滕月娥-her2阳性晚期乳腺癌治疗策略20151131

HER2阳性乳腺癌复发后的处理及临床实践 滕月娥中国医科大学附属第一医院P-HER-2015.03-120 Valid Until 2017.03仅供医学、药学专业人士参考 曲妥珠单抗应用时机 曲妥珠单抗治疗耐药后治疗 HER2阳性乳腺癌脑转移治疗 HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题时间时间 (月月)曲妥珠单抗一线联合紫杉类延长患者生存Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392H0648gM77001生存概率生存概率赫赛汀赫赛汀+多西紫杉醇多西紫杉醇(n=92)n=92)多西紫杉醇交叉赫赛汀多西紫杉醇交叉赫赛汀(n=45)(n=45)多西紫杉醇多西紫杉醇(n=49)n=49)1111个月个月Extra et al.Eur J Cancer.2004:125.Extra et al.Eur J Cancer.2004:125.M77001亚组分析：更早联合赫赛汀 获益更多时间时间 (月月)曲妥珠单抗一线治疗生存获益最大TTP（月）OS（月）总体人群 中位时间（95%CI）8.6（7.6-9.3）25.9（23.4-28.9）亚组人群 一线治疗10.330.3 二线治疗9.027.1 三线治疗6.323.2Extra JM,et al.Oncologist.2010;15(8):799-809HERMINE：中位随访13.3个月的TTP和OS的有效性分析：晚期HER2阳性乳腺癌：ABC1共识Cardoso F,et al.Breast 2012;21(3):242-252.所有HER2阳性患者应尽早开始抗HER2治疗HER2+MBC尽早应用靶向药物的价值 早用生存获益最大 早用疾病控制率更高 早用可选择化疗药物更多 早用获益/成本比更高 曲妥珠单抗应用时机 曲妥珠单抗治疗耐药后治疗 HER2阳性乳腺癌脑转移治疗 HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题曲妥珠单抗耐药定义 EMILIA:赫赛汀辅助治疗期间或停药6月内复发，晚期乳腺癌赫赛汀治疗过程中进展 BOLOERO3：赫赛汀辅助治疗期间或停药12月内复发，晚期乳腺癌赫赛汀治疗4月进展曲妥珠单抗耐药后治疗策略 继续曲妥珠单抗治疗 换用其他机制抗HER2靶向药物 以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗HERMINE：赫赛汀持续治疗关键研究Extra JM,et al.Oncologist.2010;15(8):799-809研究设计HER2+MBCHER2+MBC患者入组患者入组（n=623)n=623)H H一线治疗一线治疗（n=221)n=221)H H二线治疗二线治疗（n=138)n=138)H H三线治疗三线治疗（n=243)n=243)未知既往治疗未知既往治疗（n=21)n=21)第第1 1次进展后继续次进展后继续H H治疗治疗3030天天（n=107)n=107)进展前或疾病进进展前或疾病进展展3030天以内停止天以内停止H H治疗（治疗（n=70)n=70)未知进展时间未知进展时间（n=8)n=8)研究期间无进展研究期间无进展（n=36)n=36)一线治疗患者 2年总生存率估计：58%主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年随访观察曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC患者的长期生存H,曲妥珠单抗 MBC,复发转移乳腺癌 OS,总生存总生存:从疾病进展开始观察出现疾病进展后继续使用曲妥珠单抗组出现疾病进展后未使用曲妥珠单抗组概率月中位OS,月p 值21.34.60.00195%CI17.9,29.42.8,10.5Extra et al 2006Extra et al 2006GBG26 III期随机研究:曲妥珠单抗失败后继续曲妥珠单抗换化疗方案，患者无进展生存获益 HER2+MBCHER2+MBC 一线曲妥珠单抗一线曲妥珠单抗+化疗化疗 (紫杉类为主紫杉类为主)治疗后出现疾病进展治疗后出现疾病进展卡培他滨卡培他滨 2.5g/m2.5g/m2 2 d1-14 q21 n=78 d1-14 q21 n=78卡培他滨卡培他滨 2.5g/m2.5g/m2 2 d1-14 q21 d1-14 q21 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 6mg/kg q3w n=78 6mg/kg q3w n=78 Von Minckwitz G,et al SABCS 2007,Abstract 4056Von Minckwitz G,et al SABCS 2007,Abstract 4056p-value 2-sidedORR=0.011CBR=0.0068PFSORRu 一项全球性、开放标签、非随机化、期队列研究。RHEA研究：曲妥珠单抗辅助治疗后进展患者曲妥珠单抗一线治疗的疗效与安全性u中位随访时间：中位随访时间：40个月个月u主要终点：总缓解率（主要终点：总缓解率（ORR）；）；u次要终点：次要终点：PFS；缓解持续时间、临床获益率、总生存期及安全性（包括心脏安全性）；缓解持续时间、临床获益率、总生存期及安全性（包括心脏安全性）HER2阳性晚期乳腺癌患者既往接受辅助曲妥珠单抗治疗10个月；曲妥珠单抗治疗结束后，无复发间隔6个月曲妥珠单抗单药曲妥珠单抗单药曲妥珠单抗曲妥珠单抗+紫杉类药物紫杉类药物疾病进展曲妥珠单抗剂量：4mg/kg首剂2mg/kg维持，qw；或8mg/kg首剂6mg/kg维持，q3wA组组*B组组(n=41）*A组因仅3例患者入组而过早关闭。Lng I,et al.Clinical Oncology,2014,26(2):81-89.曲妥珠单抗辅助治疗后进展继续曲妥珠单抗治疗仍然有效Lng I,et al.Clinical Oncology,2014,26(2):81-89.既往曲妥珠单抗辅助治疗不影响后续曲妥珠单抗再治疗的疗效u 对疗效终点影响因素进行单因素分析显示：既往曲妥珠单抗辅助治疗时长、无曲妥珠单抗治疗间隔、无复对疗效终点影响因素进行单因素分析显示：既往曲妥珠单抗辅助治疗时长、无曲妥珠单抗治疗间隔、无复发间隔（自曲妥珠单抗治疗起始、自曲妥珠单抗单抗治疗末）均不影响一线中曲妥珠单抗的疗效。发间隔（自曲妥珠单抗治疗起始、自曲妥珠单抗单抗治疗末）均不影响一线中曲妥珠单抗的疗效。疗效终点影响因素的单因素分析疗效终点影响因素的单因素分析Lng I,et al.Clinical Oncology,2014,26(2):81-89.曲妥珠单抗耐药后治疗策略 继续曲妥珠单抗治疗 换用其他机制抗HER2靶向药物 以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗 晚期或转移性HER2+乳腺癌 既往治疗无效 6周 曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗卡培他滨卡培他滨 2500mg/m2500mg/m2 2 d1-14 q21 n=201 d1-14 q21 n=201卡培他滨卡培他滨 2500mg/m2500mg/m2 2 d1-14 q21 d1-14 q21 拉帕替尼拉帕替尼 1250 mg 1250 mg 每天每天1 1次次 n=198n=198EGF100151：HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗失败后拉帕替尼联合卡培他滨延长TTP主要终点：主要终点：TTPTTPTDM1TDM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗治疗失败的晚期HER2+HER2+乳腺癌的期临床研究（EMILIAEMILIA）Kimberly L.Blackwell,et al.2012 ASCO Abs No:LBA1 HER2+(中心检测）局部晚期或转移性乳腺癌接受过曲妥珠单抗和紫衫类治疗进展的转移性肿瘤或辅助治疗后六月内进展 R TDM1TDM13.6mg/kg q3w IV3.6mg/kg q3w IV 卡培他滨1000mg/m2,日2次 Lapatinib1250mg/d 日1次PDPD11n=980分层因素;地域、转移性乳腺癌或局部晚期、既往化疗方案数、是否内脏转移主要终点：PFS(独立评审）、OS及安全性次要终点：PFS(研究者评估）ORR、DOR、症状恶化时间曲妥珠单抗治疗进展后改用TDM1是目前二线治疗的标准Kimberly L.Blackwell,et al.2012 ASCO Abs No:LBA1 OS独立评审中期分析晚期乳腺癌共识抗HER2靶向治疗进展后治疗 在接受曲妥珠单抗+细胞毒性药物一线治疗之后出现疾病进展的患者中，目前尚不明确患者最佳治疗选择是继续曲妥珠单抗联合应用另一种细胞毒性药物，还是变更为拉帕替尼联合应用卡倍他滨。因此，两种均可作为二线治疗选择(LoE:1A)已有研究表明 TDM1（曲妥珠单抗与细胞毒药物耦联物）对耐药后患者可使其生存获益，可作为二线治疗药物选择(LoE:1B)曲妥珠单抗耐药后治疗策略 继续曲妥珠单抗治疗 换用其他机制抗HER2靶向药物 以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗EFG104900:HER2+EFG104900:HER2+晚期乳腺癌曲妥珠单抗失败晚期乳腺癌曲妥珠单抗失败曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗生存获益曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗生存获益Kimberly L,et al.Journal of Clinical Oncology 2012;30:2585EGF104383:曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼联合拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌安全性研究紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌安全性研究Francisco J,et al.The Oncologist 2013,18:661主要终点：安全性，耐受性,拉帕替尼限制性剂量N=63L+T+P剂量限制性毒性：腹泻，三药联合拉帕替尼最适合剂量750mg/dFrancisco J,et al.The Oncologist 2013,18:661l主要终点：PFSBOLERO-3：依维莫司逆转曲妥珠单抗耐药Jerusalem G,et al.2013 ESMO LBA 16.局部晚期或转移性局部晚期或转移性HER2+HER2+乳腺癌乳腺癌 既往紫杉类治疗既往紫杉类治疗 辅助：曲妥珠单抗治疗期间或辅助：曲妥珠单抗治疗期间或1212个内进展个内进展 转移性：曲妥珠单抗治疗转移性：曲妥珠单抗治疗4 4个月内进展个月内进展依维莫司依维莫司 (5mg po.qd)(5mg po.qd)长春瑞滨长春瑞滨 (25 mg/m2 qw)(25 mg/m2 qw)+曲妥珠单抗曲妥珠单抗 (2mg/kg qw(2mg/kg qw)(n=284(n=284)安慰剂安慰剂 (po.qd)(po.qd)长春瑞滨长春瑞滨 (25 mg/m2 qw)(25 mg/m2 qw)+曲妥珠单抗曲妥珠单抗 (2mg/kg qw(2mg/kg qw)(n=285(n=285)R小结 曲妥珠单抗治疗进展后国际标准二线是换用TDM1治疗 符合中国国情的临床实践曲妥珠单抗继发耐药：继续曲妥珠单抗治疗或改用拉帕替尼曲妥珠单抗原发耐药：改用拉帕替尼或曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗 曲妥珠单抗应用时机 曲妥珠单抗治疗耐药后治疗 HER2阳性乳腺癌脑转移治疗 HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题2014 ASCO 晚期HER2阳性乳腺癌脑转移指南有条件的患者尽可能进行局部治疗Ramakrishna N,et al.J Clin Oncol 2014;32:2100-8.SRS：立体定向放射手术：立体定向放射手术WBRT：全脑放疗：全脑放疗FSRT：分次立体定向放疗：分次立体定向放疗生存预后较好且为孤立脑转移灶生存预后较好且转移范围有限(2-4处脑转移)弥漫但预后较好预后差手术联合术后放疗SRSWBRTSRSFSRT大病灶伴症状：手术切除放疗小病灶伴症状：手术+SRS大/小病灶无症状：WBRTSRSFSRTWBRT建议WBRTBSC姑息治疗Naren Ramakrishna et al.J Clin Oncol 2014(32):2100-2108registHER：HER2阳性乳腺癌脑转移患者分析Brufsky AM,et al.Clin Cancer Res 2011;17:4834-4843.入组患者入组患者N1023纳入分析患者纳入分析患者N1012CNS转移转移N377无无CNS转移转移N635诊断诊断MBC时时N75第一次进展第一次进展时时含含CNSN36第二次进展第二次进展时时含含CNSN70第三次进展第三次进展时时含含CNSN24后续进展后续进展时时含含CNSN66第一次进展第一次进展时时仅仅CNSN106registHER：HER2阳性乳腺癌脑转移患者应用曲妥珠单抗显著改善患者生存Brufsky AM,et al.Clin Cancer Res 2011;17:4834-4843.Brufsky AM,et al.Clin Cancer Res 2011;17:4834-4843.registHER：多因素分析显示曲妥珠单抗显著降低67%的脑转移后死亡风险 曲妥珠单抗治疗对于脑转移后死亡风险的降低程度远超出其他治疗手段Brufsky AM,et al.Clin Cancer Res 2011;17:4834-4843.a.对照组均为未接受特定治疗人群，治疗并非相互排斥b.71例(27.5%)的患者在脑转移确诊后即接受了曲妥珠单抗治疗，也接受了拉帕替尼治疗(大部分在曲妥珠单抗治疗后)，确诊为脑转移后没有患者仅接受拉帕替尼的治疗LANDSCAPE：对WBR前HER2+MBC脑转移患者使用拉帕替尼+卡培他滨联合治疗的II期研究 HER2+MBC 新诊断的脑转移 长径 1cm 不适合脑手术 既往未接受WBR/拉帕替尼/卡培他滨治疗 ECOG PS 0-2拉帕替尼拉帕替尼1,250 mg/d+卡培他滨卡培他滨 2,000 mg/m2/d d1-14，q21d主要终点：CNS-OR*次要终点：TTP(CNS/Extra-CNS)安全性 WBR前时间 CTCN=45Thomas Bachelot,et al.Lancet Oncol 2013;14:6471*主要终点：出现中枢神经系统客观反应的患者比例。中枢神经系统客观反应定义：没有增加激素用量的基础上脑内病灶容积减少50%及以上，没有神经系统及中枢神经系统以外症状的加重LANDSCAPE：主要终点CNS-ORNNS improvement:14/24=58.3%(95%CI:36.6-77.9)Thomas Bachelot,et al.Lancet Oncol 2013;14:6471拉帕替尼延缓脑转移放疗，未改变总生存拉帕替尼延缓脑转移放疗时间曲妥珠单抗较拉帕替尼改善脑转移患者生存和至进展时间研究汇总分析脑转移诊断后接受曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗的患者 Larsen PB,et al.Cancer Treat Rev.2013 Mar 4.pii:S0305-7372(13)00016-9Larsen PB,et al.Cancer Treat Rev.2013 Mar 4.pii:S0305-7372(13)00016-9.曲妥珠单抗*拉帕替尼研究数量中位值研究数量中位值OS18825个月25.511.0个月TTP4814个月52.15.5个月*尚缺乏前瞻性证据2014 ASCOHER2阳性脑转移乳腺癌的全身治疗(1)Ramakrishna N,et al.J Clin Oncol 2014;32:2100-8.脑转移灶接受手术或放疗为基础的标准治疗且正在接受抗HER2治疗的患者，如脑转移诊断时全身疾病没有进展，临床医生不应改变全身治疗的方法问题1：脑转移诊断时全身疾病没有进展，如何选择全身治疗策略？2014 ASCOHER2阳性脑转移乳腺癌的全身治疗(2)Ramakrishna N,et al.J Clin Oncol 2014;32:2100-8.对于确诊脑转移时全身疾病发生进展的患者，应给予抗HER2靶向治疗，参照晚期抗HER2阳性乳腺癌的全身治疗指南问题2：脑转移诊断时全身疾病发生进展，怎样选择全身治疗策略？小结 HER2+MBC脑转移患者，局部治疗占有重要地位 拉帕替尼联合卡培他滨治疗脑转移病灶有效且推迟脑转移局部放疗，对局部治疗意义大，对生存获益不清楚 曲妥珠单抗持续治疗延长HER2阳性脑转移患者生存在放疗的基础上，全身治疗的疗效决定生存的获益总结 曲妥珠单抗是HER2阳性晚期乳腺癌的基础治疗 HER2阳性乳腺癌复发后应该尽早曲妥珠单抗治疗 曲妥珠单抗治疗进展后，应该根据既往曲妥珠单抗治疗敏感性选择二线抗HER2靶向治疗药物 HER2阳性乳腺癌脑转移患者继续曲妥珠单抗治疗延长患者生存谢谢EGF104900EGF104900：期研究评估双重期研究评估双重HER2HER2阻断疗效阻断疗效n在在4 4、8 8、12 12、16 16、然后每、然后每8 8周进行肿瘤评估周进行肿瘤评估n约约7 7天单药天单药lapatiniblapatinib达到稳定状态达到稳定状态Blackwell，J Clin Oncol 2010；28（7）：）：1124-1130.Blackwell KL，et al.Cancer Res.2009,69(24 suppl):Abstract 61.