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治疗2型糖尿病的新视野利拉鲁肽医学顾问医学顾问杨天序杨天序lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用主要内容主要内容 葡萄糖葡萄糖-细胞细胞数数量减少量减少-细胞细胞肥大肥大胰胰岛素缺乏岛素缺乏高高胰高糖素血症胰高糖素血症+葡萄糖葡萄糖摄取摄取 肝肝葡萄糖葡萄糖输出输出+-细胞细胞功能失调功能失调-细胞细胞功能失调功能失调Unger RH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调型糖尿病患者胰岛功能失调既往各种治疗既往各种治疗2型糖尿病的药物型糖尿病的药物DeFronzo RA.Ann Intern Med.1999;131:281303.Buse JB et al.In:Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.2003:14271483.胰腺胰腺葡萄糖葡萄糖肌肉和脂肪组织肌肉和脂肪组织 肝脏肝脏二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胃肠道胃肠道二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素6.2%正常值上限正常值上限HbA1c 中位数中位数(%)常规治疗常规治疗*时间时间(年年)罗格列酮罗格列酮867.576.5现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743*最初采用饮食控制最初采用饮食控制,如果空腹血糖如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类,胰岛素和胰岛素和/或二甲双胍或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704以往的治疗增加体重和低血糖风险以往的治疗增加体重和低血糖风险体重（体重（kg）低血糖发生率低血糖发生率*（%）罗格列酮罗格列酮 二甲双胍二甲双胍 格列本脲格列本脲p15 mmol/L15 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类,胰岛素和胰岛素和/或二甲双胍或二甲双胍 胰岛素胰岛素格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍12年中体重增加最高达年中体重增加最高达8kg胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素是重要的肠促胰素l 一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链1l 由由胃肠道胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而细胞分泌的胰高糖素原剪切而成成1l 由进食刺激分泌由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神直接腔内刺激和间接神经刺激经刺激)2l 肠促胰素家族成员肠促胰素家族成员 l 肠促胰素是天然血糖调节肽肠促胰素是天然血糖调节肽 l GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素一种肠促胰素21.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:16961705胰腺胰腺胃胃心脏心脏大脑大脑肝肝Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157肠肠心血管保护功能心血管保护功能饱腹感饱腹感学习能力和保护神学习能力和保护神经系统经系统 (动物实验动物实验)胃排空胃排空葡萄糖生成葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素葡萄糖依赖性胰高糖素分泌分泌GLP-1具有多种重要生理作用具有多种重要生理作用GLP-1 L细胞分泌细胞分泌 GLP-1被被 DPP-4 分解分解GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性降糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂(PBO)人GLP-1Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414300 200 100 0 胰岛素(pmol/L)时间(分)-30 060120180240*输注胰高糖素(pmol/L)-30 06012018024020100时间(分)*输注血糖(mmol/L)151050-30 060120180240*时间(分)输注270180900血糖(mg/dL)Mean(SE);n=10;*p0.05;type 2 diabetes patients(n=10)时间时间(分分)胰岛素反应（胰岛素，胰岛素反应（胰岛素，mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.108060402001806012002型糖尿病患者肠促胰素效应降低型糖尿病患者肠促胰素效应降低对照组对照组(n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=14)时间时间(分分)胰岛素反应（胰岛素，胰岛素反应（胰岛素，mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.1080604020018060120 0口服葡萄糖口服葡萄糖静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖肠促胰素效应肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰素效应型糖尿病患者肠促胰素效应降低降低Adapted with permission from Nauck M et al.Diabetologia.1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.药理浓度的药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用可更好的恢复降糖作用生理水平生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)药理水平药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)00306090120时间时间(分分)100020003000400050006000胰岛素胰岛素(pmol/L)GLP-1 输注时间输注时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间时间(分分)胰岛素胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1 输注时间输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆血浆 GLP-1:46 pM健康人健康人血浆血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.Diabetologia 200810由于由于2型糖尿病患者型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用主要内容主要内容2型糖尿病患者(n=6)正常人(n=6)静脉推注GLP-1(15 nmol/L)Intact GLP-1(pmol/L)时间(分钟)551535450500100025被DPP-4降解失活7379LysHis AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala TrpLeuGlyValGly Arg酶切高清除率(49 L/min)T=1.52.1 分钟(IV bolus 2.525.0 nmol/L)Adapted from Bjerre Knudsen.J Med Chem 2004;47:412834;Vilsbll.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204人人GLP-1半衰期短，临床应用受限半衰期短，临床应用受限在多个位点酰化在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射可实现一天一次注射类似物类似物酰化位点酰化位点取代物取代物药性药性(pM)半衰期半衰期(小时小时),猪猪GLP-1(7-37)55 191.2K18R26,34-GLP-1K18-Glu-C1635.2 6.2-K23R26,34-GLP-1K23-Glu-C1630.1 3.320 2R34-GLP-1liraglutideK26-Glu-C1661.0 7.114 2K27R26,34-GLP-1K27-Glu-C1636.3 0.3-R26-GLP-1K34-Glu-C16121 2613K36R26,34-GLP-1K36-Glu-C1636.4 2.112 1K38R26,34-GLP-1K38-Glu-C1653.0 2.83Bjerre Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关Madsen et al.J Med Chem 2007;50(24):612632C11 脂肪酸C16脂肪酸(利拉鲁肽)C12脂肪酸C18脂肪酸012243648607210100100010000时间(小时)血药浓度(pM)利拉鲁肽是每日注射一次的人利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物类似物Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794天然人天然人GLP-1被被DPP-4降解降解利拉鲁肽利拉鲁肽C-16棕榈酰脂肪酸与人与人GLP-1氨基酸同源性高达氨基酸同源性高达97%；通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型皮下吸收缓慢皮下吸收缓慢不易被不易被DPP-4降解降解半衰期达半衰期达13小时小时利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟血液中的单体与白蛋白结合血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除避免被肾脏快速清除 肽链肽链 脂肪酸脂肪酸药物制剂和皮下组织中的七聚体药物制剂和皮下组织中的七聚体Steensgaard et al.Diabetes 2008;57(suppl.1):A164(abstract 552-P)其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构利拉鲁肽利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度可达到稳定的高药理学浓度Agers et al.Diabetologia 2002;45:195202单变量模式：单变量模式：给给药药3次后达到稳态次后达到稳态血浆利拉鲁肽血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间时间(天天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型个基准点制成的曲线模型每日一次利拉鲁肽可每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖控制血糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽(6 g/kg 每日一次，皮下注射每日一次，皮下注射)血糖血糖(mmol/L)注射注射(08:00)注射后时间注射后时间 (h)血糖血糖(mg/dL)00481216202468101214100180220260140Degn et al.Diabetes 2004;53:118794利拉鲁肽药代动力学特点利拉鲁肽药代动力学特点 类似于天然类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢的代谢方式，代谢过程缓慢 DPP-4切断自切断自N端的端的Ala8Glu9间位点间位点 中性肽链内切酶（中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物 体内代谢完全体内代谢完全 仅仅6和和5的代谢产物经尿液和粪便排出的代谢产物经尿液和粪便排出 泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽Malm-Erjefalt M.Drug metabolism and disposition 2010;38(1944-53).肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学1.Jacobsen L et al.Diabetes 2007;56(Suppl.1):A1372.Flint A et al.Diabetes 2007;56(Suppl.1):A145 70005000400030006000200000102030405060701000注射后时间注射后时间(小时小时)1000080006000400020000010203040506070注射后时间注射后时间(小时小时)终末期终末期利拉鲁肽利拉鲁肽浓度浓度(pmol/L)正常正常轻度轻度中度中度重度重度肾组肾组肾脏受损肾脏受损 1正常正常轻度轻度中度中度重度重度 肝脏组肝脏组肝脏受损肝脏受损 2肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加Early use of liraglutide利拉鲁肽利拉鲁肽3期临床试验涵盖了期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段治疗的各个阶段饮食饮食/运动运动开始一种口服药开始一种口服药增加第二种口服药增加第二种口服药增加第三种口服药增加第三种口服药或开始胰岛素或开始胰岛素Liraglutide monotherapy vs.SULEAD-3Liraglutide+met vs.SU+met LEAD-2Liraglutide+SU vs.TZD+SU LEAD-1Liraglutide+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4Liraglutide+met+SU vs.glargine+met+SULEAD-5Liraglutide+met and/or SU vs.exenatide+met and/or SULEAD-6Liraglutide+metvs.sitagliptin+metLira vs.DPP-4iMarre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010:375;144756(Lira vs.DPP-4i);1796 study,Novo Nordisk,data on file.LEAD,Liraglutide Effect and Action in Diabetes;TZD,thiazolidinedione;met,metformin Liraglutide+metvs.SU+met1796(China)与对照药物相比，利拉鲁肽可降低与对照药物相比，利拉鲁肽可降低HbA1c 1.21.6%LEAD-1 联合SULEAD-2 联合METLEAD-4联合MET+TZDLEAD-5联合MET+SULEAD-3单药治疗*HbA1c下降(%)Change in HbA1c for overall population(LEAD-4,-5,-6,Lira vs Sita);add-on to diet and exercise failure(LEAD-3);or add-on to previous OAD monotherapy(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.0001 vs.active comparator.Data from core trials LEAD-6联合MET SU*Lira vs.sita联合MET*Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptin8.3 8.28.68.58.48.58.58.48.48.38.48.48.48.38.28.18.48.4 8.58.38.48.3基线HbA1c(%)LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)*利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p0.0001)HbA1C 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件低血糖事件/患者年患者年26 周 HbA1c (LOCF)654321066.577.58磺磺脲类脲类(格列美格列美脲脲)利拉利拉鲁肽鲁肽 1.2 mg 利拉利拉鲁肽鲁肽 1.8 mgLEAD研究荟萃分析研究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标细胞功能的两个指标*p0.0001 和和*p0.05 vs.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg;p0.0001 和和p0.001 vs.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg BID,每日两次每日两次;HOMA-B,-细胞功能评价细胞功能评价稳态模型稳态模型；OD,每日一次每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值胰岛素原：胰岛素比值:-细胞压力测定细胞压力测定Matthews et al.Diabetes 2010;59(Suppl 1):A401(1513-P)早期使用利拉鲁肽可以显著改善早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的型糖尿病的细胞功能细胞功能 治疗治疗利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮罗格列酮格列美脲格列美脲艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达 3.4 kgLEAD-1 联合SULEAD-2 联合METLEAD-4联合MET+TZD LEAD-5联合MET+SU LEAD-3单药治疗*体重的变化(kg)LEAD-6联合MET SU*Lira vs.Sita联合MET*p0.01,*p0.0001 vs.active comparator;p0.01,p0.0001 vs.placebo.Active comparators vs.placebo not shown.Data from core trials Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptinLEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)利拉鲁肽降低收缩压可达利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarre et al.Diabetic Medicine 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Colagiuri et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)SBP 变化变化(mmHg)与与SU合用合用 LEAD-1 与与Met合用合用 LEAD-2 与与Met+TZD合用合用 LEAD-4 与与Met+SU合用合用 LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-31567432102.82.62.86.7利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg5.64.02.32.13.6*与与MetSU合用合用 LEAD-6 2.52.00.70.40.50.91.1*vs.对对照照药药有有显显著差异著差异格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲艾塞那肽艾塞那肽甘精胰岛素甘精胰岛素安慰剂安慰剂罗格列酮罗格列酮复合终点复合终点(HbA1c7.0%,无体重增加和低血糖无体重增加和低血糖)达标率高达标率高051015202530354045达标比率达标比率(%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg(n=1363)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg(n=896)8%*,格列美脲格列美脲(n=490)6%*,罗格列酮罗格列酮(n=231)15%*甘精胰岛素甘精胰岛素(n=232)艾塞那肽艾塞那肽(n=231)8%*,安慰剂安慰剂(n=524)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg(n=214)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2 mg(n=210)14%*,西格列汀西格列汀(n=210)LEAD 研究研究利拉鲁肽利拉鲁肽 vs.西格列汀西格列汀Liraglutide 1.8 mg is superior(*p0.01;*p0.0001);Liraglutide 1.2 mg is superior(p0.0001)Percentages are from logistic regression model adjusted for trial,previous treatment and with baseline HbA1c and weightZinman et al,Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292;Pratley et al.Lancet 2010;375:1447-565039%32%*24%*46%35%*lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用主要内容主要内容肠促胰素的两种治疗机制肠促胰素的两种治疗机制Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1释放释放 食物摄入食物摄入活性的活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂受体激动剂无活性的无活性的GLP-1(9-36)Slide No 31 目前肠促胰素治疗的基本药物分类目前肠促胰素治疗的基本药物分类人人GLP-1类似物类似物如：利拉鲁肽如：利拉鲁肽基于基于exendin-4治疗治疗如：艾塞那肽如：艾塞那肽GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-IV抑制剂抑制剂如：西格列汀等如：西格列汀等基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗治疗利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽用法QDBID同源性高高(97%)低低(53%)抗体是否影响降糖疗效无影响无影响高滴度影响降糖高滴度影响降糖恶心持续时间短短长长HbA1C降幅大大较小较小Buse JB et al.Lancet 2009;374:39-47利拉鲁肽疗效强于西格列汀利拉鲁肽疗效强于西格列汀利拉鲁肽利拉鲁肽西格列汀西格列汀用法注射注射口服口服HbA1C降幅大大较小较小降低体重幅度大大中性中性恶心持续时间稍长稍长短短低血糖发生率低低低低Pratley R,et al.The International Journal of Clinical Practice 2011,6,4,397-407lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用主要内容主要内容利拉鲁肽使用简单方便利拉鲁肽使用简单方便规格规格3ml：18mg/支（预填充注射笔）支（预填充注射笔）每日应用一次，治疗剂量固定每日应用一次，治疗剂量固定可在任意时间注射，与进餐无关可在任意时间注射，与进餐无关根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书 本品应冷藏于本品应冷藏于28 冰箱中（勿进冰箱冷冻室），不可冰箱中（勿进冰箱冷冻室），不可冷冻冷冻 首次使用后，应在首次使用后，应在30 以下储藏或冷藏在以下储藏或冷藏在28 冰箱冰箱中，不可冷冻中，不可冷冻 首次使用后的效期为一个月首次使用后的效期为一个月 盖上笔帽避光储存盖上笔帽避光储存利拉鲁肽注射液储存条件利拉鲁肽注射液储存条件总结总结 利拉鲁肽是人利拉鲁肽是人GLP-1类似物，半衰期长，与人类似物，半衰期长，与人GLP-1作作用类似用类似 葡萄糖浓度依赖性降糖，高效降糖同时低血糖发生率低葡萄糖浓度依赖性降糖，高效降糖同时低血糖发生率低 直接保护直接保护细胞细胞 降低体重达降低体重达3.4kg 持续降低收缩压可达持续降低收缩压可达6.7mmHg 临床使用灵活方便临床使用灵活方便Thanks谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH
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