《抗恶性肿瘤药》PPT课件.ppt

抗恶性肿瘤药,概 述,恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤： 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤： 皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗的两大障碍, 毒性反应, 耐药性,恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗： 免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗： 将目的基因、抑癌基因导入靶细胞,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素， Gleevec） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系 细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。 此周期有两个检查点（check points）： 检查点1，G1和S期之间； 检查点2，G2和M期之间。,抗癌药物作用靶点： S期， M期。 有些对细胞周期作用复杂一些。 细胞周期的变化依赖于不同的正性和负性调节力间的平衡。 正性调节力：刺激细胞进入细胞周期的生长因子、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。 周期素结合到cdks上并调节其活性，进而控制细胞周期的酶活性。,周期素 周期素/cdks的D家族刺激细胞经过G1期；D周期素/cdk复合体加上E/cdk促进细胞进入并经过S期；周期素A/cdk促进细胞经过S期；周期素B/cdk促进细胞经过G2期。 周期素/cdks的的调节 受多种负性调节力调制，包括结合到cdks上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如p53和视网膜母细胞瘤基因（Rb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车”。如果有DNA损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点1，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。,癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱,生长因子功能异常 周期素/cdk功能异常 癌基因引起DNA合成异常 由于肿瘤抑制基因突变而导致的负性调节力降低。,1，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方面起重要作用。 2，研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用。 3，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。 4，不同基因产物如p53调制和控制细胞凋亡；bcl-2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。,2.细胞凋亡（apoptosis）,细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起DNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其端粒酶。 （telomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。,3.细胞增殖失控与端粒酶,正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。,细胞分化,由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。,转移,肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。,肿瘤抑制基因,癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。 它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc),原癌基因,第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制,一、分类 1. 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 铂类配合药 植物来源的抗肿瘤药物 激素 其它（铂类、酶）,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物,二、作用机制 1， 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点： 增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制： 抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡, 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,2，生物化学的角度,第二节 常用抗恶性肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,二、影响DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能 损害/细胞死亡, 分类及代表药 （1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。 （3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,2. 破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和 M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻； 鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团， 具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。,3. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结； 睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌； 肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin) 4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II； S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程， 阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；肾母细 胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。,四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1， 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vinblatine)和长春新碱 (vincristine)：急性 白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、 乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。,2. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）； 心肌损害。 3. 影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、 精神症状。,五、调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素： 急淋、恶性淋巴瘤、慢淋。 雌激素： 前列腺癌、绝经期乳腺癌。 雄激素： 晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药： 如他莫昔芬(tamoxifen) ，乳腺癌。,第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性 一、用药原则 1，从细胞增殖动力学考虑 使用周期特异和非特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑,二、毒性反应 1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,（2）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,2. 远期毒性 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸 三、耐药性 天然耐药性 (natural resistance)：G0期 获得性耐药性 (acquired resistance) 多药（向）耐药性 (mutildrug -，pleiotropic -),【思考题】 1，MDR，生长比率 2，试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制 3， 试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。,