刘萍抗真菌药物特性及其应用

抗真菌药物特性及其应用武汉大学中南医院武汉大学中南医院 刘萍刘萍主要内容 抗真菌药物分类及代表药物 抗真菌治疗策略 真菌简介真菌的特性 是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物。不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性繁殖方式。菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖。种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。其中对人类具有致病性的仅300余种。常见致病真菌 曲霉菌属曲霉菌属念珠菌属念珠菌属镰刀菌属镰刀菌属足放线菌属足放线菌属 隐球菌属隐球菌属毛霉菌属毛霉菌属真菌感染的分类根据真菌侵犯人体的部位分为四类：浅表真菌病 皮肤真菌病浅部真菌病深部真菌病皮下组织真菌病系统性真菌病临床常见的条件性真菌感染 念珠菌病:曲霉菌病:最常见，血源感染的第4位。常见于干细胞移植、实体器官移植、大剂量化疗患者。隐球菌病:艾滋病人患病率为10-20%。接合菌病（毛霉病）:多见于重症糖尿病、烧伤病及器官移植病人。抗真菌药物分类多烯类两性霉素及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特萘芬棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、安尼芬净(anidulafungin)两性霉素两性霉素B两性霉素B【体内过程】【体内过程】口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用采用缓慢静脉滴注缓慢静脉滴注给药。给药。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障。须鞘内注射。须鞘内注射。肝代谢为主，肾排泄（肝代谢为主，肾排泄（5%），），T1/2约为约为24h。两性霉素两性霉素B注射相关注射相关初次：寒战、呕吐、静脉炎、体温初次：寒战、呕吐、静脉炎、体温过快：惊厥、心律失常过快：惊厥、心律失常鞘内：惊厥、化学性蛛网膜炎鞘内：惊厥、化学性蛛网膜炎缓慢出现缓慢出现肾脏损伤：肾脏损伤：氮质血症、肾小管损伤氮质血症、肾小管损伤贫血贫血肝功能异常：较少见肝功能异常：较少见两性霉素两性霉素 B氟胞嘧啶（氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）氟胞嘧啶）胞嘧啶渗透酶胞嘧啶渗透酶氟胞嘧啶氟胞嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶真菌细胞内真菌细胞内胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶参与核酸代谢参与核酸代谢干扰干扰DNA和和RNA合成合成氟胞嘧啶 口服吸收迅速、完全。口服吸收迅速、完全。蛋白结合率低、穿透力强、分布广、蛋白结合率低、穿透力强、分布广、易透血脑屏障易透血脑屏障。约约80%90%以原形从尿中排出。以原形从尿中排出。可经血液透析可经血液透析清除。清除。氟胞嘧啶氟胞嘧啶 咪唑类：克霉唑、咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑咪康唑、酮康唑、益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑 毒性大，作局部用药，用于毒性大，作局部用药，用于浅部真菌感染浅部真菌感染 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 毒性较小，用于毒性较小，用于深部真菌感染深部真菌感染酮康唑 口服易吸收，口服易吸收，在酸性环境中易溶解吸收在酸性环境中易溶解吸收，故不可与抗酸药、抗胆碱药合用。故不可与抗酸药、抗胆碱药合用。不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障。肝代谢，酶抑剂。肝代谢，酶抑剂。广谱抗真菌药，临床用于广谱抗真菌药，临床用于多种浅部真菌多种浅部真菌（外用有效）（外用有效）和深部真菌感染和深部真菌感染（念珠菌疗（念珠菌疗效较强）；雄激素依赖性前列腺癌的骨痛。效较强）；雄激素依赖性前列腺癌的骨痛。不良反应：胃肠道反应、过敏性皮炎、性不良反应：胃肠道反应、过敏性皮炎、性功能障碍、肝损伤和致畸作用。功能障碍、肝损伤和致畸作用。氟康唑 亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。口服效佳口服效佳，有口服及注射制剂。穿透性强。，有口服及注射制剂。穿透性强。广谱、抗菌活性强广谱、抗菌活性强。对深部、浅部真菌均有抗菌作用对深部、浅部真菌均有抗菌作用，尤其对隐，尤其对隐球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；预防易预防易感人群真菌感染感人群真菌感染。不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功能异常，孕妇忌用。功能异常，孕妇忌用。伊曲康唑伊曲康唑 唑类药物作用比较表唑类药物作用比较表药物药物 抗菌谱抗菌谱 用药用药 亲脂性亲脂性 临床应用临床应用 不良反应不良反应 浅部浅部 深部深部 方式方式克霉唑克霉唑 有效有效 效差效差 外用外用 低低 浅部真菌病浅部真菌病 多多 皮肤粘膜念珠菌病皮肤粘膜念珠菌病咪康唑咪康唑 有效有效 效差效差 外用外用 皮肤粘膜真菌感染皮肤粘膜真菌感染 静滴静滴 低低 深部真菌病替代用药深部真菌病替代用药 多多 口服口服 轻度食管真菌感染轻度食管真菌感染酮康唑酮康唑 有效有效 有效有效 口服口服 低低 深部真菌病深部真菌病 多多 外用外用 浅表皮肤粘膜念珠菌病浅表皮肤粘膜念珠菌病 氟康唑氟康唑 有效有效 有效有效 口服口服 高高 念珠菌病、隐球菌病念珠菌病、隐球菌病 少少 注射注射 真菌性脑膜炎真菌性脑膜炎*AIDS病人的念珠菌病病人的念珠菌病伊曲康唑伊曲康唑 有效有效 有效有效 口服外用口服外用高高 浅部真菌病浅部真菌病 较少较少 口服口服 深部真菌病深部真菌病备注：备注：*表示首选表示首选制霉菌素 多烯类抗生素，抗真菌作用和毒性与两性多烯类抗生素，抗真菌作用和毒性与两性霉素霉素B相似。相似。对念珠菌、隐球菌等真菌有抑制作用，且对念珠菌、隐球菌等真菌有抑制作用，且不易产生耐药性。不易产生耐药性。口服吸收少，对全身性真菌感染无治疗作口服吸收少，对全身性真菌感染无治疗作用，可治疗用，可治疗胃肠道真菌感染胃肠道真菌感染。局部治疗局部治疗皮肤、口腔、阴道等浅表部位真皮肤、口腔、阴道等浅表部位真菌感染菌感染。特比萘芬 对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。白色念珠菌引起的癣病无效。疗程：治疗指甲真菌病疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率周，治愈率90。用法：可外用也可口服。用法：可外用也可口服。通过抑制通过抑制1,3-葡聚糖合成酶，抑制真菌葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗透压力透压力对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐球菌不敏感。球菌不敏感。较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢A合用会引起肝功异常。通过肝脏非细胞色合用会引起肝功异常。通过肝脏非细胞色素酶途径清除，在中度肝功能受损的患者素酶途径清除，在中度肝功能受损的患者必须调整用药剂量。必须调整用药剂量。念珠菌病念珠菌病70mg/d为负载量，为负载量，50mg/d维持。维持。曲霉病剂量为曲霉病剂量为70mg/d，可加大剂量。，可加大剂量。仅有极个别耐卡泊芬净的念珠菌菌株耐药仅有极个别耐卡泊芬净的念珠菌菌株耐药在与多烯类、唑类的联合用药中，未观察到拮抗作用，大在与多烯类、唑类的联合用药中，未观察到拮抗作用，大部分为相加作用，也有少数为协同作用。部分为相加作用，也有少数为协同作用。同卡泊芬净同卡泊芬净少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。酶增高，多不需停药。主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治疗。成人剂量疗。成人剂量50100mg/d，一次静滴。，一次静滴。也可用于曲霉感染，剂量可增至每日也可用于曲霉感染，剂量可增至每日50300mg。不明确不明确抗真菌药物安全性概览Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度；+，重度；NR为无研究数据；a包括低钾血症和低镁血症+-+NR米卡芬净+-+卡泊芬净+-NR-+-NR-+-NR-NR+肝毒性肾毒性血液毒性输液反应电解质紊乱a两性霉素B脂质体两性霉素B抗真菌药物氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑毒性类型伏立康唑氟康唑伊曲康唑卡泊芬净米卡芬净口服剂型生物利用度96%90%胶囊36%口服混悬液55%无口服无口服胃pH对口服剂型吸收的影响无无显著无口服无口服蛋白结合率58%1112%99.8%97%99%肺浓度/血浆浓度11无数据231(动物)无数据脑组织浓度/血浆浓度23无数据无数据0.06(动物)无数据脑脊液浓度/血浆浓度0.50.50.9极少极少极少以原形从肾脏排泄2%80%1%1.4%1%肝脏代谢大部分无大部分大部分大部分肝脏代谢方式CYP450酶（CYP2C19/CYP3A4/CYP2C9)无CYP450酶(CYP3A4)N-乙酰化水解儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)硫酸酯酶CYP450酶水解常见抗真菌药物药代动力学特点比较参考资料：威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.23392344.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素B脂质体类固醇药物/免疫抑制剂环孢霉素,他克莫司环孢霉素,他克莫司,西罗莫司环孢霉素,西罗莫司,他克莫司地塞米松,他克莫司,环孢霉素西罗莫司尚未进行两性霉素B脂质体药物相互作用的正是临床研究.但是,已知下列药物与两性霉素B存在相互作用,故可能与两性霉素B脂质体相互作用:抗肿瘤药皮质类固醇和促肾上腺皮质激素抗真菌药:唑类(克霉唑,氟康唑,酮康唑,咪康唑等),氟胞嘧啶白细胞输注物其他肾毒性药物肌松剂精神治疗药物苯妥英,咪达唑仑阿普唑仑,地西泮,咪达唑仑,三唑仑,卡马西平,苯巴比妥,苯妥英,匹莫齐特苯巴比妥,甲基苯巴比妥,阿普唑仑,咪达唑仑,三唑仑,苯妥英,匹莫齐特,卡马西平卡马西平,苯妥英-抗逆转录病毒药物齐多夫定奈韦拉平,印地那韦,利托那韦,沙奎那韦安泼那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦,地拉韦啶,依非韦伦,奈韦拉平依非韦伦,奈韦拉平阿昔洛韦、更昔洛韦其他利福布丁,利福平,特非那定,华法林利福布丁,异烟肼,利福平,克拉霉素,红霉素,二氢麦角胺,阿芬太尼,丁螺环酮,甲级强的松龙,布地奈德,华法林,依立曲坦华法林,麦角生物碱类,麦角胺,二氢麦角胺,特非那定,阿司咪唑,利福布丁,利福平,美沙酮,双香豆素利福平氨苄青霉素、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、乙酰唑胺;伊曲康唑口服降糖药格列吡嗪,格列苯脲,甲苯磺丁脲口服降糖药磺脲类-胃酸调节剂西米替丁,西沙必利抗酸药,H2受体拮抗剂,奥美拉唑等西米替丁,西沙比利,奥美拉唑-抗心律失常药_地高辛,多非利特,奎尼丁,丙吡胺非洛地平,奎尼丁-硝苯地平他汀类_他汀类他汀类-抗肿瘤药物.-白消安,多烯紫杉醇,长春碱类长春新碱,长春花碱-钙通道拮抗剂-尼非地平,非洛地平,维拉帕米-常见抗真菌药物的药物间相互作用处方前,请查阅详细处方资料高危患者 预防用药拟诊 经验性治疗临床诊断 抢先治疗确诊 靶向治疗临床/影像学表现病原学证据(培养及非培养)无菌部位培养阳性组织病理学阳性早期诊断和治疗已成为当今医学领域共同关注的重大问题!IFD诊断及治疗策略Ben,et al.Clin Infect Dis.2008;46:181321体温C粒细胞(log101x106/L)如何进行抗真菌治疗?36103740393841天月-7071421126912-14628810周移植治疗策略疾病疑似程度预防低(0-4%)高危宿主因素经验性治疗可能(5-15%)持续发热粘膜炎抢先治疗很可能(15-35%)临床表现真菌学证据1靶向治疗确诊组织学证据抗真菌治疗策略 预防 对高危病人做抗真菌药物预防 经验性治疗 对未知原因持续发热的粒缺病人 对广谱抗生素无效病人 抢先治疗 对怀疑早期的IFD进行有效的治疗，需要有实验室证据，影像学证据，或者两者都有。确诊治疗 对诊断证据要求非常高 病例较少过度治疗的风险抗真菌治疗药物筛选原则抗真菌治疗药物筛选原则 根据药物特性、抗菌谱、病原菌和本地区流行趋势，根据药物特性、抗菌谱、病原菌和本地区流行趋势，病原学诊断依据重要病原学诊断依据重要 根据询证医学原则，尽可能遵循指南；兼顾药物经济根据询证医学原则，尽可能遵循指南；兼顾药物经济学因素学因素 调整药物时应以临床症状改善、真菌学清除为主要依调整药物时应以临床症状改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只起参考作用。据，体外药敏结果只起参考作用。真菌感染的治疗真菌感染的治疗真菌真菌初始治疗初始治疗维持治疗维持治疗(AIDS或其他免疫缺陷者或其他免疫缺陷者)念珠菌属念珠菌属两性霉素两性霉素B氟康唑氟康唑(新批准伏立康唑，伊曲康唑混新批准伏立康唑，伊曲康唑混悬液，悬液，caspofungin)曲菌病曲菌病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑(新批准伏立康唑，新批准伏立康唑，caspofungin)毛霉菌病毛霉菌病两性两性B含脂类制剂含脂类制剂镰刀菌病镰刀菌病两性霉素两性霉素B伏立康唑伏立康唑隐球菌病隐球菌病两性两性B5氟胞嘧氟胞嘧啶啶氟康唑氟康唑组织胞浆菌病，中、重组织胞浆菌病，中、重度度 轻症轻症AmBisome伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑球孢子菌病球孢子菌病 脑膜炎脑膜炎 两性霉素两性霉素B两性两性B氟康唑氟康唑伊曲康唑或氟康唑伊曲康唑或氟康唑芽生菌病芽生菌病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑副球孢子菌病副球孢子菌病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑孢子丝菌病孢子丝菌病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑马尼菲青霉病马尼菲青霉病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑抗真菌药在儿科的应用抗真菌药在儿科的应用 两性两性B B在新生儿和成人中药代参数相似在新生儿和成人中药代参数相似 5FC主要经肾小球滤过排出，新生儿低体重婴儿血浓主要经肾小球滤过排出，新生儿低体重婴儿血浓度可增高度可增高 氟康唑在儿童中清除较成人快氟康唑在儿童中清除较成人快 (T1/214h)，危重感染，危重感染剂量剂量6mg/kg Q12h 氟康唑在新生儿中氟康唑在新生儿中T1/2 5590h，剂量每日，剂量每日5mg/kg 伊曲康唑口服液在婴儿和儿童中剂量每日伊曲康唑口服液在婴儿和儿童中剂量每日5mg/kg