注射用泮托拉唑钠分析报告

注射用泮托拉唑钠质量对比分析报告上海医药工业研究院二一三年五月目 录概 述1一、质量标准对比分析2二、检测结果与统计分析2三、风险评估8四、总体评价9附件1 注射用泮托拉唑钠样品情况10附件2 注射用泮托拉唑钠碱度测定结果11附件3 注射用泮托拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果12附件4 注射用泮托拉唑钠水分测定结果15附件5 注射用泮托拉唑钠有关物质16附件6 注射用泮托拉唑钠含量测定结果18附件7 注射用泮托拉唑钠风险评估19概 述泮托拉唑钠（Pantoprazole sodium）是继奥美拉唑钠、兰索拉唑钠之后的新一代质子泵抑制剂，化学名：5-二氟甲氧基-2-（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐一水物或倍半水物，分子式：C16H14F2N3NaO4SH2O或C16H14F2N3NaO4S1 1/2 H2O；该药是苯并咪唑类衍生物，具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，化学性质不稳定，对光、热、湿、酸等条件均十分敏感，易降解变色。泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司【2007年被瑞士奈科明有限公司（Nycomed GmbH收购，以下简称“奈科明”；2011年奈科明公司被武田制药有限公司（Takeda GmbH）收购）】首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc），其粉针剂于1998年12月30日在我国获得行政保护。注射用泮托拉唑钠现行国家标准收载于中国药典2010年版第一增补本，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度要求；提升了对药品质量可控性、有效性的技术保障；与进口药品注册标准JX20070162相比，检测项目、检测方法基本一致，限度互有差异，其中水分限度、杂质总量限度要求更为严格。重要质控项目分析检测和统计分析结果显示，亚太药业12批样品之间的酸碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性及稳定性；与原研奈科明公司潘妥洛克相比，溶液的澄清度与颜色结果较好，杂质个数较少、杂质总量较低，其余质量指标均无显著差异。参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方法，依据中国药典2010年版第一增补本标准评估，批质量风险指数为3441，企业单品种质量风险指数为39；奈科明公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为4958，企业单品种质量风险指数为53。从质量标准对比分析、样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业产品执行的药品注册标准较完善，有利于产品的质量控制；其产品均一、稳定；质量不低于原研奈科明公司潘妥洛克，达到国际先进水平。一、质量标准对比分析注射用泮托拉唑钠现行国家标准收载于中国药典2010年版第一增补本，在原国家标准WS1-(X-076)-2003Z的基础上，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度要求；与奈科明有限公司（Nycomed GmbH，以下简称“奈科明”）原研产品“潘妥洛克”执行的进口药品注册标准JX20070162相比，检测项目、检测方法基本一致，限度要求互有差异（详见表1）。表1 注射用泮托拉唑钠质量标准比较检验项目中国药典2010年版第一增补本进口药品注册标准JX20070162碱度pH值应为9.511.0pH值应为9.010.5溶液的澄清度不得比1号浊度标准液更浓不得比1号浊度标准液更浓溶液的颜色不得比黄绿色2号标准比色液更深不得比B5标准比色液（欧洲药典5.0）更深水分不得过4.0%不得过5.0%有关物质HPLC法，梯度洗脱，自身对照法，限度：单个杂质0.5%，杂质总和1.0%。HPLC法，梯度洗脱，加校正因子的自身对照法，限度：杂质B8810-0441.5%（相对相应因子1.0），其他单个杂质0.2%，杂质总和3.0%。装量差异应符合中国药典规定应符合中国药典规定含量测定HPLC法，含泮托拉唑钠按泮托拉唑（C16H14F2N3NaO4S）计应为标示量的90.0%110.0%。HPLC法，含泮托拉唑钠按泮托拉唑（C16H14F2N3NaO4S）计应为标示量的90.0%105.0%。二、检测结果与统计分析为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对亚太药业12批样品和奈科明公司潘妥洛克3批样品（详见附件1）的碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、水分、装量差异、含量测定等重要且具有统计学意义的质控项目进行了检测，并对检测结果进行统计分析，现将具体情况报告如下：1、碱度。亚太药业12批样品的pH值为10.0010.14，均值为10.07，极差为0.14，批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX20070162“9.010.5”和中国药典2010年版第一增补本标准“9.511.0”规定。奈科明公司潘妥洛克3批样品pH值为9.9310.02，均值为9.97，极差为0.09，两公司产品pH值测定结果的单因素方差分析结果显示无显著差异（见图1，样品检测结果详见附件2）。图2 亚太药业与辉瑞公司产品酸碱度测定结果比较图2、溶液的澄清度与颜色。亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品均澄清无色。为了使该项测定结果更加客观和准确，进一步采用紫外-可见分光光度法在550nm与440nm波长处测定样品的吸光度以表征样品的澄清度与颜色。澄清度：亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品的澄清度（吸光度）测定值均小于1号浊度标准液测定值0.0465，对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，亚太药业12批样品之间无显著差异，奈科明公司潘妥洛克样品澄清度（吸光度）测定值较大（见图3）； 颜色：亚太药业12批样品与奈科明公司潘妥洛克3批样品的颜色（吸光度）测定值均小于黄色1号标准比色液测定值0.0649，对各批5支样品的测定结果进行单因素方差分析，亚太药业12批样品之间无显著差异，奈科明公司潘妥洛克样品澄清度（吸光度）测定值较大（见图4，详见附件3）。3、水分。亚太药业12批样品水分测定结果为2.13%2.43%，均值为2.26%，极差为0.30%，批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX20070162“不得过5.0%”和中国药典2010年版第一增补本标准“不得过4.0%”规定。奈科明公司潘妥洛克3批样品水分测定结果为2.46%3.10%，均值为2.75%（见图5，样品检测结果详见附件4）。图3 溶液澄清度测定结果比较图图4 溶液颜色测定结果比较图图5 亚太药业与奈科明公司潘妥洛克水分测定结果比较图4、有关物质。亚太药业12批样品均检出4个杂质：杂质4、杂质5、杂质7、杂质8，按自身对照法计算，杂质总量为0.11%0.13%，均值为0.12%，极差为0.02%，批间无显著差异（见图6、图7）。奈科明公司3批样品共检出8个杂质：杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9，杂质总量为0.21%0.31%，均值为0.25%，极差为0.11%（见图8）。亚太药业产品与奈科明公司原研产品相比，杂质个数较少，杂质总量较低（见图9、图10）。根据美国药典35版1和英国药典2010 版2及相关文献3-5报道的内容推断杂质5为杂质C（BP 2010），杂质7为杂质D或F，杂质8为杂质F或D；杂质7与杂质8为进口药品注册标准JX20070162中收载的杂质B8810-044，是泮托拉唑的主要降解产物，其互为异构体，当HPLC系统分离效果很好时，就可分出两个峰；其他未知杂质含量均低于ICH Q3中杂质报告限度要求，可以认为其得到了合理的控制（详见附件5）。图6 亚太药业产品有关物质检查色谱图图7 亚太药业产品杂质含量比较图图8 奈科明公司产品有关物质检查色谱图图9 亚太药业产品与奈科明公司产品有关物质检查色谱图比较图10 亚太药业产品与奈科明公司产品杂质总量比较图5、装量差异。亚太药业12批样品装量差异检查结果均符合规定，批间无显著差异（见图11）；12批样品的装量RSD（以5支样品装量的RSD表征装量均一性）在0.78%1.93%之间。奈科明公司3批样品装量差异检查结果均符合规定。图11 亚太药业产品装量差异测定结果比较图6、含量。亚太药业12批样品的绝对含量测定结果为46.26%46.84%，均值为46.50%，极差0.58%，变异系数为0.46%，批间无显著差异，说明其产品原辅料投料比均一；其标示含量测定结果为97.14%99.19%，均值为98.06%，极差2.05%，变异系数为0.54%，批间无显著差异，符合进口药品注册标准JX20070162“应为标示量的90.0%105.0%”和中国药典2010年版第一增补本标准“应为标示量的90.0%110.0%”规定（见图12、图13）。奈科明公司3批样品含量测定结果为98.49%98.95%（详见附件6）。图12 亚太药业产品绝对含量测定结果比较图图13 亚太药业产品标示含量测定结果比较图三、风险评估参照国家评价性抽验药品质量风险评估方案6，结合产品特性与样品检验结果，拟定风险评估项目及权重系数（详见附件7），将进入风险评估项目数据代入相应公式进行计算处理。依据中国药典2010年版第一增补本标准评估，亚太药业产品质量风险指数结果：批质量风险指数为3441，企业单品种质量风险指数为39；奈科明公司原研产品质量风险指数结果：批质量风险指数为4958，企业单品种质量风险指数为53（见图14）。图15 亚太药业与奈科明公司产品风险评估结果比较图四、总体评价注射用泮托拉唑钠现行国家标准收载于中国药典2010年版第一增补本，在原国家标准WS1-(X-076)-2003Z的基础上，改进了有关物质检测方法，提高了杂质限度，提升了对药品质量可控性、有效性的技术保障；与进口药品注册标准JX20070162相比，检测项目、检测方法基本一致，限度互有差异，其中水分限度、杂质总量限度要求更为严格。从样品检测与结果统计分析以及风险评估情况看，亚太药业12批样品之间的酸碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、装量差异、有关物质、含量测定结果均无显著差异，其产品具有良好的批内、批间均一性和稳定性；与奈科明公司原研产品相比，溶液的澄清度与颜色结果较好，杂质个数较少、杂质总量较低，产品批质量风险指数、企业单品种质量风险指数均较低。综合上述分析，亚太药业生产的注射用泮托拉唑钠质量可控、均一、稳定，质量不低于原研奈科明公司潘妥洛克产品，达到国际先进水平。对临床使用具有重要意义。参考文献【1】美国药典35版.【2】英国药典2010版.【3】USP：Pantoprazole Tablets Summary Validation Report，February 28，2013.【4】王婧斯，李桂龙，王成港等. 泮托拉唑钠有关物质分析方法的比较. 药物评价研究. 2012，35（2）：109-112.【5】李玉兰，李 军，王庆和. 泮托拉唑有关物质及对映体的分离. 辽宁药物与临床. 2004，7（2）：71-72.【6】郭志鑫，黄志禄，张弛等. 风险评估在国家药品评价抽验工作中的应用. 中国药事. 2011，25（8）：764-767.附件1 注射用泮托拉唑钠样品情况泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc）。2007年百克顿公司被瑞士奈科明有限公司（Nycomed GmbH）收购，2011年奈科明公司被武田制药有限公司（Takeda GmbH）收购，因此潘妥洛克（Pantoloc）目前已成为武田制药旗下产品，并与2013年02月19日核发新的进口药品注册证（H20130139）。由于本次质量对比研究使用样品为其注册证变更前样品，生产企业标称仍为Nycomed GmbH。为客观反映产品均一性、稳定性，准确评价和对比产品质量，我们对浙江亚太药业股份有限公司的12批样品和奈科明公司的3批样品进行了质量对比分析，样品具体情况见表1、表2。表1 浙江亚太药业股份有限公司样品情况生产企业规格生产日期有限期至产品批号浙江亚太药业股份有限公司40mg2011年10月2013年09月1110011110021110032012年04月2014年03月1204011204021204032012年10月2014年09月1210011210021210032013年01月2014年12月130101130102130103表2 奈科明公司样品情况生产企业规格生产日期有效期至产品批号Nycomed GmbH 40mg2012年6月2014年5月1943762012年9月2014年8月1986832012年9月2014年8月198687附件2 注射用泮托拉唑钠碱度测定结果生产企业产品批号pH值浙江亚太药业股份有限公司11100110.11 11100210.06 11100310.03 12040110.05 12040210.10 12040310.05 12100110.00 12100210.03 12100310.08 13010110.10 13010210.12 13010310.14 Nycomed GmbH 19437610.02 1986839.93 1986879.97 注： 主要仪器设备雷磁PHS-3C型精密pH计附件3 注射用泮托拉唑钠溶液的澄清度与颜色测定结果为了使溶液的澄清度与颜色测定结果更加客观和准确，在依据“目视检查法”检查的同时，采用紫外-可见分光光度法进一步测定。一、仪器设备岛津UV-2600型紫外-可见分光光度计二、浊度标准曲线的制备取浊度标准原液（中国药典2010年版附录IX B）与水，按表1配制标准溶液，在550nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图1）。表1 浊度标准溶液的配制与测定结果级号123（0.5号浊度标准液）45（1号浊度标准液）浊度标准原液/ml012.545水/ml1009997.59695吸光度0.03550.0380.04140.04400.0465图1 浊度标准曲线三、颜色标准曲线的制备取黄色标准贮备液（中国药典2010年版附录IX A）与水，按表2配制标准溶液，在440nm波长处测定吸光度，绘制标准曲线（见图2）。表2 颜色标准溶液的配制与测定结果级号12345（黄色2号标准比色液）浊度标准原液/ml00.250.50.751.0水/ml10.09.759.59.259.0吸光度0.03720.05110.06490.08370.0949图2 颜色标准曲线四、样品测定结果取本品5支，分别加水制成每1ml中含泮托拉唑4.0mg的溶液，照紫外-可见分光光度法在440nm和550nm的波长处测定样品吸光度，结果见表3。表3 溶液的澄清度与颜色测定结果生产企业产品批号440nm波长处吸光度（均值）550nm波长处吸光度（均值）浙江亚太药业有限公司1110010.0424 0.0393 1110020.0411 0.0382 1110030.0404 0.0379 1204010.0397 0.0378 1204020.0411 0.0379 1204030.0413 0.0381 1210010.0415 0.0383 1210020.0418 0.0385 1210030.0419 0.0384 1301010.0418 0.0384 1301020.0415 0.0384 1301030.0426 0.0394 Nycomed GmbH 1943760.0486 0.0413 1986830.0475 0.0409 1986870.0462 0.0405 附件4 注射用泮托拉唑钠水分测定结果生产企业产品批号水分（%）浙江亚太药业股份有限公司1110012.341110022.361110032.431204012.211204022.241204032.301210012.131210022.291210032.171301012.261301022.201301032.18Nycomed GmbH 1943763.101986832.461986872.69注： 主要仪器设备Precisa-125A型电子天平Metrohm 915 KF Ti-touch 水分测定仪附件5 注射用泮托拉唑钠有关物质英国药典2010 版泮托拉唑钠标准收载有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F等6个已知杂质（见图1），中国药典2010年版方法较将标准方法的色谱条件改为梯度洗脱，有利于产品质量，保证药品使用的安全性和可靠性（见图2）。根据美国药典35版和英国药典2010 版及相关文献报道的内容推断杂质5为杂质C（BP 2010），杂质7为杂质D或F，杂质8为杂质F或D；杂质7与杂质8为进口药品注册标准JX20070162中收载的杂质B8810-044，是泮托拉唑的主要降解产物，其互为异构体，当HPLC系统分离效果很好时，就可分出两个峰。图1 泮托拉唑钠及其已知杂质结构（BP2010）图2 文献报道的泮托拉唑钠已知杂质色谱图亚太药业12批样品均检出4个杂质：杂质4、杂质5、杂质7、杂质8；奈科明公司3批样品共检出8个杂质：杂质1、杂质2、杂质3、杂质5、杂质6、杂质7、杂质8、杂质9；亚太药业产品与奈科明公司原研产品相比，杂质个数较少，杂质总量较低（见表1）。表1 亚太药业12批样品有关物质检查结果生产企业批号杂质杂质未知杂质杂质杂质杂质杂质杂质杂质123456789总量（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）浙江亚太药业股份有限公司111001/0.0190.059/0.0190.020/0.116111002/0.0200.056/0.0190.021/0.115111003/0.0190.059/0.0180.021/0.117120401/0.0210.058/0.0170.018/0.114120402/0.0200.075/0.0190.021/0.134120403/0.0200.061/0.0190.019/0.119121001/0.0190.062/0.0180.020/0.120121002/0.0190.058/0.0180.019/0.115121003/0.0190.057/0.0180.020/0.114130101/0.0180.062/0.0180.020/0.118130102/0.0190.060/0.0180.020/0.117130103/0.0190.058/0.0180.018/0.113表2 奈科明公司3批样品有关物质检查结果生产企业批号杂质杂质未知杂质杂质杂质杂质杂质杂质杂质1234 5 6 7 8 9 总量（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）（%）Nycomed GmbH 1943760.0120.0100.006/0.0260.0140.0700.0670.0170.2221986830.0070.0070.004/0.0230.0150.0670.0650.0180.2051986870.0110.0160.011/0.0210.0120.1140.1130.0150.313附件6 注射用泮托拉唑钠含量测定结果生产企业产品批号绝对含量（%）标示含量（%）浙江亚太药业股份有限公司11100146.73 97.91 11100246.75 98.06 11100346.39 98.01 12040146.30 98.61 12040246.68 98.38 12040346.32 97.50 12100146.66 98.22 12100246.26 97.73 12100346.34 97.83 13010146.31 97.14 13010246.43 98.19 13010346.84 99.19 Nycomed GmbH 19437691.45 98.49 19868391.08 98.95 19868791.28 98.58 注： 主要仪器设备 Precisa-125A型电子天平 Waters e2695-2489型高效液相色谱仪附件7 注射用泮托拉唑钠风险评估参照国家食品药品监督管理局国家药品评价性抽验工作中药品质量风险评估方案和评估方法，确定风险评估项目以及各项目的权重系数（见表1），带入公式计算浙江亚太药业股份有限公司和奈科明公司原研产品的批质量风险指数及企业单品种质量风险指数（见表2）。表1 风险评估项目及权重系数评 估 项 目权重系数溶液的澄清度（仪器测定）0.50溶液的颜色（仪器测定）0.50碱度0.55水分0.70标示含量0.80装量差异0.40杂质10.80杂质20.80杂质30.80杂质40.80杂质50.80杂质60.80杂质70.80杂质80.80杂质90.80杂质总量0.80表2 风险评估结果生产企业产品批号批质量风险指数（%）单品种质量风险指数（%）浙江亚太药业股份有限公司11100139391110024011100341120401371204023912040341121001401210024112100339130101411301023713010334Nycomed GmbH19437653531986834919868758