原发性肝癌的治疗

原发性肝癌治疗现状及展望,邢台市第二医院,Add Your Text,concept,Concept,Concept,Concept,中国为HCC高发地区,全球新发病例 626,162中国病例占55，约344,000男性高发于女性 (2.67 : 1),中国是肝癌发病重灾区,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,7/4/2018,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望,7/4/2018,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望,7/4/2018,7/4/2018,评估,全身状态，并发症体质评分 KPS(Karnofsky)，ECOG(美国东部肿瘤协作组）肝功能 Child-Pugh，吲哚氰绿(ICG)清除试验 分期 TNM， 巴塞罗那,7/4/2018,ECOG 评分,7/4/2018,肝功能CHILD-PUGH分级,Child A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-15,7/4/2018,GIDEON 研究第二次中期分析结果,大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发生率高，但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子,7/4/2018,临床分期,巴塞罗那临床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System）,7/4/2018,HCC治疗的发展史,19世纪末,1950s,1960s,肝切除术,肝叶切除,肝移植,197080s,介入治疗,术后辅助化疗,2000s,分子靶向治疗,SHARPOriental,1994年首项术后TACE RCT 发表,1990s,2001发表首项术后化疗Meta分析,免疫治疗,90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术,1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖,1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植,放疗1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果,小肝癌切除,化疗多项化疗RCT未显示生存获益,7/4/2018,根治手术 姑息手术 肝移植,消融治疗（射频、微波、无水乙醇）肝动脉介入治疗（TACE等）精确放疗（适形，或立体定向）,分子靶向治疗化疗中医药支持对症治疗,治疗手段,手术治疗,局部治疗,系统治疗,7/4/2018,BCLC分期系统及治疗策略（2010）,7/4/2018,中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议,7/4/2018,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望,7/4/2018,手术治疗,适应症（1）患者的基本条件：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤,7/4/2018,（2）根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%多发性肿瘤，结节3个，且局限在肝脏的一段或一叶内,7/4/2018,（3）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用,7/4/2018,化疗治疗:单药疗效不佳,单药化疗有效率低，肿瘤缓解率均未超过20%,自上世纪50年代开始，化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗，但在肝癌治疗中进行了尝试，但总体结果不尽人意，生存率未有明显改善,7/4/2018,HCC化疗联合尚缺乏循证证据支持,化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率但化疗联合方案的研究样本量较小，毒副作用较大，且多为II期研究，目前尚缺乏有力的循证证据支持,7/4/2018,分子靶向药物,各类分子靶向药物作用于HCC不同发病信号通路，从而达到抗肿瘤作用,7/4/2018,HCC进入分子靶向治疗时代,1950s,1960s,1970,1980,1990,2007,肝叶切除首次用于HCC的治疗,19世纪晚期,尝试不规则肝切除治疗HCC,Starzi进行了首例肝移植,AFP应用于临床筛查，早期发现HCC成为可能,TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床,确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向,分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC,局部治疗,全身治疗,7/4/2018,索拉非尼：双重抑制、多靶点作用,索拉非尼通过双重、多靶点抑制发挥作用:通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,7/4/2018,SHARP研究结果,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延长44%；TTP延长73%,*有统计学意义的OBrien-Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间,TTP,OS,7/4/2018,国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析,本统计分析纳入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治疗并符合PAP项目要求，且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例具有明确病理分型为肝细胞癌患者1817例,7/4/2018,索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果分析,经4周或8周确认的CR 77例， PR 642例，SD 2180例总体有效率（CR+PR）为 24.18% 临床获益率（CR+PR+SD） 97.51%中位TTP为8.07月中位索拉非尼治疗时间 9.1月索拉非尼长期应用的耐受性好,TTP,7/4/2018,更多的HCC靶向治疗药物正在研究中,7/4/2018,内 容,原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望,7/4/2018,原发性肝癌治疗展望,1、探讨发病机制2、癌前疾病治疗预防3、早期诊断4、各种治疗方法改进5、综合治疗的研究,7/4/2018,1、HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展,7/4/2018,2、中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化,对于中国的肝癌患者的治疗选择，单纯针对肿瘤的局部治疗方案是远远不够，越来越多的专家建议：肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗，以保证有肝可治,7/4/2018,血清高HBV-DNA水平是肝癌复发的独立危险因素,HVG,LVG,HCC累积复发率（%）,随访时间（年）,7/4/2018,抗病毒治疗可以减少HBV/HCV相关肝癌患者的复发率和死亡率,降低病毒载量，开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的一个重要手段和方法,7/4/2018,3、早期诊断,NCCN指南中HCC筛查建议,7/4/2018,新的诊断技术的建立,1、影像技术 实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉期的敏感性达88%，明显优于CT 多层螺旋CT增强扫描中,特别是在癌灶的动脉期,其检出敏感性为92%,综合多时相薄层扫描敏感性为96.3% 3.0TMR拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列是一种新型的扫描序列,实现了肝脏真正的多期动态扫描,其敏感性、特异性及准确性均高于多层螺旋CT，分别为98%、90%、95.6%，特别在小于1cm的小结节灶中，检出率可达90%以上,7/4/2018,2、病理学 在区分不同分化级别的PLC时，单靠病理组织形态学是不够的，需要免疫组织化学技术来提高其确诊率，例如磷脂酰基醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，联合诊断小肝癌的敏感性及特异性为72%、96%，可进一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理诊断水平,7/4/2018,3、血清学诊断microRNA异常凝血酶原(DCP)高尔基体蛋白73（CP73）甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）。,7/4/2018,4、各治疗方法的进展,外科治疗进展随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高姑息手术联合分子靶向治疗、化疗等的综合治疗模式为晚期HCC患者带来生存获益正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值,7/4/2018,近10年来肝移植生存率稳步提高,7/4/2018,代偿良好的早期HCC首选肝切除*,HCC肝切除的生存率10年来显著提高,7/4/2018,肝癌的腹腔镜肝切除数量激增,1992年第一例腹腔镜肝切除术报道1992年至2008年，全世界行腹腔镜肝切除2,804例，手术数量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半以上,7/4/2018,姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具有价值,对于部分肝功能良好的a期患者，行肝脏病灶切除后加上积极的综合治疗可以改善预后，其中作为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益姑息性手术疗效目前仍然存在争议，需要进一步开展随机对照研究以提供更多的证据,7/4/2018,姑息性手术后存在隐忧,肝肿瘤破裂，邻近器官侵润病理切缘阳性病灶病理证实淋巴结转移术后DSA造影有残存阳性病灶合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓肿瘤数目3个术后2个月AFP未降至正常范围,这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗,7/4/2018,改进栓塞材料和技术与其他治疗手段联合应用，TACE与分子靶向治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来的研究热点,TACE是HCC非手术治疗应用最广泛的方法TACE治疗有局限性，如局部病灶难以彻底处理，不能处理全身情况等,如何提高TACE治疗肝癌的疗效？,介入治疗进展,7/4/2018,TACE栓塞材料及相关器材的发展,90Y微球,PVA,coil,Gelfoam,lipiodol,铁磁微球,32P-玻璃微球,无水乙醇,白芨,土贝母皂甙微囊,ContourSe微球,海藻酸钠微球,丝线,碘油磁液,DCB,7/4/2018,以微球为主的化疗栓塞DC Beads-药物洗脱微球,安全性：所有患者,与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）,与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026）,完全缓解,客观反应,病情稳定,Child Pugh B,ECOG 1,Bilobar,疾病复发,药物洗脱微球组,传统化疗栓塞术,化疗栓塞过程,2,1,3,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,治疗过程中的最大值,谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术,疗效：较晚期的HCC患者,% 患者,7/4/2018,内科治疗进展,7/4/2018,START研究是一项亚太II期、开放、单臂研究共有6个国家参与（中国，韩国，台湾，新加坡，马来西亚，泰国）中国共有12家中心参与，共入组70例患者,试验设计,每68周重复一次,* 选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂(5-20 ml) 及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用明胶海绵进行栓塞,START研究,7/4/2018,终期结果来自于2012年7月越南研究者会,START研究终期结果,中位PFS12.8月,中位TTP13.8月,7/4/2018,80,60,40,20,%,纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究,100,SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程，,SECOX方案可显著延长晚期HCC患者的生存时间,SECOX方案可显著延长HCC患者中位PFS和中位OS,7/4/2018,这是一项大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与,化疗新进展EACH 研究,试验设计：,7/4/2018,FOLFOX4:mPFS 2.97个月,DOX:mPFS 1.80个月,FOLFOX4:mOS 6.47个月,DOX:mOS 4.90个月,EACH 研究 ITT分析结果（305事件）,结论：FOLFOX4方案可明显提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亚组分析显示中国晚期HCC患者获益更明显,7/4/2018,肿瘤是一种全身性疾病，单一或者联合的局部治疗方式，并不能解决全部问题,WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病。,Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用。,Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)。,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预。,5、综合治疗: 局部与系统治疗方式的联合,7/4/2018,综合治疗让肝癌患者获得最大生存获益内科医生发挥巨大作用,7/4/2018,STORM 研究,索拉非尼作为根治性切除术或局部消融 (RFA/EPI)后辅助治疗的III期随机、双盲、安慰剂对照研究预计2013年底出结果,7/4/2018,TACE+PEI,7/4/2018,TACE+RFA组的无复发生存率明显优于单独RFA组,TACE+RFA,7/4/2018,TACE+ HIFU,TACE+ HIFU的meta分析显示：A组（TACE+ HIFU）在改善肿瘤标准和半年、1年、2年、3年的患者幸存率上优于B组（TACE）,7/4/2018,索拉非尼联合小剂量5-FU,索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明：该方案治疗晚期肝癌安全、有效，可延长患者中位PFS和中位OS,延长患者中位PFS和中位OS,一项纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。,7/4/2018,其他进展,除了靶向治疗和化疗，HCC的免疫治疗、基因治疗也取得了一些进展如重组人p53腺病毒注射液 （gendicine ）联合动脉栓塞术治疗肺转移HCC的研究结果显示安全、有效；但样本量较小，此治疗方法的可行性还有待于进一步大规模临床研究的证实近几年有很多关于肝癌免疫生物学的进展，比如慢性炎症癌变过程中的免疫学改变，以及肿瘤的特异性免疫反应等，以此为基础的免疫治疗在肝癌治疗研究中可能会开辟新的途径,7/4/2018,总结,1、术前评估肝功能、临床分期及体质评分对选择治疗方法非常重要2、早期肝癌仍以手术治疗为主3、介入治疗是中晚期肝癌患者最重要的治疗方法4、全身治疗及综合治疗在未来肝癌治疗中举足轻重5、肝癌预后改善依赖于机制 诊断方法 治疗方法的进步,Thank You!,