复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗策略

复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗策略白血病.淋巴瘤2013-12-30发表评论分享多发性骨髓瘤(MM)是不可治愈的恶性浆细胞疾病。虽然靶向治疗及干细胞移植的广泛应用，显著提高了MM完全缓解(CR)率及延长了总生存期，但MM治疗效果难以长期维持。初治MM患者即使经过有效的化疗和干细胞移植，仍会复发，并最终进入难治阶段。复发、难治MM治疗缓解率低，中位生存期短，严重危害了患者的健康。如何为复发、难治MM患者选择合适的治疗方案仍然是一大难题。现就复发、难治MM诊疗过程中相关的要点进行阐述。1复发、难治MM的定义及产生机制复发、难治MM可分为3类：(1)复发性MH是指接受一次及一次以上治疗后出现病情进展，需要进行挽救性治疗的患者；(2)复发且难治性MM是指对挽救性治疗无反应，或在接受末次治疗达微小缓解(minor response，MR)后，60 d内出现疾病进展的患者；(3)原发难治性MM是指对初始治疗无反应或反应差的患者。其中复发性MM患者最为常见。目前研究显示，残留的骨髓瘤干细胞是MH复发的根源，而其生物学改变以及耐药克隆的增加是MM耐药的主要原因。同时药物转运障碍、骨髓微环境和克隆性浆细胞相互作用、细胞黏附等因素也在MM耐药中发挥重要作用。因此，复发、难治MM的治疗关键在于尽可能清除骨髓瘤干细胞，干扰骨髓瘤细胞和骨髓微环境之间的相互作用，从而延缓疾病复发，克服MM的耐药性。2决定复发、难治MM治疗方案选择的相关因素为复发、难治MM患者选择适合的治疗时机、制定合理的治疗方案、平衡疗效和毒副作用是至关重要的。患者情况与疾病特点都应予以充分考虑。疾病特点包括既往治疗的缓解程度及缓解持续时间、疾病的侵袭性、细胞遗传学异常。患者情况包括既往治疗相关的不良反应、患者的年龄、体力状态、是否有合并疾病。大体上来讲，可将患者分为高危和标危两类。高危MM患者病情具有侵袭性，如存在广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、细胞遗传学异常，既往治疗效果持续时间短，目前治疗效果不佳。对于高危患者，化疗缓解率低，推荐采用34种药物进行联合治疗。对于标危患者，推荐选用l2种未使用或有效的药物治疗。21治疗的目标目前公认CR是非移植患者良好预后的预测因子。生命质量(quality of life，QoL)是决定治疗强度及目标的关键因素。对于一般状态好、能耐受强烈治疗的患者，推荐通过大剂量化疗、放疗以及干细胞移植等，达到最大程度的缓解，以获得长期生存。而对于一般情况差、不能耐受强烈治疗的患者，通过姑息治疗控制疾病进展、改善QOL、延长生存期是主要的治疗目标。22治疗的时机对于复发时开始治疗的时机，目前指南多推荐应在临床复发，而不是生化复发时开始。所谓生化复发是指可检测的生化指标增高但没有临床症状，具体是至少满足以下一项：确认血或尿中M蛋白再次出现；与基线值相比，血M蛋白升高25%且绝对值5 g/L；24 h尿M蛋白量增加25%且绝对值增高200 mg；如血、尿M蛋白不可测定，血游离轻链(free light chains,FLC)之差升高25%且绝对值1 0mg/dl。而临床复发则是指出现肿瘤负荷增加及终末器官功能不全，如出现新的浆细胞瘤或骨质破坏区，或原有浆细胞瘤或骨质损害增加(长径宽径50%，绝对值增加1 cm)，高钙血症115 mq/d(2875 mmol/L)，血红蛋白降低20 g/L，血肌酐1 77mol/L。如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增时间2个月，即使没有出现临床症状，也需要开始治、疗。23细胞遗传学因素MM具有显著的遗传异质性，生存期从几个月到十几年不等。肿瘤的个体化治疗是目前国际发展的趋势。根据细胞遗传学检查将MM分为高危、中危和标危3组。具有超二倍体和t(1 1；1 4)的患者为标危组，对常规化疗较敏感；而存在亚二倍体、t(4；l4)、del(1 7)、del(13)的患者为高危组，对常规化疗疗效较差；其余为中危组。临床研究显示硼替佐米可以克服t(4；14)和l3q14缺失对预后的不良影响；以来那度胺为基础的治疗能有效改善del(17)患者的预后。这些数据令人鼓舞，因此201 2年美国血液学会(ASH)年会中推荐以硼替佐米为主的3药联合(硼替佐米+地塞米松+来那度胺或苯达莫司汀)治疗复发、难治MM。24治疗的顺序目前关于复发、难治MM最佳的治疗顺序没有统一的结论。选择治疗方案时，复发的时问是重要的考察指标。美国国家综合癌症协作网络(NCCN)指南推荐，当治疗缓解时间长，为6个月至1年时，提示对原方案敏感，复发时可考虑重复之前的治疗。当缓解周期短，1 2个月)的患者。异基因造血干细胞移植受供者来源限制，仅1%的复发、难治患者能进行治疗。且有相当比例的患者发展为慢性移植物抗宿主病(GVHD)并伴有其他治疗相关毒性，移植相关死亡率高。基于以上状况，NCCN及IMWG仅对高危患者推荐，在设计完善的临床试验中进行异基因造血干细胞移植。33新型靶向治疗331免疫调节剂沙利度胺是一种免疫调节药物(1mmunom0dulat0rydrugs，IMiD)，除了能直接影响MM肿瘤细胞，还可靶向作用于骨微环境并刺激机体产生抗骨髓瘤免疫反应。沙利度胺疗效确切，目前数据显示沙利度胺单药治疗复发、难治MM，30%的患者可获得部分缓解以上的治疗效果，中位生存期可达14个月。NCCN指南建议皮质类固醇激素不耐受的患者使用沙利度胺治疗。沙利度胺与多个细胞毒药物联合方案已被成功用于复发、难治性H的治疗。与沙利度胺单药治疗相比，与地塞米松联合治疗缓解率提高了50%。沙利度胺与持续低剂量的环磷酰胺联合使用也是有效的，64%的患者取得了部分缓解以上的疗效。另有数据显示，沙利度胺与美法仑、美法仑-泼尼松、美法仑-地塞米松、脂质体多柔比星(PLD)-地塞米松、DT-PACE或者环磷酰胺-依托泊苷-地塞米松方案联合使用，均能提高缓解率。NCCN指南现已将沙利度胺分别和地塞米松、DT-PACE列为2A类方案。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南也推荐在使用地塞米松进行化疗的同时，联合使用沙利度胺。来那度胺是沙利度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙利度胺毒性的同时维持或提高其生物活性。体外实验证实，来那度胺刺激肿瘤坏死因子(TNF)分泌的能力是沙利度胺的50000倍。在临床期和期试验中，来那度胺作为单药治疗，在中位复发次数为3次的患者中有效率为29%39%。NCCN指南建议对类固醇激素不耐受的复发、难治HM患者给予来那度胺单药治疗。进一步的临床研究比较了来那度胺单药及与联合地塞米松治疗的疗效，结果显示来那度胺联合治疗可显著提高总缓解率，延长生存期。在两组随机临床期研究MM-009和MM-010中，来那度胺联合地塞米松与地塞米松单药治疗相比，能显著改善复发、难治MM的治疗效果，提高总缓解率(606%比219%，P001)，延长中位总生存期(38个月比316个月，P=045)。亚组分析显示既往接受沙利度胺治疗的患者，后续进行来那度胺治疗时较既往未接受沙利度胺治疗患者的TTP短，中位PFS分别是1 42个月及85个月(P2年的患者，应考虑2次移植；而对于存在高危因素者，同种异基因移植也是一种治疗方案。(2)前期治疗是否包含新药及疗效如何：挽救治疗时推荐使用包含新药的方案。如果一线治疗中包含新药且缓解期长者，可重复前次治疗；如果缓解期短，则考虑更换治疗方案。如果一线治疗中不包含新药，建议复发时选用包含新药的治疗方案。根据新药的种类主要分为3类：(1)基于免疫调节剂的治疗方案，如TD、RD、CTD方案；(2)基于硼替佐米的治疗方案，如VD、硼替佐米联合PLD、VTD方案；(3)基于硼替佐米联合免疫调节剂的治疗方案，如VMPT方案等。4展望目前复发、难治MM的治疗仍然是一个挑战。一般在制定治疗策略中主要考虑疾病及患者两方面的相关因素，如既往治疗的缓解程度、持续时间、疾病侵袭性、患者年龄、一般状态等。目前复发、难治HM的治疗主要是一个多药联合、含新药的治疗方案。未来复发、难治MM治疗的进展有赖于分子生物学、基因组学等基础研究的进展，以及对肿瘤干细胞研究的不断深入。同时临床工作者也应不断探索，改进现有的治疗方法和疗效，减少其不良反应发生。如异基因干细胞移植具有十分诱人的临床应用前景，但目前高移植相关死亡率严重制约了其应用，未来随着基础研究的进步和临床技术的改进，有望逐步解决这一难题，提高患者生存期甚至治愈骨髓瘤。关键词：多发性骨髓瘤MM治疗