早产相关因素及其新进展课件

早产相关因素及新进展 早产儿并发症： 近期疾病：RDS、坏死性小肠结肠 炎、脑室内出血等、而动脉导管未 闭可能与宫缩抑制剂的使用有关。 远期并发症：神经系统发育障碍、 脑瘫、癫痫发作、视/听障碍和非 神经系统障碍等。 发生率呈逐年上升趋势 目前发生率：1112% 早产 循证医学评价 病因研究及新进展 分娩动因与早产 诊断 治疗及新进展 预防，预测 28周后，37周前分娩，40%为自发性早产，25%伴随胎膜 早破，其余系医源性早产由产科因素和合并症等共同造成。 早产 1、轻度早产： 妊娠满28周至不足32周 2、中度早产： 妊娠满32周至不足34周 3、轻度早产： 妊娠满34周至不足37周 国外分类 基 本 定 义 一、病因研究及新进展 分娩动因与早产 病因研究及新进展 医源性早产: 28% 自发性早产: 72% 早产 多因素作用的结果 因素一：感染 绒毛膜羊膜感染 胎膜 蜕膜 刺激 细胞 因子 IL1，TNE IL6，IL8 细胞溶酶体 稳定性 降低 释放 磷酸酯酶 花生四烯酸代谢 局部 前列腺素 增加 宫颈扩张 启动分娩 血行传播 上行感染 近年来研究重点 因素二：子宫 宫颈功能不全：先天性宫颈发育不良或继发于分娩、流产 或手术操作的宫颈损伤 削弱宫颈胶原纤维功能 宫颈内口松弛 羊膜囊膨出 胎膜早破，早产 子宫畸形：双角，单角， 双子宫，纵隔等 子宫平滑肌伸展性差 静止期难以维持早产 多胎妊娠，羊水过多等 过度膨胀，宫腔压力过高 子宫平滑肌伸展过度 因素三： 妊娠合并症及并发症 胎位不正如臀位等。 妊娠期高血压疾病，胎盘异常， 各种内外科疾病等，必须提前 终止妊娠，多属于医源性早产 因素四：其他 增加风险 多因素 年龄35岁 年龄18岁 噪音 过大精神 压力 吸烟，酗酒 吸毒， 既往有流产， 早产史 营养状况差 偏食 不按时产检 无业， 低收入人群 早产的分娩动因 子宫蜕膜、宫颈发生中性粒细胞和巨噬细胞的趋化和浸润 水解酶 释放 胶原组组织的降解 促进 宫颈成熟 绒毛蜕膜间 松动 准备分娩 分娩前足月前的感染 分娩动因学说 1、内分泌调控 2、炎症反应 3、免疫反应 近年来新观点 二、诊断与预测、预防 妊娠满28周至不满37周间出现产兆： 规律宫缩，间隔56min，持续30sec以上 伴宫颈管消失，宫口开大 可有: 阴道流血，流水，见红, 阴道分泌物出 现, 阵痛, 腰背部疼痛 既往史:晚期流产,早产、产伤史 临床表现 (1) 妊娠满28周,不满37周 (2) 有规律宫缩:4次/20min或8次/60min (3) 宫颈管缩短75% (4) 宫颈进行性扩张2cm以上 Braxton Hicks 早产的诊断标准 B超检查:畸形,羊水量,胎盘位置 etc. 胎膜早破的诊断: 阴道检查, 涂片 分泌物培养: 链球菌 羊膜穿刺:胎儿成熟度, 绒毛膜羊膜 病因诊断方法 (1) 阴道B超检查: 宫颈长度,宫颈内口漏斗形成 功能性内口25%总长 (2) 胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin, fFN): 50ng/ml 提示:胎膜蜕膜分离,有早产可能 早产的预测方法 1、积极治疗泌尿生殖道感染， 避免性生活，预防PROM 2、治疗基础疾病，预防合并症/ 并发症加重 3、宫颈内口松弛者行环扎术 预 防 三、治疗及新进展 1、一般治疗： 左侧卧位，卧床休息。 暂停性生活,避免不必要的阴道检查,减少外界刺激和感 染的几率; 给予患者精神鼓励,稳定情绪,增强信心,治疗需要维持2 周左右。 2、输液治疗：改善微循环，缓解子宫压力。 3、祛除病因：去除感染因素、积极治疗妊娠合并症、宫颈 环扎等 3、药物治疗：抑制宫缩， 促胎肺成熟，抗感染类等。 保胎治疗, 通过抑制子宫收缩,延长孕龄以赢得促胎 儿肺成熟的时间,达到改善围生儿预后的目的。 早产药物治疗的原则: 应设法抑制宫缩,尽可能延长妊娠,促进胎儿器官(主要是 肺脏、心血管系统)的成熟。 药物治疗的适应证: 宫颈口扩张; 胎膜未破或已破裂,无感染征象; 活胎、无胎儿窘迫,估计出生后新生儿存活率低; 无继续妊娠的禁忌证,即没有内科、外科、产科并发症 。 禁忌证: 胎儿因素： 包括胎儿已死亡或致死性畸形,胎儿窘迫,宫内感染 (绒毛膜羊膜炎),治疗的不良反应影响胎儿(如由于试图 抑制临产所产生的胎儿窘迫),估计胎儿体重2500g,胎 儿红细胞增多症,严重宫内发育迟缓; 母体因素： 包括严重高血压(如慢性高血压急剧变化、子痫、 严重先兆子痫),肺或心脏疾病(如肺水肿、成人呼吸窘 迫综合征、瓣膜疾病),宫口进行性开大(4),母体性疾 病危及母亲生命(如胎盘早剥、前置胎盘、弥散性血管 内出血)。 抑制宫缩药物的研究方向:有效延长孕周,对母婴 副作用小,不影响婴儿长远结局。 种类： 孕激素类 2肾上腺素能受体兴奋剂 钙离子通道阻滞剂 硫酸镁 前列腺素抑制剂 催产素受体拮抗剂(Atosiban) 1 孕激素类 作用机理： 孕激素使子宫血供充足、内膜肥厚、抑制子宫收缩、 糖原沉积、适宜于受精卵着床等作用,在一定程度上利于受 精卵发育和胎儿正常发育。 有升高催产素酶的浓度和活性降低催产素水平的作用 ,提高子宫收缩的兴奋域值。拮抗前列腺素对子宫的刺激 作用,抑制子宫收缩。 药物： 黄体酮、烯丙雌醇、地曲孕酮、 17己酸羟孕酮等 作用机制：竞争钙离子在细胞膜上的结合位点,阻止钙 离子内流,细胞内钙离子浓度下降,从而松弛子宫平滑肌。 同时可激活三磷酸腺苷酶,分解,导致和子宫平滑肌细胞肌 浆蛋白轻链激酶的磷酸化减少,可抑制子宫收缩。 药物及其应用方法 ： 首次剂量将25%硫酸镁20ml溶于10%葡萄糖液250ml经 静脉30分钟内快速输入,以后25%硫酸镁40ml溶于10%葡萄 糖液静滴维持,宫缩消失12小时后停药,如宫缩复发,可重 复治疗。 2 硫酸镁 不良反应 ： 周围血管扩张而感到发热、面部潮红,如静推过快,可 有短暂的恶心、呕吐、头痛及颤抖： 当血液浓度超过3mmol/l时可发生镁中毒：膝反射减弱 或消失,继之出现全身肌张力减退、呼吸困难、复视、语言 不清、严重者可出现呼吸肌麻痹,甚至呼吸、心脏停搏,危 及生命。 用药注意事项 ： 监测尿量、呼吸、膝反射,如呼吸16次/分钟、尿量 25ml/h、膝反射消失,应立即停药,并给予钙剂对抗,将10% 葡萄糖酸钙10溶于10%葡萄糖液10中缓慢静推。 重症肌无力、尿少、肾功能不良者、低钙血症、心肌 受损、心脏传导阻滞者禁用。 作用机制：前列腺素(PG)水平的变化起着重要作用。当母体感染 细菌时,外源性及内源性大量产生,促使子宫收缩,诱发早产。而前列腺 素合成酶抑制剂就可大大降低前列腺素浓度,从而减少子宫收缩。 常用药物：消炎痛、水杨酸钠、阿司匹林、吲哚美辛等。通过对 环氧酶(COX)的抑制而减少前列腺素的合成;他还有抑制利尿的作用,可 抑制胎儿排尿,临床上用于治疗羊水过多。对母体几乎无不良反应,但 会造成新生儿娩出后持续胎儿循环或新生儿出血倾向;还有使动脉导管 闭合的副作用,故不宜广泛应用。 可口服或直肠给药。最常用为首次直肠给药100mg,以后每隔46小 时口服或直肠给药2550mg。 用药注意事项： 不能长时间用药,超过34孕周不 用,估计胎儿体重已达2000g不用。溃 疡病、肾脏疾病、出血性疾病、羊水 过少、胎儿有心肾异常者禁用。 3 前列腺素合成酶抑制剂 4 -肾上腺素能受体激动剂 作用机理见安宝一节。 常用药物： 羟苄羟麻黄碱、舒喘灵、间羟舒喘灵、酚丙喘宁、异 丙喘宁等。其中安宝是唯一被美国批准的治疗早产的药物 ,也被我国列入5国家基本药物目录。 各药物用法： 1、安宝：见后。 2、特布他林(叔丁喘宁):皮下注射0.010.05mg/min,20分 钟重复3次。 3、沙丁胺醇(舒喘灵):口服每次2.4mg4.8mg,46小时1次 ,通常首次剂量4.8mg,宫缩消失后停药。 安宝治疗早产的研究进展 药物名称：盐酸利托君，羟苄羟麻黄碱-2肾上腺素能受体兴奋剂 1、子宫平滑肌松驰作用 2、血管平滑肌松弛作用 3、对水代谢的作用 4、对糖代谢的作用 5、对血钾的影响 6、对血小板的作用 7、对胎儿的影响 8、对1受体的影响 药物机制 子宫平滑肌松驰作用 2肾上腺素能受体兴奋剂 子宫肌细胞膜受体 激活 细胞膜的 腺苷酸环化酶 三磷酸腺苷环磷酸腺苷 肌浆蛋白轻链激酶 活性 降低 细胞内 钙离子浓度 肌肉收缩蛋白不能产生收缩作用而抑制宫缩 约持续16h 抑制子宫收缩,改善胎盘血液循环,适当延长妊娠期 ,有利于胎儿在宫内生长发育,提高新生儿成熟度与存活 率。对胎儿成长、智力发育及器官成熟均无不良影响。 疗效 用药范围： 可用于产前(孕20周后)各种需要预防和抑制宫缩 的情况,包括预防早产、晚期流产,预防妇科手术后早 产以及治疗胎儿宫内窘迫。 前置胎盘阴道大出血、胎膜早破并绒毛膜羊膜炎 、心功能不全、糖尿病血糖未控制者,任何延长孕期 对孕妇或胎儿可能造成危害者禁用。 母亲方面： 常见的：心率加快潮红、出汗、震颤、恶心及呕吐。 其他严重的有:肺水肿;心肌病,常与肺水肿同时存在, 可致度房室传导阻滞;白细胞减少症;多种代谢改变,可降低 胶体渗透压、红细胞压积和血清蛋白致水钠潴留,低血钾, 另可致高淀粉酶血症、高胰岛素低血糖症、酮症酸中毒等; 皮肤血管炎;中毒性表皮融解坏死(莱尔综合征);急性肝功 能损害;大阴唇水肿。 以上都是在低剂量长期静滴安宝时出现的。一旦出现 不良反应,应立即停药,并对症处理。 对胎儿方面：发现脑室周-脑室内出血率增高。 其它：可出现绒毛膜羊膜炎。 不良反应 随着剂量的增加， 孕妇和胎儿心率增加， 之后又呈稳定甚至下降趋势， 称为减敏现象或 受体衰减效应 安宝的使用方法: 静滴: 100mg利托君加于5%葡萄糖溶液500ml中, 开始时应控制滴速使剂量为0.05mg/min(5 滴/分钟),每10分钟增加0.05mg/min(增加5 滴/分钟)直至达到预期效果。最大剂量不 超过0.35mg/min。待宫缩停止,且母亲心率 140次/分钟,继续输注至少1218小时。 口服: 静脉点滴停止前30分钟,开始口服治疗, 最初24小时内10mg每2小时1次,此后改 1020mg每46小时1次,1天总剂量不超过 120mg,服用天数由医师视具体情况决定。 常用维持剂量在80120mg/d,平均分次 给药。 子宫平滑肌细胞浆内的游离钙浓度主要受细胞外钙 池和细胞内钙库2个方面调节。钙通道阻滞剂能阻滞经膜 转运的钙离子流动,不但阻止钙从细胞外钙池进入胞浆, 而且可以阻止细胞内钙库的钙释放,能有效抑制非妊娠子 宫平滑肌自发性或用催产素引起的收缩,延迟分娩,有安 宫保胎作用。 产科临床常使用心痛定,尤其适用于伴高血压的孕妇 。其保胎的成功率也较舒喘灵高,不良反应较少,主要为 头痛和面部潮红。 5 钙通道阻滞剂 药物应用方法： 硝苯地平:首次剂量20mg,舌下含服,给药后 30分钟,若宫缩频率、强度仍不减弱,可每隔20 分钟口服10mg,直至宫缩被抑制,然后每6小时口 服10mg,持续48小时,妊娠不足36周者,可维持至 36周,每8小时1次,1次口服10mg。第1小时内最 大治疗量40mg,若用药达最大剂量宫缩仍未被抑 制,为治疗失败,可考虑改用其他药物治疗。 病人病情反复时,均重复用药。 用药注意的问题： 注意避免仰卧位低血压; 与硫酸镁合用有增加神经肌肉结合部位阻断 的作用。 禁忌: 急性心肌梗死,肥厚型心肌病,主动脉瓣狭窄 及除高血压外其他原因引起的心力衰竭。对于低 血压及肝!肾功能不全者慎用本药。 6 催产素受体拮抗剂 分娩发动过程的主要效力因子分别是催产素和前列 腺素,它们相互影响,协同作用。 Fuchs研究发现:早产患者比同孕龄妇女具有较高的 催产素敏感性和催产素受体密度。因此,用催产素受体 拮抗剂阻断催产素与其受体的作用,应该是抗早产的一 种重要途径。 Atosiban（1巯基丙酸右旋酪氨酸(2乙基) 苏氨酸8鸟氨酸催产素）是催产素的衍生物,是 催产素受体拮抗剂中的一种。 目前发现催产素受体有三个亚型,在人类子宫平 滑肌细胞中主要是(3)H催产素。催产素及其衍生 物呈剂量依赖性竞争结合(3)H催产素。 Atosiban的用法与用量： Ferring药品公司推荐分三阶段连续治疗的方案: 一旦诊断早产,即予首剂6.75mg静脉推注,接着予 负荷剂量每分钟300 g静脉点滴维持3h,然后予维持 剂量每分钟100 g静脉点滴不超过45h。一个总疗程 不超过48h,总剂量最好不超过330mg。 已上市的规格有两种:每瓶6.75mg的供静脉推注用 ,每瓶37.5mg的供稀释静脉点滴用。 Atosiban的副反应 临床试验中,常见的(发生率大于10%)副作用有恶心; 较常见的(发生率1%10%)有头痛、眩晕、热潮红、呕 吐; 不常见的(发生率0.1%1.0%)有发热、不眠症、瘙痒 、皮疹。 因感染细菌或病毒易致胎膜早破，引起早产的发生约占全 部早产病例的40%,可见孕期感染是引起早产的重要原因之一, 但其确切机理尚不清楚。 大量研究资料表明，感染的病原微生物可以产生蛋白水解 酶,水解胎膜外基质,降低组织的张力强度,同时细菌还可以激 活白细胞过氧化酶以加强细菌的蛋白水解酶,使胎膜的胶原纤 维合成减少,膜的脆性增加,另外细菌等微生物及其毒素诱导产 生前列腺素,使局部前列腺素增加,诱发宫缩,促使胎膜破裂。 故当孕妇感染细菌时,及时准确选择抗生素是必要的。选 用的抗生素要对细菌敏感,且对母婴不良反应很小。 抗感染类药物 促胎肺成熟 糖皮质激素的应用 糖皮质激素可通过胎盘,起到促进胎肺成熟。糖皮质激 素可减少新生儿,降低围生儿的死亡率约50%,并且能使脑室 周围及脑室内出血减少,坏死性小肠炎发生率降低。 常用药物为:地塞米松10mg肌注,1次/天,共2天(或6mg肌 注,2次/天,共2天);或用倍他米松12mg肌注,1次/天,共2天; 或地塞米松10mg羊膜腔内注入,不推荐常规使用。 表面活性剂(PS)的应用 应用方法:有许多种,常用的为Curosurf 、Exosurf , 剂量为50200mg/kg,在B超定位下直接把PS注入羊膜腔靠近 胎儿的口、鼻孔处。