智能高分子药物释放体系PPT学习教案

会计学1l 简介简介l 药物释放载体药物释放载体l 高分子药物载体高分子药物载体l 药物释放机制药物释放机制l 纳米药物与制剂纳米药物与制剂主要内容主要内容第1页/共75页 优点：优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。控制释放：控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。第2页/共75页7第3页/共75页n在通常环境下具有一定化学和物理在通常环境下具有一定化学和物理稳定性稳定性 理想药物释放体系具备以下功能：理想药物释放体系具备以下功能：第4页/共75页20世纪世纪50年代前年代前传统型药物制剂传统型药物制剂70年代年代起起控释型药物制剂（控释型药物制剂（CRP）50年代起年代起缓释型药物制剂（缓释型药物制剂（DSRP）80年代起年代起靶向型药物制剂靶向型药物制剂（TDDS）及智能型药物制剂（）及智能型药物制剂（IDDS或或SDDS）药物释放体系发展概况：药物释放体系发展概况：第5页/共75页药物释放体系分类药物释放体系分类分类分类目的目的举例举例按释药时间按释药时间缓释缓释 延长半衰期延长半衰期特定时间释放特定时间释放微包囊化微包囊化与载体分子相结合与载体分子相结合外部刺激外部刺激按释药部位按释药部位在局部滞留释放在局部滞留释放到指定目标释放到指定目标释放在特定部位释放在特定部位释放局部投入局部投入免疫共轭、免疫活化免疫共轭、免疫活化外部刺激外部刺激按综合性能按综合性能用药简便化用药简便化经皮吸收制剂经皮吸收制剂第6页/共75页天然天然合成合成有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料复合材料复合材料生物降解性和非生物降解性材生物降解性和非生物降解性材料料药物释放载体是药物释放药物释放载体是药物释放体系重要体系重要组成部分，是影响组成部分，是影响药效的主要药效的主要因素，目前因素，目前药物载体大多是药物载体大多是生物降解性高分子或高分子生物降解性高分子或高分子复合材料复合材料。药物释放载体药物释放载体第7页/共75页 具有生物相容性和生物降解性具有生物相容性和生物降解性 降解产物必须无毒和不发生炎降解产物必须无毒和不发生炎症反应症反应 高分子的降解必须发生在一个高分子的降解必须发生在一个合理的期间合理的期间 具有可加工性、可消毒性、良具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能好的力学性能必须具必须具备以下备以下条件：条件：5.3 5.3 高分子药物载体高分子药物载体第8页/共75页天然高分子天然高分子明胶明胶、胶原、环糊精、纤维素、胶原、环糊精、纤维素、壳、壳聚糖等聚糖等改性改性天然高分子天然高分子甲醛甲醛交联明胶进行交联明胶进行化学化学和酶改性和酶改性合成合成高分子高分子聚聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、聚氨酯聚氨酯、聚苯乙烯等聚苯乙烯等生物降解性生物降解性高分子高分子聚酯聚酯、聚酸酐、聚酰胺等、聚酸酐、聚酰胺等高分子载体高分子载体高分子高分子载体分类载体分类第9页/共75页常用的药物载体高分子材料第10页/共75页 合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料天然及合成高分子材料对比天然及合成高分子材料对比l 天然高分子天然高分子材料材料优点：优点：生物相容性好，无毒副作用生物相容性好，无毒副作用缺点：缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控力学性能较差，药物释放速度不可调控l 合成合成高分子材料高分子材料优点：优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰修饰缺点：缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄类载体材料的选择范围较窄第11页/共75页智能型智能型药物载体药物载体壳聚糖壳聚糖:含有含有-NH-NH2 2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。凝胶。PHPH7 7 高分子链间（高分子链间（-NH-NH2 2）有氢键生成并有疏水链）有氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。PHPH7 7 高分子链上带正电荷（高分子链上带正电荷（-NH-NH3 3 ）高分子链互）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。（1 1）对）对PHPH敏感的水凝胶药物载体敏感的水凝胶药物载体+第12页/共75页高分子链上含有高分子链上含有-COOH-COOH PHPH7 7时，以时，以 -COO-COO 存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。PHPH7 7时，以时，以 -COOH-COOH 存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。聚聚-甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类：乙基丙烯酸类：第13页/共75页LCSTLCST：Lower Critical Solution Temperature(Lower Critical Solution Temperature(线型线型)Lower Critical Swollen Temperature(Lower Critical Swollen Temperature(交联型交联型)（2 2）对温度敏感的水凝胶药物载体）对温度敏感的水凝胶药物载体交联交联型型线型线型第14页/共75页例如例如：聚：聚N-N-取代基丙烯酰胺类取代基丙烯酰胺类CH2CHCONRRPolymersAbbrev.RRLCST()Poly(acrylamide)PAAHHSolublePoly(N,N-dimethylacrylamide)PDMAMeMeSolublePoly(N-ethylacrylamide)PEAHEt82Poly(N-isopropylamide)PIPAHiPr32Poly(N,N-diethylacrylamide)PDEAEtEt3234Poly(N-tert-butylacrylamide)PTBAHtBuInsolubleR R=H,CH3CH2CH3CHCH3CH3etc.or,聚聚N-N-取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺LCSTLCST值值第15页/共75页 R R.Langer.Langer等制备等制备微小微小磁球磁球+药物药物+乙烯乙烯-醋酸乙稀酯共聚物醋酸乙稀酯共聚物 将将胰岛素胰岛素等药物包埋其中，磁等药物包埋其中，磁场场变化变化聚合物聚合物内部空隙变化内部空隙变化 提高提高药物释放速率药物释放速率 饭前饭前添加添加磁场磁场提高提高胰岛素释胰岛素释放放量量控制控制饭后血糖含量饭后血糖含量(3)(3)磁性控制药物释放载体磁性控制药物释放载体磁性磁性聚合物聚合物X-X-射线照片射线照片第16页/共75页（4 4）微波及光敏控制释放载体）微波及光敏控制释放载体例例如如：Zhang Zhang HaiqianHaiqian等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮苯基苯丙氨酸与苯基苯丙氨酸与RGDRGD肽连接，得到光敏功能肽连接，得到光敏功能RGDRGD肽。肽。非天然氨基酸非天然氨基酸C C端端-RGD-RGD肽肽强结合力强结合力HelaHela细胞表面整合细胞表面整合素素RGDRGD侧链光敏基团光致异构化影响侧链光敏基团光致异构化影响RGDRGD肽与整合素的肽与整合素的结合结合 第17页/共75页1 1）扩散控释机制）扩散控释机制2 2）渗透泵控释机制）渗透泵控释机制3 3）溶出控释机制）溶出控释机制4 4）生物粘附控释机制）生物粘附控释机制5 5）化学反应控制机制）化学反应控制机制6 6）膨胀控释机制）膨胀控释机制7 7）降解控释机制）降解控释机制第18页/共75页1 1）扩散控释机制）扩散控释机制l D Dm m=D=Do oe e(-E/RT)(-E/RT)D Dm m ：扩散系数：扩散系数 D Do o：锁固因子：锁固因子 E E：活化能：活化能 R R：常数：常数 T T：温度：温度l D Dm m与下列因素有关：与下列因素有关：高分子链长、交联度、密度、功能团大小高分子链长、交联度、密度、功能团大小、填充剂含量、小分子扩散等。、填充剂含量、小分子扩散等。第19页/共75页膜膜控释制剂示意图控释制剂示意图缺点：缺点：有崩解释放危险有崩解释放危险药物载体：药物载体：聚乙烯醋酸乙烯酯（聚乙烯醋酸乙烯酯（EVAEVA）第20页/共75页CPLAKdtdmS)/(dtdm：药物的渗出速度：药物的渗出速度 2 2）渗透泵控释机制：）渗透泵控释机制：K K：透过速度常数：透过速度常数 A A：药物释放面积：药物释放面积 L L：药物载体的厚度：药物载体的厚度 P PS S：饱和溶液渗透压：饱和溶液渗透压 C C：常数：常数微孔微孔控制释药示意图控制释药示意图可通过加入可通过加入NaClNaCl、KClKCl、葡萄糖、葡萄糖等提高等提高渗透压。渗透压。药物载体药物载体：有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（丙烯酸甲酯（PMAAPMAA）、聚丙烯酸）、聚丙烯酸（PAAPAA）、纤维素衍生物）、纤维素衍生物等。等。第21页/共75页：药物的溶出速度dtdc)(CCVKdtdcSD3 3）溶出控释机制）溶出控释机制基体基体式药物释放制剂式药物释放制剂KD：溶解速度常数；：溶解速度常数；V：介质体积；介质体积；CS：饱和药物浓度；：饱和药物浓度；C：瞬时药物浓度：瞬时药物浓度第22页/共75页药物不会崩解释放且简单药物不会崩解释放且简单 但药释速度会随时间而减小但药释速度会随时间而减小药物载体：药物载体：硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚乙烯醇（素、聚乙烯醇（PVAPVA）、聚苯乙烯等）、聚苯乙烯等优点：优点：第23页/共75页4 4）生物粘附控释机制）生物粘附控释机制药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水(变粘变粘)，静电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控制释放效果。，静电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控制释放效果。如：如：第24页/共75页5 5）化学反应控制机制）化学反应控制机制高分子药物高分子药物示意图示意图特点：特点：（1 1）高分子基体用量少高分子基体用量少 （2 2）含药量较高（）含药量较高（80%80%）第25页/共75页羟丙基纤维素、聚乙烯醇（羟丙基纤维素、聚乙烯醇（PVAPVA）、海藻酸钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等）、海藻酸钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等匀速释药凝胶物膨胀、溶胀共聚物溶剂化 6 6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）药物载体：药物载体：第26页/共75页7 7）降解控释机制）降解控释机制与高分子载体的降解机制和速度有关与高分子载体的降解机制和速度有关药物载体：可降解性高分子材料药物载体：可降解性高分子材料特点：特点：通过高分子材料的降解可控制药通过高分子材料的降解可控制药物物 的释放速度的释放速度第27页/共75页纳米纳米药学的产生与发展药学的产生与发展第28页/共75页新兴交叉学科新兴交叉学科纳米纳米医学医学纳米纳米药物：药物：纳米复合材料或纳米组装体系纳米复合材料或纳米组装体系基本内涵：基本内涵：以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系 美国、日本、德国美国、日本、德国-21-21世纪科研重点发展项目。世纪科研重点发展项目。美国近美国近8080纳米技术专利纳米技术专利与医药有关与医药有关 美国美国FDAFDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场 如：阿酶素纳米脂质体制剂于如：阿酶素纳米脂质体制剂于20002000年进入市场。年进入市场。纳米载药系统纳米载药系统研究热点（已有研究热点（已有2020年）年）第29页/共75页 纳米载体尺寸小，可进入毛细血管纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，通过胞饮，通过胞饮方式吸收方式吸收 纳米载体比表面高纳米载体比表面高药物增溶药物增溶 延长药物半衰期延长药物半衰期 解决口服易水解药物的给药途径解决口服易水解药物的给药途径 制备成靶向定位系统制备成靶向定位系统 消除生物屏障对药物作用消除生物屏障对药物作用限制。如限制。如：血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜：血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障屏障纳米纳米载药系统特点载药系统特点:第30页/共75页理想理想的纳米药物应该具备：的纳米药物应该具备：第31页/共75页纳米纳米药物的分类：药物的分类：纳米囊和纳米球纳米囊和纳米球纳米纳米粒粒 粒径粒径100 100 nmnm载体：载体：PLA PLA，PLGA PLGA，Chitosan Chitosan，gelatingelatin等，包载等，包载 亲水性或疏水性药物。亲水性或疏水性药物。适于适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。第32页/共75页PEGPEG表面修饰：表面修饰：延长循环，立体稳定。延长循环，立体稳定。特点：特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径适于静脉注射，口服及透皮给药途径水溶性药物脂溶性药物磷脂双分子层 粒径粒径100 nm 100 nm，由磷脂及附加剂制备，由磷脂及附加剂制备 亲脂部分：脂肪酸基亲脂部分：脂肪酸基 亲水部分：含羟基的含氮化合物亲水部分：含羟基的含氮化合物第33页/共75页定义：定义：由由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂 等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。成分：成分：脂脂类）类）/乳化剂乳化剂及共及共乳化剂乳化剂/水水 固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（SLNSLN）优点：优点：(1)(1)性质性质稳定，制备简单，可进行大规模稳定，制备简单，可进行大规模化生产化生产,具具 有有一定缓释作用。一定缓释作用。(2)(2)适于适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的素的包裹。包裹。(3)(3)可可静脉注射或局部给药，靶向定位静脉注射或局部给药，靶向定位，控释作用。，控释作用。缺点缺点：(1)(1)载载药量低，贮存药量低，贮存不稳定不稳定;(2);(2)存在存在多种胶体多种胶体结构结构;(3)(3)呈现呈现爆发释放模式爆发释放模式第34页/共75页 聚合物胶束聚合物胶束第35页/共75页温度控制温度控制PHPH控制控制磁性控制等磁性控制等 智能化纳米药物传输系统智能化纳米药物传输系统第36页/共75页纳米纳米药物胶囊材料及载体材料药物胶囊材料及载体材料生物降解性和生物相容性生物降解性和生物相容性性质稳定，无毒、无刺激性性质稳定，无毒、无刺激性不影响药理作用及含量不影响药理作用及含量合适的释药速率合适的释药速率具有一定强度、稳定性和可塑性具有一定强度、稳定性和可塑性可进行化学修饰可进行化学修饰（1 1）要求：）要求：第37页/共75页天然、半合成、人工合成高分子材料天然、半合成、人工合成高分子材料（2 2）材料材料包括包括：（3 3）举例：）举例：天然高分子：天然高分子：海藻酸盐、环糊精海藻酸盐、环糊精合成高分子：合成高分子：树枝状大分子（树枝状大分子（Dendrimer)Dendrimer)第38页/共75页第39页/共75页（1 1）能与二价金属离子（）能与二价金属离子（CaCa2+2+)形成配合物形成配合物凝胶凝胶（2 2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性（3 3）制备方法温和）制备方法温和（4 4）可通过）可通过pHpH控制释放速度（同壳聚糖），具有小肠靶向性控制释放速度（同壳聚糖），具有小肠靶向性特点：特点：成球后在药液中溶胀成球后在药液中溶胀与海藻酸钠溶液混合直接包入与海藻酸钠溶液混合直接包入载药途径：载药途径：第40页/共75页1 1）,环糊精环糊精：分别分别由由6 6，7 7，8 8个葡萄糖分子构成个葡萄糖分子构成；环糊精最为常用环糊精最为常用；孔隙径：孔隙径：0 0.6-1 nm.6-1 nm2 2）特点：）特点：具有具有超微结构，呈分子状输运；超微结构，呈分子状输运；分散分散效果好，易于吸收；效果好，易于吸收；释释药缓慢，副反应低。药缓慢，副反应低。第41页/共75页3 3）环糊精环糊精结构式：结构式：环糊精结构示意图环糊精结构示意图第42页/共75页4 4）环糊精在药剂中的应用环糊精在药剂中的应用 增加药物溶解度，提高有效利用度增加药物溶解度，提高有效利用度如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素E E2 2、氯霉素氯霉素等等环环糊精包合物，可增加糊精包合物，可增加药物溶解度药物溶解度，提高疗效。，提高疗效。增加药物稳定性增加药物稳定性如：易氧化或水解的药物，维生素如：易氧化或水解的药物，维生素A A，D D，E E，C C等形成等形成环环糊精包合物，对光，热，糊精包合物，对光，热，氧化稳定性氧化稳定性提高提高。防止挥发性成分的挥发防止挥发性成分的挥发如：三硝酸甘油，碘等制成如：三硝酸甘油，碘等制成环糊精包合物环糊精包合物，可增加药物，可增加药物稳定性，减小贮存稳定性，减小贮存危险性危险性。第43页/共75页6 6）环糊精包载药物的缺点：环糊精包载药物的缺点：环糊精分子量较大，环糊精分子量较大，药物负载量低药物负载量低，一般，一般 30%30%使液体药物粉末化使液体药物粉末化如：维生素如：维生素D D、维生素维生素E E与与环糊精的包合物环糊精的包合物，可，可制成散剂制成散剂或片剂或片剂。减少刺激性，降低毒副作用减少刺激性，降低毒副作用如：抗癌药物，如：抗癌药物，5-5-氟尿嘧啶，刺激性强烈氟尿嘧啶，刺激性强烈，而，而其其环糊环糊精包合物，临床证明精包合物，临床证明消化道吸收消化道吸收良好，血药浓度维持时良好，血药浓度维持时间长，间长，刺激性刺激性小，可减少呕吐等副作用。小，可减少呕吐等副作用。第44页/共75页1 1）树枝状大分子结构）树枝状大分子结构树枝状树枝状大分子（大分子（DendrimerDendrimer）第45页/共75页2 2）特点：特点：精确纳米结构，精确纳米结构，G0G0G10G10代为代为1 1 13 nm13 nm高度枝化高度枝化单分散性单分散性球形表面球形表面内部大量空腔内部大量空腔低粘度、高溶解性、高反应性低粘度、高溶解性、高反应性体积及形态可专一控制体积及形态可专一控制第46页/共75页乙乙二胺为核树枝状聚合物示意图二胺为核树枝状聚合物示意图例如：例如：第47页/共75页（1 1）一个引发核，具有）一个引发核，具有NcNc个反应官能团个反应官能团 如：如：NHNH3 3，N NC C=3 C(CH3 C(CH2 2OH)OH)4 4,N,NC C=4=4（2 2）内层（）内层（G G，代）由重复单元径向连接到，代）由重复单元径向连接到 引发核心，具有引发核心，具有N Nb b个新反应基团个新反应基团（3 3）外表面层具有终端官能团，）外表面层具有终端官能团，G G代树状物代树状物 端基数端基数 Z=Z=N NC CN Nb bG G3 3）树枝状大分子显著特征）树枝状大分子显著特征第48页/共75页4 4）树枝状）树枝状大分子作为靶向药物及基因载体大分子作为靶向药物及基因载体作为作为药物载体的树枝状大分子示意图药物载体的树枝状大分子示意图第49页/共75页树枝状树枝状大分子作为基因载体具有的优势：大分子作为基因载体具有的优势：A A）属于非生物材料，无免疫原性属于非生物材料，无免疫原性B B）无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）C C）树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因 转移效率转移效率D D）可介导外源基因在宿主细胞染色体可介导外源基因在宿主细胞染色体DNADNA中的整中的整 合，获得转基因的长期、稳定表达合，获得转基因的长期、稳定表达E E）可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各 种酶的破坏种酶的破坏F F）具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：HIVHIV病毒）病毒）因此既可作为载体又可作为药物使用因此既可作为载体又可作为药物使用第50页/共75页纳米纳米药物的制备方法药物的制备方法纳米纳米药物制备图示：药物制备图示：原料原料药物药物载体材料载体材料附加剂附加剂修饰剂：修饰剂：（抗体、配体等）（抗体、配体等）制备制备纳米胶囊纳米胶囊纳米球纳米球纳米胶束纳米胶束纳米粒纳米粒第51页/共75页纳米纳米（微粒）药物的制备方法：（微粒）药物的制备方法：（1 1）粉碎法（基体式微粒药物）粉碎法（基体式微粒药物）优点：优点：方法简单，粒径范围较大，可大批量生产方法简单，粒径范围较大，可大批量生产缺点：缺点：形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级 药物颗粒困难。药物颗粒困难。第52页/共75页（2 2）聚集法：）聚集法：气相、液相、亚稳态的气相、液相、亚稳态的无定型原子、分子、离子无定型原子、分子、离子平衡条件下的微粒、平衡条件下的微粒、或化学反应凝缩成微粒或化学反应凝缩成微粒第53页/共75页（3 3）喷雾干燥法：）喷雾干燥法：药物、赋型剂或助剂药物、赋型剂或助剂喷雾喷雾 /快速干燥快速干燥药物微粒药物微粒第54页/共75页（4 4）冷却造粒法：）冷却造粒法：优点：优点：药物颗粒均匀，球形药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄好，粒径分布窄固态药物固态药物加热加热 /液化液化喷雾喷雾 /冷却冷却固态药物微粒固态药物微粒第55页/共75页（5 5）高分子包囊法：）高分子包囊法：硫化床法硫化床法 凝聚凝聚法法 乳液及溶剂抽提蒸发法乳液及溶剂抽提蒸发法 乳液聚合法乳液聚合法 界面聚合法界面聚合法 凝聚相分离法（天然高分子法）凝聚相分离法（天然高分子法）第56页/共75页1 1）硫化床法（）硫化床法（19491949年发明）年发明）药粉药粉高分子溶液高分子溶液高速气流悬浮高速气流悬浮喷出喷出干燥干燥纳米药物纳米药物颗粒颗粒2 2）凝聚法（沉淀法）凝聚法（沉淀法）高分子高分子药物溶液药物溶液电荷变化电荷变化PHPH控制控制加入盐类加入盐类非溶剂非溶剂搅拌搅拌凝聚凝聚沉淀沉淀分离分离干燥干燥纳米纳米药物药物第57页/共75页3 3）乳液及溶剂抽提）乳液及溶剂抽提-蒸发法蒸发法常用方法：常用方法：乳液方法乳液方法-W/O-W/O，O/WO/W双乳液方法双乳液方法-W/O/W-W/O/W，O/W/OO/W/O常用乳化剂：常用乳化剂：聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等溶剂除去方法：溶剂除去方法：抽提法抽提法-扩散快，呈多孔性包囊扩散快，呈多孔性包囊蒸发法蒸发法-扩散慢，呈光滑表面包囊扩散慢，呈光滑表面包囊第58页/共75页高分子药物高分子药物微包囊双乳液（微包囊双乳液（W/O/WW/O/W）制备方法示意图）制备方法示意图1.1.药物水溶液药物水溶液2.2.高分子有机溶高分子有机溶液液3.3.油包水乳液油包水乳液4.4.稳定剂水溶液稳定剂水溶液5.5.水包油包水乳水包油包水乳液液6.6.水水双乳液（双乳液（W/O/WW/O/W）制备方法：）制备方法：第59页/共75页分散介质：分散介质：水或有机相，重量水或有机相，重量60607070单体：单体：乳液分散相，重量乳液分散相，重量30304040乳化剂：乳化剂：重量重量0.20.25 5常用乳化剂：硬脂酸盐常用乳化剂：硬脂酸盐阳离子表面活性剂阳离子表面活性剂十二烷基酚醚聚氧乙烯十二烷基酚醚聚氧乙烯硬脂酸失水山梨酸醇酯硬脂酸失水山梨酸醇酯非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂聚合反应引发剂：聚合反应引发剂：重量重量0.10.11 1过氧化物型过氧化物型自由基引发剂自由基引发剂氧化还原型引发剂氧化还原型引发剂第60页/共75页自组装自组装微胶粒的微胶粒的乳液聚合乳液聚合过程示意图过程示意图第61页/共75页界面聚合界面聚合过程示意图过程示意图第62页/共75页LL赖氨酸赖氨酸+血红蛋白血红蛋白+碳酸钠水溶液碳酸钠水溶液毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中N Na a,N,Nb bLL对苯二甲酰氯对苯二甲酰氯+环己烷环己烷+氯仿氯仿+四乙基氯化铵四乙基氯化铵380nm N380nm Na a,N,Nb bLL对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊850V850V电压电压0.012ml/min0.012ml/min界面界面缩聚缩聚第63页/共75页0.5ml0.5ml氰基丙烯酸酯氰基丙烯酸酯+药物药物4ml4ml矿物油矿物油+50ml+50ml乙醇乙醇毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中0.50.5磷脂类表面活性剂磷脂类表面活性剂 pH=6 pH=6 水溶解中水溶解中 （POLOXAMEX/08POLOXAMEX/08）200200300nm 300nm 纳米药胶囊纳米药胶囊+缓慢注射缓慢注射搅拌下搅拌下第64页/共75页聚乳酸聚乳酸 +药物药物 +苯甲酸苯酯苯甲酸苯酯 +丙酮丙酮毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中磷脂类非离子表面活性剂水溶液磷脂类非离子表面活性剂水溶液230nm 230nm 纳米药物胶囊纳米药物胶囊缓慢注射缓慢注射第65页/共75页 在一定条件下在一定条件下（温度、盐析、非溶剂等）（温度、盐析、非溶剂等）凝聚形成微胶囊或纳米胶囊凝聚形成微胶囊或纳米胶囊第66页/共75页1 1）抗肿瘤药物的载体抗肿瘤药物的载体阿霉素阿霉素广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用以硬脂酸为基材以硬脂酸为基材乳化蒸发乳化蒸发低温固化低温固化固态脂质阿霉素纳粒固态脂质阿霉素纳粒静脉给药静脉给药明显的肝靶向性（肝脏中含量增加明显的肝靶向性（肝脏中含量增加1.31.3倍）倍）心脏毒性和骨髓抑制明显减小心脏毒性和骨髓抑制明显减小第67页/共75页去甲斑蝥素去甲斑蝥素广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。载药率载药率36.336.3，体外可持续，体外可持续7 7天释药，无爆释现象天释药，无爆释现象聚乳酸聚乳酸聚乙醇酸（聚乙醇酸（PLGAPLGA）超声乳化超声乳化/溶剂挥发溶剂挥发可静脉注射纳米粒（可静脉注射纳米粒（126.4nm126.4nm）第68页/共75页降低药物对胃肠道毒性；降低药物对胃肠道毒性；提高生物利用度；提高生物利用度；延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗口服纳米药物：口服纳米药物：第69页/共75页口服胰岛素口服胰岛素 /聚氰基丙烯酸异丁酯（聚氰基丙烯酸异丁酯（PIBCAPIBCA）避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。中药血竭为载体中药血竭为载体纳米胰岛素口服微球纳米胰岛素口服微球粒径粒径300nm300nm，抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳，抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳释放，释放，10h10h后血糖下降后血糖下降5656，可持续，可持续4 46 6天。天。已申请专利。已申请专利。第70页/共75页滴眼剂在眼内半衰期极短，滴眼剂在眼内半衰期极短，1-3 min1-3 min纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期毛果芸香碱毛果芸香碱 /PIBCA/PIBCA治疗青光眼，可提高生物利用度治疗青光眼，可提高生物利用度8080，半衰期延长至，半衰期延长至1h1h，避免频繁给药，降低兔眼内压效果显著。，避免频繁给药，降低兔眼内压效果显著。第71页/共75页靶向脑部给药载体靶向脑部给药载体 -突破血脑屏障突破血脑屏障靶向骨髓给药载体靶向骨髓给药载体 -避免肝、脾、避免肝、脾、心脏等器官的摄取心脏等器官的摄取第72页/共75页5 5）蛋白质类药物蛋白质类药物的载体的载体体内半衰期短体内半衰期短延长药物在体内半衰期延长药物在体内半衰期平均粒径平均粒径101nm101nm，包封率，包封率93.793.7，降糖作用可持续一周，降糖作用可持续一周。多肽及蛋白质药物多肽及蛋白质药物纳米药物纳米药物减少给药次数减少给药次数提高生物利用度提高生物利用度性质不稳定性质不稳定易降解易降解PIBCA/PIBCA/胰岛素纳米囊注射剂胰岛素纳米囊注射剂第73页/共75页第74页/共75页