慎用耳毒性药物

慎用耳毒性药物浅谈安全用药杨东莲（山东科技大学校医院 ，泰安 271019）摘要 本文主要阐述慎用耳毒性药物的重要性，再一次提醒临床医生高度重视此问题，并且在文章中对临床上最常应用的、和最容易引起耳毒性的、尤其是引起6岁以内小儿耳聋的耳毒性抗生素（主要指氨基糖苷类和乳糖酸红霉素等）和解热镇痛抗炎药，如何在临床上安全使用做了比较详尽的介绍，依此作为对残疾人事业的坚决支持。关键词 耳毒性药物，耳毒性抗生素，解热镇痛抗炎药，耳聋，安全用药听力语言残疾是我国主要的残疾之一，而造成听力语言残疾的主要原因是不正确地使用各种耳毒性药物。现在中国听力语言残疾人高达2000多万，其中7岁以下聋儿80万。而且由于药物、遗传、感染疾病、意外事故等每年增加新生聋儿约3万人。但因药物中毒引发的耳聋高居榜首。1994年112月，聋儿康复研究中心与西京医院，曾对540名115岁的门诊聋儿进行临床分析，发现378例为药物性致聋，占患者总数的70%。来自上海市聋哑学校的调查资料表明，在1169名学生中，有948名是因滥用耳毒性抗生素致聋的，抗生素占到81%。造成后天药物性耳聋的患者逐年都在大量增加。2000年中国残联、国家卫生部等十部委把每年的3月3日定为“全国爱耳日”。2000年爱耳日的主题是：“预防耳毒性药物致聋”。1999年中华人民共和国卫生部医政司下发了“常用耳毒性药物临床使用规范”。国家和政府都已高度重视这个问题，但至今临床上还时常发现有不合理使用的情况。写此文的目的，就是为了进一步唤起临床医生的高度重视，并且把有关如何“慎用耳毒性药物”方面的知识谈一点自己的看法。为了不再继续使那些无辜的孩子成为不合理用药的牺牲品；不再使他们有耳听不到声音，有嘴不能说话。希望我们医疗战线的所有同仁共同努力；关于安全用药的问题涉及到社会的每一个家庭，需要我们全社会的人共同关注和努力。在这里首先谈一谈什么叫耳毒性药物：耳毒性药物是指毒副作用主要损害第八对脑神经（位听神经）中毒症状为眩晕、平衡失调和耳鸣、耳聋等的一类药物。哪些药物具有耳毒性，下面就常用的一些有耳毒性的药物给大家介绍一下。已知的耳毒性药物有近百种，常用的有耳毒性的抗生素类有氨基糖苷类抗生素如：链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、小诺霉素、妥布霉素等；大环内酯类抗生素中的乳糖酸红霉素；四环素类抗生素中的二甲胺四环素；其他的还有去甲万古霉素、多粘菌素等抗生素。除了抗生素之外，还有耳毒性的抗肿瘤药中的长春新碱、顺铂等； 解热镇痛抗炎药中的乙酰水杨酸（即阿司匹林）、吲哚美辛（即消炎痛 ）；抗疟药中的磷酸氯奎、奎宁、乙胺嘧啶；利尿药中的呋喃苯胺酸（即速尿、又名呋塞米）、利尿酸等。其中氨基糖苷类抗生素的耳毒性在临床上最为常见。 一、 药物引起内耳中毒的临床特点： 1、中毒途径：药物经口服、肌肉注射、静脉注射、局部创面敷用、体腔或椎管注射、中耳滴药等途径、均可对内耳产生毒副作用，孕妇使用该药可经胎盘损害胎儿的听力。2、听力损害的特点：早期为明显双耳或单耳高频听力损失，自用药到出现耳聋需要一段时间，且还有明显的延迟作用。听力损失在用药停止一段时间后发生，随时间的延长而加重，晚期表现为全频程的听力丧失甚至全聋。3、个体差异：有些病人往往有家族倾向和个体差异，在使用该类药物时，即使小剂量、短疗程、正常用药途径，也可能出现早期或严重的耳中毒反应。4、年龄差异：儿童和老年人易出现药物性耳中毒。5、肾功能不全患者禁用该类药物；在噪声环境中工作和生活的人，因内耳较脆弱，可加重药物的损害。二、用药注意：1、严格掌握适应症，慎重选用；2、仔细询问家族史、过敏史、用药史；3、6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人慎用；4、尽量不用高日剂量或者采用间歇式给药（例如对结核病的治疗）；5、长期治疗不能超过两周（结核病除外）；6、发热、脱水和败血症时，血药浓度增高，应减少剂量；7、不能联合使用或先后使用耳毒性药物，这样会加重耳毒性。在此，重点谈一下6岁以内儿童、孕妇和65岁以上老人应该怎样使用这类药物的问题。为什么把这三个群体作为重点呢？这是因为6岁以内儿童、孕妇腹中的胎儿和65岁以上老人最容易出现耳中毒的问题。 首先说6岁以内儿童，因他（她）们的各器官非常娇嫩，各器官的功能还不完善，所以对耳毒性药物最敏感，又加上他（她）们因年龄太小，对耳毒性药物引起的早期中毒症状，如：头痛头昏、耳鸣、耳部满胀感、耳聋、眩晕、平衡失调等耳毒性反应没有感知和表达能力，医生和儿童的家长都很难或者无法发现他（她）们出现的耳中毒问题，因此，即使出现了问题，也无从知晓，所以，他（她）们最容易出现耳中毒的问题。作为这些幼儿来说，一旦出现药物性耳中毒，失去听力，他（她）将一辈子成为聋哑人，成为残疾人，这实在是太残酷了！ 其次就是孕妇，因为这类药物能够通过胎盘损害胎儿的听力，所以当孕妇使用这类药物时就必须特别谨慎，有的必须禁用，有的必须慎用，否则就会使母腹中的胎儿成为一个先天聋儿（那是因为母腹中的胎儿更容易发生听神经中毒），那麽当他（她）来到这个世界上就是一个无声的世界，他（她）就会成为一个聋哑人，他将终生不会讲话。再就是老年人（指65岁以上的老人），因为随着年龄增长，人的耳蜗和前庭都会发生一些结构上的变化，从生理上就在向耳聋的方向发展1，所以在这种情况下，再把耳毒性药物用于他（她）的肌体，那必然加快耳聋的发展进度。耳毒性药物的毒性作用主要是对第八对脑神经的毒性，可引起前庭神经和听神经的损害，产生损害的原因，也即是中毒的机理：（1）药物直接与内耳听毛细胞的细胞膜接触，与其黏多糖类和磷脂类结合后破坏了细胞膜的通透性，特别是破坏了细胞内的线粒体，造成糖代谢和蛋白代谢紊乱，导致细胞变性坏死。（2）药物作用于血管纹组织，降低了多种酶的活性，如ATP酶、溶酶体酶和脱胺酶，造成内耳生理功能和细胞内离子环境紊乱，导致感觉细胞损伤。（3）由于血迷路屏障的存在，造成药物在内耳液和内耳组织中蓄积，使内耳感觉细胞中毒变性。究竟这些耳毒性药物如何使用呢？下面先谈一下有耳毒性的抗生素类：（一） 氨基糖苷类抗生素：包括链霉素(Streptomycin)、庆大霉素(Gentamycin)、卡那霉素（Kanamycin)、丁胺卡那霉素（阿米卡星Amikacin）、小诺霉素（Micronomicin）、新霉素(Neomycin)、妥布霉素(Tobramycin)、西索霉素（Sisomicin西索米星）、奈替霉素（Netilmicin,奈替米星Netromycin）、核糖霉素（Ribostamycin,威他霉素Vistamycin）等。所有的氨基糖苷类抗生素都具有损害内耳的副作用。口服难吸收，可用于肠道感染，当用于肠道感染时，可以用于所有人群。对于全身性感染必须注射给药（由于新霉素毒性大，不宜注射给药，所以，新霉素除外）。1、适应症的选择：主要用于敏感性需氧革兰氏阴性杆菌或金黄色葡萄球菌所致的严重全身感染。非病情需要禁止使用。2、除链霉素之外，所有的氨基糖苷类抗生素都禁用于6岁以内儿童、孕妇及65岁以上老人。链霉素禁用于新生儿和早产儿。这里特指注射给药。3、用药途径：链霉素常用肌注和鞘内注射，很少用静脉注射；庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和妥布霉素都可以用肌注、静脉给药和鞘内注射；奈替米星可以肌注也可以静脉给药；西索霉素、小诺霉素和核糖霉素主要给药途径是肌肉注射。庆大霉素和卡那霉素还常用于肠道感染和术前准备时口服；庆大霉素还常口服用于整个消化道的细菌性炎症；新霉素只用于口服和局部给药。4、用药注意：（1）不要同时或先后在局部或全身应用两种或更多种氨基糖苷类抗生素，因这样可增加耳毒性。（2）不要将该类药物与其他耳毒性药物（乳糖酸红霉素等）、强利尿药（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）、卷曲霉素、顺铂、去甲万古霉素等联合使用，因这样耳中毒的可能性增加。（3）该药与碱性药物（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合使用，抗菌效能可增强，但耳毒性也增强，必须慎重。（4）新霉素目前已不主张用于肠道感染，在用于结肠术前灭菌准备、保留灌肠辅助治疗肝昏迷、呼吸道喷雾、胆道冲洗时也都禁用于6岁以内儿童、孕妇及65岁以上老人。 笔者曾遇到3位不同年龄的患者，一位是笔者的同学，因小时侯注射链霉素过量而造成听力缺失，小声跟他说话，他根本听不见；一位是笔者的一个医院的同事，小伙子20岁刚出头，80年代初因感冒气管发炎而肌肉注射庆大霉素3天，造成耳聋，只能靠戴助听器听别人讲话，据说他们是高敏家族；另一位是我们学校的一位离休女干部，因80年代初注射庆大霉素过量而造成耳聋，当时她不到60岁，到现在不到80岁，就只能靠打手势跟她讲话。实践证明即使患者不是6岁以内的儿童和65岁以上老人在使用氨基糖苷类抗生素时，也必须特别小心。（二）大环内酯类抗生素：包括红霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，多数口服，其耳毒性副作用少见，在大环内酯类中只见于乳糖酸红霉素具有耳毒性。乳糖酸红霉素（Erythromycin Lactobionate）1、中毒途径：过量静脉给药可引起耳中毒反应。2、用药途径：乳糖酸红霉素只能静脉滴注。3、用药注意：（1）肝肾功能不全、50岁以上的患者、孕妇及正在哺乳的妇女慎用。在这些情况下，乳糖酸红霉素可减量使用，用量以患者具体情况而定，一般应小于2.0g/d。（2）乳糖酸红霉素每日量 4g，肝肾衰竭患者每日用量 2g,，疗程 1014时，易发生耳中毒。（3）应尽量避免与氨基糖苷类抗生素合用。（三）酰胺醇类抗生素氯霉素 (Chloramphenicol)1、耳中毒的特点：（1）中毒途径：口服、肌注、静滴过量时易发生中毒。（2）肝肾功能不全者使药物的半衰期延长，可加重中毒。 2、适应症的选择：氯霉素是广谱抗生素，对革兰氏阴性杆菌的作用较革兰氏阳性菌为强，对厌氧菌也有效，易通过血脑屏障进入脑脊液中。以上特点使氯霉素目前仍为下列感染的选用药：（1）伤寒等沙门氏菌感染。（2）化脓性脑膜炎、流感杆菌脑膜炎或病原菌不明的化脓性脑膜炎。（3）脑脓肿。（4）局部用于急、慢性中耳炎、沙眼、结膜炎、角膜炎等。3、用药注意：（1）氯霉素最严重的不良反应是对造血系统的毒性作用，可引起粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板减少等。这些副作用早已引起了医药界的重视，而氯霉素对耳的毒害作用近年才开始引起人们的注意。作为滴耳液2，已有引起听力下降的报告，实验也证实放置在蜗窗龛处的氯霉素液可使螺旋器基底周的听毛细胞支持细胞和血管纹明显破坏。应用该药时应严格掌握适应症，慎重选用，不到万不得已，不得轻易使用这类抗生素。（2）早产儿及新生儿避免使用注射法；（3）耳部感染应尽量避免局部滴耳，如必须用时应将浓度严格控制在0.5%以下。（4）尽量避免与氨基糖苷类抗生素合用，否则将增强耳毒性。（5）每日用量静滴3g ,口服3.5g , 局部用药浓度0.5% ,疗程2周时，易发生中毒。（6）本品可透过胎盘影响胎儿，并可进入乳汁，故孕妇和哺乳期妇女不宜应用。（四）四环素类抗生素米诺环素( Minocycline二甲胺四环素)：广谱抗生素。1、适应症的选择：用于敏感菌、衣原体、支原体、螺旋体、立克次体等引起的泌尿系、呼吸道、胆道、乳腺及皮肤软组织感染。2、用药途径：口服3、用药注意：（1）每日剂量50mg或100mgj即可致耳毒发生。 （2）不宜与其他耳毒性药物合用。（3）孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。（五） 其他抗生素1、 去甲万古霉素(Norvancomycin)：通常不作为第一线药物应用。作为一种二线药物，在常用抗菌药物无效或不能应用时（如伪膜性肠炎等）应用。用药注意： （1）口服不吸收，用于伪膜性肠炎时可以用于所有患者。儿童酌减用量。（2）在全身用药时需静脉给药，6岁以内儿童、孕妇、哺乳期妇女及老年患者（年龄65岁以上）禁用。（3）用药途径是口服或静滴，每0.4g药物至少用100ml溶剂，静脉缓缓滴注。（4）静滴30mg/kg /d,口服4g/d,疗程510天，血药浓度2040vg/ml时，易发生中毒。（5）禁与其他耳毒性药物合用，以免加重耳毒作用。：（5）与抗组胺药合用可掩盖其耳毒性。 关于万古霉素，因与去甲万古霉素相同，故不赘述。2、多黏菌素(Colistin,Sulfate)：是目前对绿脓杆菌作用最强的药物，抗药性不易形成，与其他抗生素无交叉耐药性，但毒性反应较大，主要为肾损害，同时也有耳毒性2. 3。由于毒性反应大，临床应用受限。主要用于绿脓杆菌和对其他抗生素产生抗药性的革兰氏阴性杆菌引起的严重感染如：败血症，泌尿系感染和肠道感染等。（1）应用范围：在必须应用时，可以应用于所有年龄段。（2）注意事项：a每日总量150万IU时易发生中毒。b孕妇、肾功能不全患者慎用。再谈一下有耳毒性的解热镇痛抗炎药。这类药物又称为非甾体类抗炎镇痛药，是一类具有解热、镇痛而且大多数还有较强的抗炎和抗风湿作用的药物，可分为解热镇痛和消炎镇痛药两大类。前者包括解热作用较强的水杨酸类、对乙酰氨基酚、安乃近等，后者包括消炎作用较强，对炎症性疼痛较为有效的吲哚美辛（消炎痛）、苄达明（炎痛静）、吡罗昔康（炎痛喜康）、布洛芬等。非甾体解热镇痛抗炎镇痛药长期大量应用可引起眩晕、耳鸣及可逆性听力丧失，特别是水杨酸类制剂，抗风湿和抗炎的效力随剂量增大而增大，副作用相应增大。国外实验室研究已证明2. 4，水杨酸类药物引起耳毒性作用的原因是由于内耳外淋巴中起血管舒张作用的前列腺素（PGs）水平的降低，起血管收缩作用的白三烯（LTs）水平的提高，以及耳蜗血流（COBF）减少所致。消炎痛等也可引起耳中毒，其发生与剂量呈正相关。（一）乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid, ASA，）（阿司匹林Aspirin）1、适应症：可缓解轻、中度疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等的退热。可消炎、抗风湿，为风湿热、风湿性关节炎及类风湿性关节炎的首选药。可抗血栓，用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成等。可以治疗胆道蛔虫；儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗。2、中毒途径：过大量口服为主要中毒途径。3、用药注意：（1） 有过敏史者禁用；哮喘患者慎用。（2） 本品易于通过胎盘，可在乳汁中排泄，孕、产妇应慎用。（3） 小儿、老年患者服用易出现毒性反应，尤其是脱水患者应减量服用。（4） 每日用量超过2.7g或血药浓度超过200vg/ml可导致水杨酸中毒，常出现耳鸣、恶心、呕吐、听力丧失、头痛、智力迟钝和过度嗳气。若每日用量大于4g,约一半病人发生耳中毒。（5）下列情况禁用：a溃疡病伴出血或其他活动性出血时。b血友病或血小板减少症。（6）下列情况慎用：a溃疡病或腐蚀性胃炎。b肝、肾、心功能不全者。（二）吲哚美辛（Indometacin）(消炎痛 Indocin)1、适应症：可用于急性及慢性类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等，但由于本品毒副作用较大，治疗上一般不作首选用药，仅在其他非甾体类药无效时考虑使用于关节炎。也可用于痛风、滑囊炎、肌腱炎、急性肩关节疼痛等非风湿性炎症，发热等，但都应在一般首选药物无效时方可试用。2、用药途径：主要是口服。3、用药注意：（1）本药禁用于孕妇、哺乳期妇女和儿童，以及哮喘、溃疡病、精神失常、癫痫、帕金森氏病和肝、肾病患者。（2）应用时应选用最小有效量，因用量过大（尤其是每日超过150mg200mg）容易引起毒性反应。应用治疗量的吲哚美辛后约35%50%患者发生不良反应，约20%患者因不能耐受而被迫停药。（3）不能与阿司匹林或其他非甾体类消炎药合用，因不能增加疗效，反而使副作用增加。（4）用药期间应密切观察（尤其是老年患者），一旦发生明显的副作用（头痛、眩晕、耳鸣等）应立即停药。在使用耳毒性药物期间，可以适当服用一些B族维生素类药品，如能同时使用一些生物制品，如：ATP(即三磷酸腺苷)等更好，这些药品对预防和治疗耳毒性药物的耳中毒有一定作用。关于“慎用耳毒性药物”方面的有关知识，由于篇幅有限，此文仅就以上临床上比较常用，适应人群最广的有耳毒性的抗生素类和解热镇痛抗炎类药物，在使用方面如何做到安全用药的问题，做了比较详尽的介绍，谈了自己的一些粗浅的看法，另外，本文也特别强调了安全使用耳毒性药物的重要性。如有不当之处，敬请医药界同行指正或磋商。 参考文献 1 李建生主编老年医学概论第一版，人民卫生出版社，2003. 180. 2. 4 中华人民共和国卫生部医政司 编制常用耳毒性药物临床使用规范，北京，华夏出版社，1999；28; 43. 3 抗生素信息网，深圳市食品药品管理局，2003.12.19。作者简介杨东莲， 女，山东济南人，副主任药师，主要从事医院药学工作。联系人杨东莲，E-mail: donglianyang注：本文已发表在中国社区医师杂志2005年6月综合版。5