研究对象的入选标准能一定程度的控制其他因素的干扰影响研究对象的代表性，结果外推受限 配对（matching）消除潜在的混杂偏倚不能过度配对（即研究因素纳入配对）配对条件不能太粗（如年龄不相差岁）偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理 分层（stratification）将资料分亚组进行统计分析最有效的消除混杂性偏倚的方法常采用Mantel-Haenazel方法来平衡混杂因素的作用，计算Mantel-Haenazel OR偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理纵膈肿块大小与淋巴瘤复发率关系的分层分析复发例数复发例数/总例数（复发率总例数（复发率%）肿块大肿块大肿块小或无肿块小或无 分期分期II期期10/14（71）6/23（19）III期期4/4（100）7/13（54）症状症状无无10/14（71）11/41（27）有有4/4（100）2/4（50）偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理 标准化（standardization）比较两个率时，两组对象的内部构成存在差别足以影响结论采用率的标准化加以校正，才能使用两个率可比例如：比较两医院的冠心病的病死率 甲医院重病人多 乙医院重病人少偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理甲医院甲医院乙医院乙医院病人数病人数病死率病死率病人数病人数病死率病死率合计合计1200424002.6轻轻3000.6712000.67中中40048004重重50064006两医院冠脉手术的病死率的比较两医院冠脉手术的病死率的比较偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理 多变量分析 分层分组的Mantel-Haenazel 方法只能平衡少数的混杂因素，对连续变量人为分组也不够合理 Logistic回归模型分析，成为现代流行病学危险因素研究的首选方法 Logistic回归模型进行多变量分析，能在复杂关系中平衡多种混杂因素，进一步筛选出主要的危险因素或预后因素 对同时间有关结局的分析可采用Cox模型偏倚的防治和处理偏倚的防治和处理谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH