药物代谢动力学药动学

第第3章章 药物代谢动力学药物代谢动力学药动学药动学邵阳医专药理教研室 周效思药物代谢动力学药动学研究机体对药物的作用：药物体内过程药物体内过程：机体对药物的处置 吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)体内药物浓度（血药浓度）动力学体内药物浓度（血药浓度）动力学规律规律第1节 药物的体内过程药物在体内的跨膜转运方式：被动转运(passive transport)特点？简单扩散(simple diffusion)主动转运(active transport)特点？绝大多数绝大多数药物通过生物药物通过生物膜是以非离子膜是以非离子态的脂溶性的态的脂溶性的被动扩散。被动扩散。被动转运被动转运简单扩散简单扩散（又称脂溶扩散）（又称脂溶扩散）指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗ATP，只能顺浓度差转运膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）分子量的大小药物极性高低（脂溶性）解离度多数药物是弱有机酸或弱生物碱，药物在体液中可部分解离解离型极性大，脂溶性小，难以扩散非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散非解离型药物的多少，取决于药物的解离度（pKa）和体液的pH。弱酸性药物弱酸性药物10pKa pH=HA/A-。弱碱性药物弱碱性药物10pKa pH=BH+/B。（1）弱酸性药物 在酸性环境中不易解离，容易通过生物膜 在碱性环境中易解离，不易通过生物膜 （2）弱碱性药物则相反一、吸收(absorption)（一）胃肠道给药 方式 口服(per os)舌下(sublingual)直肠(per rectum)吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜首过效应首过效应（第一关卡效应，（第一关卡效应，首关消除首关消除(first pass elimination)）口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过效极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过效应。应。（二）注射给药 i.v.i.v.gtt.i.m.i.h.静脉注射(intravenous injection,iv)静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)肌内注射(intramuscular injection,im)皮下注射(subcutaneous injection,sc)（三）呼吸道给药（四）经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂影响药物吸收的因素n药品的理化性质药品的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收（2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收n首过效应首过效应（第一关卡效应，（第一关卡效应，首关消除首关消除(first pass elimination)）n药物剂型药物剂型n吸收环境吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等胃内容物的多少等二、分布二、分布(distribution)与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 D+P DP特点：特点：1.结合是可逆的 2.结合型暂时失去活性 3.影响药物在体内的分布，代谢，排泄。如SD在脑内的分布。4.竞争置换 结合型99%游离型1%结合型98%游离型2%新生儿应用磺胺类药，可因磺胺药竞争血浆蛋白结合点上的内源性物质胆红素，使血中胆红素增加，导致脑核性黄疸。联合应用几种血浆蛋白结合率高的药物时，可发生竞争性置换，以致造成药效改变甚至中毒。体液体液PH值和药物理化性质：值和药物理化性质：PH7.0PH7.4 细胞外 细胞内弱酸性药物在细胞外液浓度高弱碱性药物在细胞内浓度高药物与组织的亲和力：药物与组织的亲和力：局部器官的血流量：局部器官的血流量：药物可迅速分布到血流量大的组织器官,达到平衡。肝、肾、脑、心血流量顺次减小。HAc HAcH+Ac-H+Ac局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度，许多因素可以使早期分布的药物在体内再分布。如：硫喷妥钠的体内分布特征。重分布重分布：药物首先分布到血流丰富的组织器官,然后再向分布容积大的组织转移,称为重分布。例：硫喷妥钠 脑 脂肪 分布 分布 效应体内屏障组织体内屏障组织血脑屏障 组织学基础 生理学意义 药理学意义 胎盘屏障 与一般毛细血管无显著差别 不能保获胎儿免遭外源性化合物的影响血眼屏障三、生物转化（三、生物转化（biotransformation;药物代谢药物代谢 drug metabolism）定义：指药物在体内发生化学结构和药理活性的变化。后果：代谢灭活，（少数活化），毒性降低或消失 步骤：相反应（第一步）氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸部位：肝脏 微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）特点：（1）特异性低 （2）个体差异大 （3）酶的活性可被药物诱导或抑制临床意义：肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂苯巴比妥加速双香豆素代谢4 41212202028283636303060609090120120150150180180210210服药时间服药时间(日日)血药浓度(mg/L)血药浓度(mg/L)苯+双苯+双双香豆素双香豆素凝凝血血酶酶原原时时间间苯巴比妥氯霉素抑制肝药酶0 02 24 46 68 81010121214142 24 46 68 8101011111212131314141616服药日期(日)服药日期(日)血浆浓度(mg/L)血浆浓度(mg/L)东部东部氯霉素苯妥英钠四、排泄(excretion)肾脏 肾小球过滤 肾小管重吸收重吸收的多少直接与尿液的PH相关联 主动分泌通道可产生竞争性抑制 胆汁排泄 肝肠循环 其它途径 乳汁排泄第2节 药物的速率过程一、血药浓度变化的时间过程一、血药浓度变化的时间过程时量曲线：时量关系（时效关系）时量曲线：时量关系（时效关系）以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。时量曲线的意义：时量曲线的意义：时量曲线的型态/时量曲线的时间段/AUG血 药 浓 度最小中毒浓度最小有效浓度高峰浓度高峰时间潜伏期待潜伏期持续期残留期安全范围二、药动学的基本参数:生物利用度：是指非血管给药的药物进入血液循环的量与所给药量之比生物利用度反映一个制剂被人体吸收利用的程度影响因素有人体的生物因素和药物的制剂因素绝对生物利用度口服等量药物AUC静注等量药物AUC相对生物利用度受试药AUC标准药AUC 100%100%F=F=生物利用度(bioavailability)评价药物制剂质量的一个重要指标评价药物制剂质量的一个重要指标生物利用度也反映了药物的吸收速度生物利用度也反映了药物的吸收速度表观分布容积指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或 V）Vd=D（给药量）/C（血药浓度）意义 表示药物在组织中的分布范围，血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。求算药代动力学产参数例如：Dextrn Vd=0.06L/KgKanamycin Vd=0.2L/KgIsoniazid Vd=0.6L/KgChloroquin Vd=20L/Kg房室模型n一室模型：转运速率高，全身体液和各组织器官药物浓度迅速达到动态平衡。n二室模型：转运速率不一样，据此分为中央室和周边室。消除动力学1.一级动力学消除 指单位时间内消除恒定比例的药量 在多数药物在治疗量的消除呈恒比消除 消除速率与血药浓度有关 半衰期恒定2.零级动力学消除 指单位时间内消除恒量的药物 超过机体的消除能力消除速率与药量或浓度无关半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。半衰期（半衰期（t1/2 half_time）指血药浓度降低一半所需要的时间 t 1/2=0.693/k 意义 根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 恒比消除的药物，一次给药后经过5个t1/2，药物从体内消除96%以上 恒比消除的药物，定时恒量反复多次给药经过5个t1/2，药物在体内可达到稳态浓度。半衰期数一次用药连续恒速恒量给药消除药量%体存药量%消除药量%累积药量%150505050275257575387.512.587.587.5493.756.2593.7593.75596.873.1396.8796.87698.441.5698.4498.44799.220.7899.2299.22899.70.399.799.7药物按半衰期给药的消除量和累积量关系表药物按半衰期给药的消除量和累积量关系表清除率nCL：是指每单位时间内从体内所清除的药物表观分布容积数，即单位时间内有多少容积体液中的药物被清除。nCL=KVdnCL主要反映肝肾功能：肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh）CL=CLr CLh其它稳态血药浓度概念：当恒速恒量给药，通常经45个半衰期，此时给药速率与消除速率相等，血药浓度可出现一个稳态水平，即稳态血药浓度（steady state plasma concentration,Css)。50%75%87.5%93.8%任何途径给药都需经过5个t1/2 达Css停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除当给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css为维持Css所需剂量称维持量（Dm）立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）当给药时间间隔为一个t1/2 时，负荷量等于2倍的维持量。课堂练习单项选择题：1.弱碱性药物在碱性尿中A.解离多，再吸收多，排泄慢B.解离多，再吸收小，排泄快C.解离小，再吸收多，排泄慢D.解离小，再吸收小，排泄快E.呈解离型，再吸收障碍2.某药物经肝转化，其半衰期为5小时，肝功能降低时其半衰期应是：A.5小时 C.=5小时 D.10小时E.15小时3.首次剂量加倍的原因是A.为了使血药浓度迅速达到CssB.为了使血药浓度继持高水平C.为了增强药理作用D.为了延长半衰期E.为了提高生物利用度4.体液的PH值可影响药物跨膜转运，主要是改变其：A.药物的脂溶性 B.药物的水溶性C.分子量大小 D.药物的解离度E.化学结构名词解释：名词解释：首过消除首过消除 生物利用度生物利用度 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 血浆半衰期血浆半衰期 一级动力学消除一级动力学消除 表观分布容表观分布容积积 稳态血药浓度稳态血药浓度课后思考题1.从药代动力学角度举例说明药物的相互作用。2绝对生物利用度与相对生物利用度的区别？Thanks谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH