医学交流课件：高血压精准治疗

高血压精准治疗高血压精准治疗 中华心血管杂志中华心血管杂志2019-032019-03月月2424号号最需要精准医疗的高血压是顽固性高血压;定义 顽固性高血压顽固性高血压-最需要精准医疗最需要精准医疗 1.1.顽固性高血压患者的特征顽固性高血压患者的特征：人口学特征人口学特征：老年（年龄75岁），肥胖，摄入过多钠，基础血压比较高，血压控制不好。伴随疾病伴随疾病：高血压靶器官损害（左心室肥厚及或慢性肾慢性肾病病），糖尿病，动脉硬化性血管病，主动脉僵硬，单纯收缩期高血压。2.2.继发性病因继发性病因：常见病因常见病因：原醛（比我们想象的多）原醛（比我们想象的多），动脉硬化肾脏血管病，睡眠呼吸暂停，慢性肾病。不常见病因不常见病因：嗜铬细胞瘤（24小时尿便肾上腺素，便去甲，基因与临床），肾动脉肌纤肾动脉肌纤维发育不良维发育不良，主动脉缩窄主动脉缩窄，Cushing氏综合症，甲状旁腺机能亢进（内分泌科的疾病）。3.3.升高血压的药物等升高血压的药物等：处方药处方药：口服避孕药，拟交感药物（滴鼻子得药物），非类固醇抗炎药物，Cyclosporin，红细胞生成素，类固醇激素，某些抗癌药。非处方药非处方药：娱乐性药物（如可卡因，安非他命，雄激素），草药（麻黄，甘草）4 4单基因变异导致的高血压（中国内科杂志，中华心血管杂志单基因变异导致的高血压（中国内科杂志，中华心血管杂志)The prevalence of secondary hypertension is reported to be 515%396 继发性高血压原因继发性高血压原因-1-1肌纤维发育不良肌纤维发育不良4)中国中国大动脉炎大动脉炎35岁，女，无原因高血压，左肾上下极双肾动脉供应。岁，女，无原因高血压，左肾上下极双肾动脉供应。右肾动脉远端动脉瘤（三角），左肾动脉串珠样改变（箭头）右肾动脉远端动脉瘤（三角），左肾动脉串珠样改变（箭头）FMD（fibromuscular dysplasia）肾动脉高血压（动脉硬化）肾动脉高血压（动脉硬化）8-5:主动脉缩窄主动脉缩窄 18岁男性患者，高血压岁男性患者，高血压5个降压药，血压仍维持在个降压药，血压仍维持在170110mmHg，从东北来院，从东北来院，测四肢血压，发现下肢收缩血压比上肢低测四肢血压，发现下肢收缩血压比上肢低70mmHg，左上，左上肢收缩血压较右上肢低肢收缩血压较右上肢低50mmHg，拟诊：主动脉缩窄，影，拟诊：主动脉缩窄，影像及手术证实。（认真查体，谁都能发现）。像及手术证实。（认真查体，谁都能发现）。继发性高血压原因继发性高血压原因-2主动脉缩窄图形继发性高血压，早诊，早治，以免造成永久靶器官伤害，血压也继发性高血压，早诊，早治，以免造成永久靶器官伤害，血压也难以控制难以控制 顽固性高血压：特别注意原醛与动脉硬化肾动脉狭窄(特别是老年患者)，慢性肾病患者。Interventions that treat the cause of secondary hypertension later in life are less likely to be curative(i.e.remove the need for antihypertensive medication)because longstanding hypertension results in vascular and other organ damage that sustains the elevated BP,but intervention is still important because it will often result in much better BP control with less medication.18 18种单基因高血压（表）种单基因高血压（表）1.1 原发性醛固酮增多症：原发性 高血压中至少 10%是单基因高血压，全国 2000 万 3500 万高血压患者可能是单基因高血压。1.1.1 家 族 性 醛 固 酮 增 多 症 I 型(GRA 糖 皮 质 激素可以抑制的醛固酮增多症)估计患病率为(15)/10000；在全部原发性醛固酮增多症病例当中，1%是 GRA；儿童高血压人群大约 3%是 GRA。1.1.2 家族性醛固酮增多症型 致病基因尚未找 到，遗传位点定位在 7 号染色体短臂 7p22.3-7p22.1 之间。1.1.3 家族性醛固酮增多症型：严重的原醛，两侧肾上腺增大，可达正常肾上 腺的 6 倍，儿童期即可发生严重高血压，难以控制。多数患者常早期出现心脏，肾脏等靶器官损害。治疗：盐皮质类固 醇受体拮抗剂(安体舒通或依普利酮)，如果药物抵 抗，多数患者需要两侧肾上腺切除。致病基因：KCNJ5 基因变异。1.1.4 家 族 性 醛 固 酮 增 多 症 IV 型 致病基因 CACNA1H，编码 T-型钙通道。定位于 16 号染色体 短臂 16p13.3。治疗：盐皮质类固醇受体 拮抗剂(安体舒通或依普利酮)。1.2（5）散发性原发性醛固酮增多症 致病基因：KCNJ5，ATP1A1，ATP2B3，CACNA1D。临床表 现：散发型原发性醛固酮增多症临床表现。治 疗：肾上腺切除。1.3（6）产生醛固酮的细胞簇(APCC)1.4（7）原发性醛固酮增多症-抽搐-功能性神经异 常(PASNA)致 病 基 因：CACNA1D 生 殖 突 变 17。可以遗传给后代。表现：原醛的临床表现,复杂疾病，抽搐，功能性神经异常，类似脑瘫。目前尚无特别的治疗方法。1.5（8）类盐皮质类固醇过多综合征(AME)遗传模 式：常染色体隐性遗传，致病基因：HSD11B2，染色 体定位：16q22.1。发病机制：皮质醇是盐皮质类 固醇受体的强激动剂；2 型 11-羟类固醇脱氢酶(HSD11B2)把皮质醇转化成皮质酮,皮质酮不能够 与盐皮质类固醇受体结合。治疗：盐皮质类 固醇受体拮抗剂。18CYP11B1,糖皮质激素合成酶CYP11B2-醛固酮合成酶正常肾上腺,CYP11B1,B2抗体免疫组化发现产生醛固酮与皮质醇的细胞簇。IHC：免疫组化球状带球状带-盐皮质盐皮质激素激素球状带球状带分泌分泌糖糖皮质皮质激素激素 1.6（9）先天性肾上腺增生综合征 是由糖皮质类固 醇合成酶的编码基因突变,导致的一组疾病。特别 是 CYP11B1(编码 11-羟化酶)与 CYP17A1 基因 突变(编码 17-羟化酶)突变，导致早发高血压，低血钾。1.7（10）11-羟化酶缺乏 常染色体隐性遗传，致病 基因：CYP11B1,染色体定位：8q24.3；临床表现：女性男性化,矮个，低血浆肾素活性，低血浆醛固酮 浓度，低血钾碱中毒。治疗：糖皮质类固醇,抑制 ACTH-驱动的肾上腺增生 9。1.8（11）17-羟化酶缺乏 常染色体隐性遗传，致病 基因：CYP17A1，染色体定位 10q24.3，临床表型：低 血钾碱中毒，性成熟缺失，雄激素缺乏。治疗：糖皮 质类固醇,抑制 ACTH-驱动的肾上腺增生 9。1.9（12）假性低醛固酮血症 2 型(Gordons 综合征或家 族性高血钾高血压)常染色体显性遗传。致病基 因：WNK1，WNK4，CUL3，KLHL3(呈 显 性/隐 性，dominant/recessive)。发病机制:WNK1 功能获得性 突变与 WNK4,KLHL3，CUL3 功能丧失突变的纯效 应：过度激活钠-氯共转运体(NCC)与上皮钠通道，抑制肾外髓质钾(ROMK)通道,增加钠的重吸收，减少钾的排泄。临床表型：高血压，高血钾，高血氯 代谢性酸中毒，低血浆肾素活性，低或正常醛固酮浓 度。治疗：根据分子发病机制，提出噻嗪利尿剂的 靶向治疗，抑制 NCC，逆转高血钾，使血压恢复正常。近来证明 GILZ(糖皮质类固醇诱导的亮氨酸拉链 蛋白)调控肾脏钾稳态;GILZ-敲除小鼠出现高血 钾,成为稳定的 Gordon 综合征动物模型 19，23，24。患者患者2222岁，男性，岁，男性，1313岁查体发现高血压，岁查体发现高血压，20062006年来阜外医院就诊年来阜外医院就诊,血压血压:160/120 mm Hg 160/120 mm Hg，四个降压药无效。，四个降压药无效。化验化验:血钾：血钾：3.05mEq/L,3.05mEq/L,2424小时尿钾：小时尿钾：37mmol37mmol（高醛固酮时，血钾（高醛固酮时，血钾3.530mEq30mEq）双肾上腺增强双肾上腺增强CTCT：正常；：正常；双肾超声、双肾超声、CTCT扫描：无异常；扫描：无异常；PRAPRA：立位：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小时，小时，血醛固酮：血醛固酮：78.5 78.5 pgpg/ml/ml（参考（参考63.063.0239.6pg/ml239.6pg/ml）2424小时尿醛固酮：小时尿醛固酮：0.42ug0.42ug（参考（参考1.01.08.0ug8.0ug）治疗反应：治疗反应：安体舒通安体舒通160mg/160mg/天；两周，血压血钾无反应。天；两周，血压血钾无反应。临床特点：少年高血压，低血钾临床特点：少年高血压，低血钾-像原醛，醛固酮不高，肾上腺无肿瘤，像原醛，醛固酮不高，肾上腺无肿瘤，3 3种可能：种可能：1 1）LiddleLiddle，2 2）妊娠加重的高血压）妊娠加重的高血压-MR-MR 突变突变-安体舒通加重，安体舒通加重，3 3）AMEAME：HSD11B2突变，对螺内酯有效突变，对螺内酯有效。汪一波汪一波,惠汝太等惠汝太等 Clinical Endocrinology 2007Clinical Endocrinology 2007移码突变移码突变,在在585位引入一个新的终位引入一个新的终止密码子，止密码子，导致导致PY模体（模体（PY motif）缺失缺失65个氨基酸个氨基酸病因治疗：钠通道阻滞剂：病因治疗：钠通道阻滞剂：氨苯蝶啶，两周后血压维持在氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-130-120/80-70mmHg120/80-70mmHg，血钾达，血钾达4.0mEq/L4.0mEq/L以以上。阿米洛利：上。阿米洛利：5mg-10mg 5mg-10mg qdqd 维持维持钠通道阻滞剂精准靶向治疗钠通道阻滞剂精准靶向治疗汪一波汪一波惠汝太等惠汝太等 ClinClin EndocrinolEndocrinol 2007 2007 1.10（13）Liddle 氏综合征 美国 Vanderbilt 大学的内 分泌学家 Grant Liddle1963 年描述 Liddle 氏综合征。临床表型：早发盐敏感高血压，低血钾，代谢性碱中 毒，血醛固酮不高。患病率：罕见，全球患病率不明。致病基因：上皮钠道编码 与 亚单位的基因 SCNN1B 与 SCNN1G 点突变，缺失，插入所致。染色 体定位：16p12.2；遗传模式：常染色体显性遗传 9。Liddle 综合征与原发性醛固酮增多症的鉴别综合征与原发性醛固酮增多症的鉴别：Liddle 氏综合征患者：(1)如果尿醛固酮不高或低,低钠饮食后仍然低，可排除原发性醛固酮增多症。(2)唾液与汗液中钠/钾比率高，排除其他盐皮质类固 醇过多或高分泌盐皮质类固醇的情况。唾液钠/钾 比率：原发性醛固酮增多症患者醛固酮产生速率高，肾小管降低了对醛固酮的保钠敏感性；尿钠排除不 变，夜钠排出多。但是，唾液，汗液，肠道腺体没有丧 失对醛固酮的敏感性。所以原发性醛固酮增多症患 者，唾液与汗液钠/钾比率降低。如果低于 0.25，强 烈支持原发性醛固酮增多症的诊断。(3)螺内酯对 Liddle 氏综合征患者的电解质分泌与高血压无效,尿排泄糖皮质类固醇代谢产物正常。Liddle 氏综合症的精准靶向治疗：给予钠通道阻滞剂：氨苯蝶啶与阿米洛 利，两周后血压维持在 130120mmHg/8070mmHg，血钾达 4.0 mmol/L 以上。每日阿米洛利：510 mg Chinese Journal of Practical Internal Medicine;January 2019 Vol.39 No.1 每日 1 次维持治疗 25,26 Liddle 治疗：药物矫正高血压与低血钾表型。(1)低钠饮食(低盐)。(2)精准的靶向治疗，使用钠通道阻滞剂-阿米洛利(降低血压，纠正血 钾非常有效)，氨苯喋啶有效；螺内酯无效。女性 Liddle 综合征患者怀孕，惟一安全用药：阿米洛利 16。(3)肾移植:能够完全缓解 Liddle 综合征 27。Liddle 氏 综 合 征 患 病 率(上 皮 钠 通 道、亚 单 位 突 变)：根 据 我 们 研 究 小 组 2018 年 报 告，Liddle 综合征并不罕见。我们在 260 个年轻早发高 血压国人中筛查 9 个基因突变：SCNN1B,SCNN1G,WNK1,WNK4,KLHL3,CUL3,核 受 体 亚 家 族-3,group C(NR3C)1,NR3C2,HSD11B2；另 外 在 560 个国人早发高血压患者中，筛查上皮钠通道编码-(SCNN1B)与-亚 单 位(SCNN1G)的 基 因，发 现国人年轻顽固性高血压患者中，Liddle 氏综合征 患病率大约 1.72%28 LiddleLiddle氏综合征（上皮钠通道氏综合征（上皮钠通道、亚单位突变）：亚单位突变）：年轻顽固性高血压中患病率年轻顽固性高血压中患病率1.72%1.72%（宋雷等）（宋雷等）筛查筛查9个基因个基因：SCNN1B,SCNN1G,WNK1,WNK4,KLHL3,CUL3,nuclear receptor subfamily 3,group C(NR3C)1,NR3C2,and HSD11B2 were screened by targeted resequencing in 260 Chinese early-onset hypertensive patients.Additionally,exon 13 of both SCNN1B and SCNN1G was sequenced in an independent cohort of 506 Chinese early-onset hypertensive patients.1.11（14）多发性内分泌肿瘤多发性内分泌肿瘤 2A 型型 常染色体显性遗 传，致病基因 RET，临床表现：甲状腺髓样癌，甲状 旁腺腺瘤，嗜铬细胞瘤。治疗：外科手术/-肾上 腺阻滞剂(治疗嗜铬细胞瘤)9 1.12（15）妊娠加重的高血压妊娠加重的高血压;盐类固醇受体突变 Ser810Leu，盐类固醇受体处于持续活化状态，且改 变了盐皮质类固醇受体对配体的选择特异性，某些 类固醇激素拮抗剂(孕酮与皮质酮，安体舒通-盐 皮质类固醇受体拮抗剂)被突变的受体当作激动剂。1.13（16）嗜铬细胞瘤/副交感神经节瘤 常见的 致 病 基 因：SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAAF2、TMEM127、MAX。临床表型：副神经节瘤，嗜铬细胞 瘤。治疗：外科手术或-肾上腺阻滞剂 9。嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤：35%基因突变所致，25个致病基因。嗜铬细胞瘤基因诊断对医生的帮助嗜铬细胞瘤基因诊断对医生的帮助 获益获益1：症状前早期诊断，早治疗：症状前早期诊断，早治疗 获益获益2：复发监测：复发监测。携带RET,SDHB,SDHC,SDHD,VHL基因突变的患者，嗜铬细胞瘤呈多发状态，恶性程度比较高，复发率高。SDHB突变的嗜铬细胞瘤患者，手术后复发率可达70%；需要严密随访。获益获益3：预后判断与是否转移，与肿瘤的部位有关：预后判断与是否转移，与肿瘤的部位有关。某些基因突变所致的嗜铬细胞瘤预后差：如SDHB，VHL,SDHA,SDHB,SDHC,SDHD，SDHAF2基因突变，缺氧可诱导因子调节缺氧细胞反应通路,而RET与NF1 基因突变与持续激活RAS/RAF/MEK与PI3KT/AKT/mTOR 信号有关。1.14（17）Von-Hippel-Lindeau 综合征 遗传模式：常 染色体显性遗传；致病基因：VHL，染色体位点：3p25.5。临床表型：视网膜，小脑，脊柱成血管细胞 瘤，肾细胞癌，嗜铬细胞瘤，胰腺肿瘤。治疗：外科 手术/嗜铬细胞瘤-肾上腺阻滞剂 9。1.15（18）神经纤维瘤-1 型 常染色体显。性遗传,致病基因NF1，NF2继发性高血压发病年龄 血浆肾素活性醛固酮K遗传方式致病基因，精准治疗GRA2030 常染色体显性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治疗：地塞米松Liddle氏综合征30 常染色体显性SCNN1B,SCNN1G 治疗：阿米洛利、氨苯蝶啶AME-拟盐皮质类固醇增多症儿童或成人 常染色体阴性11HSD-2，甘草。治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠低钾盐皮质激素受体突变 20或30 常染色体显性MR，6%妊娠高血压，螺内酯加重高血压，终止妊娠Gordon 综合征，家族性高钾性高血压或型假性低醛固酮20或30，高血钾、高血氯、低肾素性高血压/-常染色体显性WNK1、WNK4 噻嗪类利尿剂非常有效先天性肾上腺皮质增生儿童或青春期 /-/-常染色体阴性CYP11B1CYP17 至少18种，2000万国人单基因高血压 单基因高血压单基因高血压 单基因高血压特征：儿童,青少年,或青年成年人高血压,多数是因为肾小管重吸收钠增多所致；通常PRC或PRA抑制。但是 青年，特别是服用降压药的青年（如RAS阻滞剂，CCB，利尿剂，增加PRC或PRA；给诊断造成困惑。Thus,the finding of a suppressed PRC or PRA,especially while taking these drugs,should raise the suspicion of secondary hypertension due a salt-retaining state.怀疑单基因高血压的临床线索：(1)顽固性高血压：药物使用不足，不当，没有利尿剂；排除继发性高血压（37类,包括药物与酒）；肾，肾血管，内分泌，等等病因，存在一些提示继发性高血 压的指征（如阵发性高血压，低血钾高血压，高血钾高血 压）;继发性高血压至少占高血压的10%；(2)年轻(30岁以内)高血压,抑制肾素活性的药物 Importantly,beta-blockers in particular,but also nonsteroidal anti-inflammatory drugs,alpha-methyl dopa,or clonidine,suppress PRC and PRA.These drugs should be discontinued(if clinically feasible)for at least 2 weeks before measuring PRC or PRA.换缓释异搏定或硝苯地平。顽固性高血压精准治疗顽固性高血压精准治疗1 1）生活因素，特别是减少钠盐摄入；）生活因素，特别是减少钠盐摄入；2 2）停用干扰物质，）停用干扰物质，3 3）在）在3 3个降压药的基础上，序列添加降压药。个降压药的基础上，序列添加降压药。4 4）找出原因，针对原因）找出原因，针对原因 加利尿剂利尿剂 噻嗪类与噻嗪样利尿剂：The most effective strategy seems to be additional diuretic treatment to decrease volume overload,together with the restriction of salt intake,particularly in patients with CKD.BP control may be improved by increasing the dose of the existing diuretic or by switching to a more potent thiazide-like diuretic(chlorthalidone or indapamide).攀利尿剂：A loop diuretic should replace thiazides/thiazidelike diuretics if the eGFR is less than 30 ml/min.如果是速尿，小剂量，bid 利尿剂利尿剂盐皮质类固醇受体拮抗剂盐皮质类固醇受体拮抗剂 Although resistant hypertension may show a BP reduction if the existing diuretic dose is further increased,most patients require the administration of additional drugs.There is growing evidence to suggest that the fourth-line treatment should involve a blockade of the biological effects of aldosterone through the use of MRAs 391(spironolactone up to 50 mg/day),as shown in the PATHWAY 2 study 357 and supported by other studies and their meta-analysis 392394.盐皮质类固醇受体拮抗剂的临床问题盐皮质类固醇受体拮抗剂的临床问题 1.抗雄激素的副作用耐受问题：spironolactone due to antiandrogenic side effects resulting in breast tenderness or男性乳房发育 gynaecomastia(in 6%),impotence in men,and menstrual irregularities in women.解决方案：eplerenone(50100 mg/day).Amiloride(1020 mg/day)has recently been shown to be as effective as spironolactone 2550mg daily)in reducing BP in the PATHWAY2 study357.2.监测血钾，eGFR：the efficacy and safety of spironolactone for the treatment of resistant hypertension has not yet been established in patients with significant renal impairment.As such,the use of spironolactone for resistant hypertension should usually be restricted to patients with an eGFR at least 45 ml/min and a plasma potassium concentration of 小于等于4.5 mmol/l.盐皮质类固醇副作用，加盐皮质类固醇副作用，加 bisoprolol或或doxazosin；螺内酯禁忌或不能耐受，用比索洛尔或多沙唑嗪。螺内酯禁忌或不能耐受，用比索洛尔或多沙唑嗪。The PATHWAY-2 study also evaluated bisoprolol(510 mg/day)or doxazosin modified release(48 mg/day)as alternatives to spironolactone.Neither was as effective as spironolactone,but they did reduce BP significantly vs.placebo when added to background treatment in resistant hypertension 310.噻嗪类，螺内酯，速尿，阿米洛利（三甲阿番）噻嗪类，螺内酯，速尿，阿米洛利（三甲阿番）速尿速尿螺内酯螺内酯Amiloride-ENaC 亚亚单位位于远端肾曲单位位于远端肾曲小管、集合小管与小管、集合小管与集合管；集合管；triamterene相同相同序贯治疗尝试序贯治疗尝试噻嗪噻嗪 新的降压药新的降压药 New BP-lowering drugs(nitric oxide donors,vasopressin antagonists,aldosterone synthase inhibitors,neutral endopeptidase inhibitors,and endothelin antagonists)are all under investigation 388.ESH/ESC 2018年高血压指南The Paige mosaic model of blood pressure regulation 19602014 update on the Paige Mosaic model of BP regulation.高血压精准医疗已经初步成熟，进入收获的季节。高血压精准医疗已经初步成熟，进入收获的季节。小结：小结：123个高血压相个高血压相关基因关基因。26个可以靶向治疗；个可以靶向治疗；26/84=31%Cir Res.2015;116:937-959Actionable根据血压相关基因，已经根据血压相关基因，已经开发出诊断与治疗药物开发出诊断与治疗药物13类，临床应用类，临床应用。Cir Res.2015;116:937-959 43个个SNPs与高血压相关与高血压相关欧洲心脏学会（ESC）/欧洲高血压学会（ESH)2018年高血压指南 正在研究的正在研究的5类有希望的新的降压药：类有希望的新的降压药：NO：nitric oxide donors,垂体后叶加压素拮抗剂垂体后叶加压素拮抗剂,醛固酮合成酶抑制剂醛固酮合成酶抑制剂,中性内肽酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂。伟哥的作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮伟哥的作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。伟哥伟哥不能引起性欲，其作用只是在出现性欲冲动时，帮助不能引起性欲，其作用只是在出现性欲冲动时，帮助ED患者恢复正常的勃起功能患者恢复正常的勃起功能。伟哥伟哥Viagra抑制抑制PDE5阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放的释放鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶，被，被NO刺激刺激环环单单磷酸鸟苷磷酸鸟苷升高升高使海绵体使海绵体内平滑肌内平滑肌松弛，血松弛，血液充盈液充盈勃起勃起单磷酸单磷酸鸟苷鸟苷三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷PDE5=磷酸二酯酶磷酸二酯酶-5鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶non-adrenergic,non-cholinergic(NANC)autonomic nerves 内皮细胞内皮细胞1979-1982 1979-1982 北京阜外医院，心血管研究所心脏内科硕士北京阜外医院，心血管研究所心脏内科硕士中国医学科学院中国医学科学院 阜外医院心内与心外科阜外医院心内与心外科 北京协和医院北京协和医院 中国医学科学院中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医学院清华大学医学部清华大学医学部擦亮擦亮3 3块牌子，承担起社会与历史的责任块牌子，承担起社会与历史的责任 他山之石可以攻玉他山之石可以攻玉参考文献：诗经中一首即景抒情小诗“小雅鹤鸣”美国几乎所有癌症死亡率都再次下降！25年来，美国的癌症总死亡率下降了27%！这意味着有260万人拥有了活下去的权利。癌症能够被治愈（5种，15种）！“Cure”一词出现在AACR2015年以后每一年给国会的年度科学报告中据统计：美国的癌症五年生存率是据统计：美国的癌症五年生存率是66%66%，中国是，中国是30.9%30.9%一、一、药是癌症患者“续命”的根本，全球抗癌新药，一半在全球抗癌新药，一半在美国。美国。2015年统计数据显示，美国在研新药数量约占全球的48.7%，全球一半的新药几乎都在美国；排在第二和第三的英国、日本，占比仅有8.0%、7.0%；中国仅为4.1%，和美国相差达44.6个百分点。人类抗癌武器库：预防（危险因素），靶向药物、免疫治疗，外科手术、放疗、化疗。美国是拥有靶向和免疫药物最多的国家，截至2018年，美国已经上市了96个靶向和免疫药物，中国仅有33个。在临床试验方面，截至2019年3月，全球共有近30万项临床试验登记注册，其中约40%在美国进行。中国科技界，医疗界的耻辱？至少值得我们深思中国科技界，医疗界的耻辱？至少值得我们深思 对癌症患者而言，有药就有希望，一些不甘心等待的中国患者开始了他们的海外求药之旅。沈阳牛皮癣患者赴MGH医疗引起我们的疑问？根据基因分型-靶向治疗。2016年，商人张X查出腮腺癌，并且转移到肺部。腮腺癌对化疗不敏感，国内又没有可用的药，他第一时间前往美国寻求治疗。在医生推荐下，张力成功入选了一种基因融合靶向药物的临床试验，两个月后CT扫描显示肿瘤缩小，五个月后奇迹出现了，肿瘤完全消失！帮助他实现“cancer free”的是一种叫做 Larotrectinib 的靶向药，它被誉为2017年肿瘤治疗领域的“黑马”，对存在特定基因融合的17种癌症（包括肺癌、肠癌、黑色素瘤等）有效率高达75%，其中13%的患者达到临床治愈。而近年来，像张力这样赴美的癌症患者正在增加，美国哈弗大学Dana-Farber 肿瘤医院乳腺肿瘤中心主任Eric Winer接受采访时表示，中国患者在该院国际患者中增长最快，比例约占三分之一，几乎和中东患者等量。牛弹琴（2019-03-27）Cleveland Clinic:Every Life Deserves World Class CareThe home of Cleveland Clinics Heart&Vascular Institute,and main entrance.Gonda大楼大楼“The best interest of the patient is the only interest to be considered.梅奥医生在明尼苏达州罗切斯特市创建了一个以救治美国南北战争伤员为主的诊所 二、治癌症，从正确的诊断开始 肿瘤是误诊的“重灾区”。据一家权威的美国癌症医院统计，其国际患者原病理诊断的错误率高达25%。在美国，病理诊断才是癌症治疗的“金标准”，是一切治疗的基石。精准的病理诊断，得益于美国90年代末期开始对病理医生亚专科化的发展。以MD安德森癌症中心为例，病理专科医生达68人，另外还有一支人数众多的技师和病理医生助手团队。中国的医院病理科医生极少。新的医生不愿干这个专业。缺乏病理科医生的结果：上海的曹先生就是一位被误诊的癌症患者，2017年他在国内诊断为皮肤基底癌，并进行肿瘤切除以及25次的放疗。但术后，癌细胞复发。来到安德森后，美国医生推翻了诊断，根据病理分析，发现腺癌细胞，证明皮肤病变只是表象形式，真正的诊断应该是结肠癌皮肤转移。The University of Texas MD Anderson Cancer Center，位于德克萨斯州休斯顿市,始建于1941年的安德森癌症中心，是美国癌症治疗中的权威机构，近15年来有11年在癌症领域排名第一，大部分癌症的5年生存率达80%以上。博士后教育经历：博士后教育经历：1993-19971993-1997博士后博士后，美国国立健康研究院美国国立健康研究院NIH/NIEHS,NIH/NIEHS,研究三角公园，北卡罗林纳州研究三角公园，北卡罗林纳州博士后，博士后，NIH/NIEHS NIH/NIEHS,1993-1996,1993-1996，分子肿瘤实验室，分子肿瘤实验室Martin Martin RodbellRodbell,Ph.D.1925Ph.D.1925年年1212月月1 1号出生号出生,诺贝尔奖诺贝尔奖 19941994，19981998年年1212月月7 7号因多器官衰竭病号因多器官衰竭病逝于逝于Chapel HillChapel Hill；被被MaclauclinMaclauclin 解聘解聘回家回家5 5个月后，获诺个月后，获诺贝尔奖。贝尔奖。诺贝尔奖诺贝尔奖 20072007，Oliver SmithiesOliver Smithies，UNC,UNC,19251925年年6 6月月2323出生于英国出生于英国,病逝于病逝于20172017年年1 1月月1010号，号，9191岁岁NobuyoNobuyo Maeda Maeda日日裔，裔，SmithiesSmithies的学生，的学生，第三任夫人，助手第三任夫人，助手 资深副总裁资深副总裁,负责转化科学，负责转化科学，阿斯利康制药公司阿斯利康制药公司 AstraZeneca AstraZeneca Pharmaceuticals LPPharmaceuticals LP，Waltham,MAWaltham,MA，USAUSAJ.Carl Barrett,PhD分子肿瘤实验室主分子肿瘤实验室主任，科研所长：任，科研所长：BRCA1BRCA1，2 2，环境环境雌激素雌激素-男性女性化男性女性化美国安德森癌症中心美国安德森癌症中心的共同主任；的共同主任；向奥巴马建议精准医向奥巴马建议精准医疗的人疗的人1/51/5；克隆乳腺；克隆乳腺癌基因癌基因BRCA1/2BRCA1/2；PhD UNC PhD UNC 病理学病理学1993.1993.坚持！坚持！基因敲除，基因敲除，激情与干劲激情与干劲惠汝太惠汝太G-G-蛋白蛋白谦虚，诚信，谦虚，诚信，热情热情永不言败！永不言败！哈佛大学医学院哈佛大学医学院Dana-FarberDana-Farber Cancer Institute Cancer Institute 美国国家科学院（国国家科学院（NAS）医学研究所（）医学研究所（IOM）的所长，）的所长，曾经的哈弗医学院院长，杜克（曾经的哈弗医学院院长，杜克（Duke）大学校长）大学校长 三、多学科协作三、多学科协作癌症精准治疗（心血管病）的关键癌症精准治疗（心血管病）的关键 癌症治疗是一个综合的过程，比起依靠某个外科“一把刀”或权威教授，美国更看重团队协作。在美国的权威医院中，如今普遍实行“多学科诊疗”制度（也叫MDT）。Mayo：Two heads are better than one,five even better.这个团队里有不同梯队的医护人员：上层的医生团队，根据病人的病情，将内科肿瘤医生、外科肿瘤医生、肿瘤放疗医生等组合到一起，形成一个针对性的医疗小组。每位医生发挥自己的长处，共同为患者提供最适合的方案。“曾经我以为没有路可以走了。”身患前列腺癌四期的杨涛几乎是抱着“死马当活马医”的心态到美国的，当时癌细胞已侵入膀胱、直肠和肛门，“国内没有医生愿意给我手术，放疗也不能再做了”。去美国治病耗时三年，杨涛经历了化疗、放疗、11个小时的马拉松式手术，还使用了最先进的免疫疗法PD-1，整个治疗方案都是由泌尿、肛肠、整形医生团队和免疫治疗专家共同为他制定的。最近一次PD-1之后，他已经几乎没有癌细胞了。中国医学界的耻辱中国医学界的耻辱?近年来，一些处于癌症早期或中期的中国患者选择出国就医，除了求药之外，他们也看重更个性化的整体治疗方案。出国看病的患者中70%为肿瘤患者，而他们中有77%到国外后治疗方案发生了改变，包括改变治疗方式、调整治疗顺序、使用国内没有的新药、增减药物剂量等。U.S News&World Report公布的2018-19美国医院排行榜中，Mayo梅奥诊所、Clevenland克利夫兰医学中心、MGH麻省总医院分获“美国最佳医院综合排名”的第一、第二和第四位，这三家医院均是美国权威的综合性医院,人多手术量大。中国人少手术量大疲劳战术，永远不可能引领行业发展。一味扩张，吃老本，把上一辈创下的基业与本钱消耗殆尽。不可持续发展，一味扩张，吃老本，把上一辈创下的基业与本钱消耗殆尽。不可持续发展，无创新。无创新。为何建立精准医学中心?在精准医疗时代，手术操作绝不仅仅是“单刀赴会”，而需要一整套手术操作团队协同作战，共同铲除人体内狡猾的癌细胞。每八名女性中就有一人患乳腺癌的美国，保乳率却高达64%，五年生存率超过90%，既能保住乳房、守住美丽，又能获得更多的生存机会。医生应当非常看重患者的感受，医生应当非常看重患者的感受，致力于研发副作用小的新型化疗药，对于客致力于研发副作用小的新型化疗药，对于客观存在的化疗副作用，国外也积极进行相关研究。如针对恶心和呕吐，不断观存在的化疗副作用，国外也积极进行相关研究。如针对恶心和呕吐，不断有新的抗呕吐药出现，不久前有新的抗呕吐药出现，不久前FDA又批准了一种副作用更小的止吐新药又批准了一种副作用更小的止吐新药CINVANTI(aprepitant)。而对于令人恐慌的脱发，而对于令人恐慌的脱发，FDA也批准了一种冷却帽用于预防。这种计算机控也批准了一种冷却帽用于预防。这种计算机控制的帽子含有冷却头皮的液体，可收缩血管，从而减少化疗药到达毛囊细胞制的帽子含有冷却头皮的液体，可收缩血管，从而减少化疗药到达毛囊细胞的药量，缓解化疗引起的脱发。的药量，缓解化疗引起的脱发。不能一步吃成胖子，但是，也不能毫无理想，等着被淘汰！不能一步吃成胖子，但是，也不能毫无理想，等着被淘汰！NEJMJCIMayo ClinicCleveland Clinic 谢谢