头颈部肿瘤多药耐药机制及逆转剂研究进展

头颈部肿瘤多药耐药机制及逆转剂研究希望关键词：头颈部肿瘤；抗药性；药物疗法摘要肿瘤细胞对多种化疗药物产生交织抗药性是造成肿瘤化疗失败的重要缘故原由，随着化疗药物在头颈部肿瘤的普及应用，多药耐药征象在头颈部肿瘤的研究也获得了必然的希望。本文比照年来头颈部肿瘤多药耐药机制及其逆转剂研究希望作一综述。肿瘤细胞耐药性可分为原药耐药和多药耐药(ultidrugresistane,DR)。如今，大多数人以为DR是肿瘤化疗失败的重要缘故原由。DR是指由一种药物诱发，同时对其他多种布局和作用机制完全差异的抗癌药产生交织耐药1；它每每导致团结化疗的失败。如今，头颈部恶性肿瘤术前或放疗前多接纳诱导性化疗以及术后和放疗后接纳帮助化疗。别的，一些肿瘤也接纳团结化疗。但由于DR征象的存在，头颈部肿瘤化疗结果不满足。因此，DR机制以及其逆转剂(化学增敏剂)的研究对付头颈部肿瘤化疗具有积极的临床意义。下面仅就比年来对DR机制和DR逆转剂的研究希望作一综述。DR机制研究1P糖卵白(P-gp)介导的DR机制DR相干基因过分表达P-gp是如今公认的DR生物学基矗编码P-gp的基因是DR基因家属成员中的DR-1。P-gp是一种细胞膜卵白。如今创造在具有DR的细胞株中，P-gp的存在与肿瘤耐药程度和细胞内抗癌药浓度落落有关。布局阐发表现P-gp由包罗12个跨膜卵白片断的2个相似地区和2个核苷酸毗连区，每个相似地区内有6个疏水区2。它是三磷酸腺苷卵白酶的一种。P-gp成效的正确机制尚不明白，大多数P-gp模子表白其成效是通过细胞膜转运药物，即化疗药物通过一个由P-gp跨膜地区形成的疏水通道泵出，从而出现耐药征象。对付此征象的说明有2种，一种以为大概由于P-gp药物毗连区包罗多个不重叠的药物毗连位点，每个位点对付差异种药或差异类药有差异的亲和力。另一种以为由于每个药物毗连区毗连差异药物时均接纳一个平凡的机制，因此产生DR征象。DR耐药谱包罗蒽环类、生物碱类、表鬼臼类、放线菌素及紫杉醇。DR-1基因调治可以产生在各个条理，包罗DNA复制、转录和翻译。如一个自觉从丝氨酸到颉氨酸的突变可伴有显着对抗秋水仙碱的耐药征象。通过对P-gp磷酸化程度的调治也可影响化疗耐药特性。肿瘤细胞自己的分化程度也可影响人类DR-1基因表达和成效，用维甲酸诱导神经鞘瘤细胞分化可进步DR-1RNA的程度3。P-gp与DR-1在头颈部肿瘤中的表达具有必然的临床意义。Rakin等4创造口腔鳞癌细胞内P-gp表达程度越低，那么病人的保存期越长。别的，分化较好的肿瘤、伴有双倍体DNA的肿瘤以及体积较大的肿瘤，P-gp的表达程度较高。Kelley等5研究结果表白头颈部鳞癌病人颠末DR相干药物化疗后P-gp在其鳞癌细胞中表达有显着进步。Jain等6对正常、非常及鳞癌差异临床分期的口腔粘膜P-gp表达程度的研究表白生物学特性越差的肿瘤P-gp表达程度越高。关于恶性淋巴瘤中的DR-1基因表达环境也有很多报道。一些研究表白，在未经化疗的肿瘤标本中DR-1基因阳性率约为10%20%7，而另一些研究那么为50%摆布8，9。化疗后的肿瘤标本DR-1基因表达有显着进步7，8。Kang等10报道42%较顽固恶性淋巴瘤病人化疗后活检标本DR-1基因表达比化疗条件高4倍。2非P-gp介导的DR机制由于P-gp介导的DR机制还不克不及完全说明DR征象。因此，一些非P-gp介导的机制也渐渐受到器重。它们重要包罗：(1)谷胱苷肽转移酶介导的DR；(2)多药耐药相干卵白介导的DR；(3)拓扑异构酶介导的DR。别的，另有很多机制如肺耐卵白、转移性抗原肽等具有三磷酸腺苷酶活性的跨膜转运卵白介导的DR，增长二氢叶酸复原酶的产物而导致对抗甲氨蝶呤、卵白激酶介导的DR以及增长DNA修补导致的DR等。谷胱苷肽S转移酶(glutathines-transferases,GST)是一组与细胞解毒有关的酶，分为、和等多种同工酶。如今，在卵巢肿瘤细胞株研究已经证明细胞内谷胱苷肽的程度对烷化剂温顺铂的耐药有关11。GST可以通过催化谷胱苷肽与这些药物团结形成复合物即谷胱苷肽团结(glutathines-njugate)，再通过谷胱苷肽团结物输出载体(glutathines-njugateexprtarrier,GS-Xpup)的泵活性将这些药物泵出细胞外，从而产生耐药性。已有研究表白GST与头颈部肿瘤DR有关，尤其是鳞癌。有报道GST-已成为头颈部鳞癌原发及继发病灶早期诊断的血清学诊断根据2。多药耐药相干卵白(ultidrugresistane-assiatedprtEin，RP)是一种膜糖卵白。RP与P-gp同属于三磷酸腺苷依靠性跨膜转运卵白类，它们在分子布局上具有某种程度上的序列同源性。肿瘤细胞中RP的过分表达同样具有泵出胞内药物的本领，产生DR。RP与P-gp多药耐药谱相似，但也不尽雷同。比方，对低程度的紫杉醇的耐药重要陪同RP的过分表达。两者通过转运化疗药物产生DR的机制也有差异。如今，有人以为RP并不克不及将抗癌药物转运到肿瘤细胞外，而是将抗癌药物转运到肿瘤细胞内，交给与细胞解毒成效有关的GST，再通过GS-X泵的作用将抗癌药物转移到细胞外。elters等13在对经顺铂治疗的头颈部鳞癌细胞株前后GST和RP的程度的不雅察创造GSH程度与肿瘤细胞对顺铂敏感性呈反比。别的，细胞内铂的积累与RP表达程度呈正比干系：RP表达程度与I50(赐与顺铂后72h，导致50%肿瘤细胞按捺的药物浓度)值呈反比。这表白RP在转运顺铂进入头颈部鳞癌细胞中起紧张作用。uller等14也证明过分表达RP基因的肿瘤细胞同时伴有GS-X的活性增高。因此，很大概GST与RP配合介导了DR。拓扑异构酶(tpiserase)是DNA复制与转录所需的酶，分型和型。如今研究表白拓扑异构酶落落是介导DR的机制之一。其确切机制尚不明晰，关于该机制在头颈部肿瘤的研究尚未见报道。DR逆转剂研究为落服肿瘤细胞的DR，人们对其逆转方法举行了大量的研究，从而创造了一些有用的途径15，如：(1)运用非P-gp药泵作用底物的化疗药；(2)对抗癌药物举行化学布局修饰，以落服药物与P-gp的底物作用特性；(3)通过脂质载体运送抗癌药，改变药物收支细胞的途径；(4)通过反义寡核苷酸等要领按捺DR-1基因的表达；(5)运用一些细胞因子逆转剂等要领。自Tsuru等1981年第1次报道维拉帕米能进步DR小鼠白血病细胞株细胞内长春新碱浓度，DR逆转剂已有了很大的生长。如今的逆转剂重要有钙通道停滞剂(维拉帕米等)及其衍生物、钙调卵白按捺剂(三氟丙嗪等)、环孢菌素类(环孢素及其衍生物)、抗疟药(奎宁等)、冠状动脉扩张药(双嘧达莫)、皮质激素和激素类化合物(甲羟孕酮等)、卵白激酶按捺剂(细菌生物碱等)和外貌活性剂(聚山梨醇80等)。逆转剂种类差异，但作用机制相似。如今大多数逆转剂通过按捺P-gp泵的成效从而对抗DR，使DR细胞内化疗药物浓度升高。大多数逆转剂在布局上有普及的相似性，一样平常均为亲脂的含有杂环的带阳性电荷的化合物。因此，差异的DR逆转剂大概有一个或多个特别的布局单一的毗连位点。Klpan等16通过对609种差异的具有抗DR活性的化合物举行的阐发，创造它们具有必然的布局特点。比方H2-H2-N-H2-H2基团可加强盛多数化合物抗DR活性，假设二甲基苯酚基团同时存在此活性那么进一步加强。而不变的四价铵盐、羧基、酚或一个苯胺基团，可低落化合物抗DR活性。别的还创造逆转剂和分派系数，P-gp之间包罗芳香环-芳香环，氢-芳香环和氨-芳香环毗连存在着微电极作用，在不变卵白质和药物与卵白毗连上的起紧张作用。如今，对逆转剂的体外挑选紧张是通过不雅察DR细胞在有或无候选逆转剂的环境下对化疗药物的反响，以决定该药物是否大概作为逆转剂。但体外挑选出的逆转剂在临床上运用每每结果不佳，这是由于体内存在多种因素如药物的漫衍、代谢、扫除、生物药服从和对宿主的埋伏毒性等。别的，DR大概有多种机制介导，也是缘故原由之一17。如今逆转剂在头颈部肿瘤的DR研究重要会合在右维拉帕米(dexverapail)对恶性淋巴瘤DR的逆转上。右维拉帕米对心血管毒性小于维拉帕米，因此它更易被临床担当。右维拉帕米早已被证明能进步肿瘤细胞中多柔比星(dxrubiin)的浓度。ilsn等18对65位担当了右维拉帕米与EPH方案(包罗依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星)团结化疗的恶性淋巴瘤病人举行了研究，创造右维拉帕米将多柔比星的浓度进步了近2倍。别的，ilsn等19在别的154位恶性淋巴瘤病人的研究中得到雷同的结论。总之，颠末对DR机制的深化研究，如今已获得了一些紧张创造，在其临床怎样落服DR方面也获得必然希望，但其结果不尽人意。并且对付头颈部肿瘤的DR研究仍较少，有关逆转剂的报道也不多。因此，对付头颈部DR逆转剂的研究是以后我们落服化疗耐药研究的重要标的目的之一。参考文献1FilerJS,UnderhillLH.ultiple-drugresistaneinhuananerJ.NEnglJed,1987,316:1388-1393.2FrdJ.dulatrsfultidrugresistaneJ.HeatlnlNrthA,1995,9:337-361.3GldstEinLJ.linialreversalfdrugresistaneJ.urrPrblaner,1995,3:70-123.4RabkinD,hhiengD,illerB,etal.P-glyprteinexpressininsquausellarinasfthetnguebaseJ.Laryngspe,1995,105:1294-1299.5KelleyDJ,PaveliZP,Gapany,etal.DetetinfP-glyprteininsquausellarinasftheheadandnekJ.ArhrtlarynglHeadNekSurg,1993,19:411-414.6JainV,DasSN,LuthraK,ShuklaNK,RalhanR.Differentialexpressinfultidrugresistanegeneprdut,P-glyprtein,innral,dysplastiandalignantralusainIndiaJ.IntJaner,1997,74:128-133.7YuenAR,SikiBI.ultidrugresistaneinlyphasJ.Jlinnl,1994,12:2453-2459.8hengAL,SuIJ,henY,LeeT,angH.ExpressinfP-glyprteinandglutathine-s-transferaseinreurrentlyphas:Thepssiblerlefepsteinbarrvirus,iunphentypes,andtherpredispsingfatrsJ.Jlinnl,1993,11:109-115.9NiehansGA,Jaszz,BrunettV,etal.IunhistheialidentifiatinfP-glyprteininpreviuslyuntreated,diffuselargeellandiunblastilyphasJ.anerRes,1992,52:3768-3775.10KangYK,ZhanZ,RegisJ,etal.Expressinfdr-1inrefratrylypha:quantitatinbyplyerasehinareatinandvalidatinftheassayJ.Bld,1995,86:1515-1524.11PerezRP,HailtnT,zlsRF.Resistanetalkylatingagentsandisplatin:insightsfrvarianarinadelsystesJ.PharalTher,1990,48:19-27.12BngersV,SnGB,deVriesN,etal.Sendpriaryheadandn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