NO在体内的作用十分广泛概括起来主要

NO对心肌的保护作用及临床应用新进展临床五班 90401534 钱敏90401540 宋颖 90401541 杨菁90401543 张佳琪 90401548 杨夕樱 90401549 段宁波AbstractNitric oxide (NO) is a physiologically important modulator for heart. NO has numerous functions in vasodilation, inhibition of platelet aggregation, anti-inflammation, anti-apoptosis and anti-proliferation, which all together play an important role in modulating the normal function of the heart. These effects of NO are predominantly mediated by cGMP. However, in patients with heart failure, platelets and coronary/peripheral arteries are hyporesponsive to the antiaggregatory and vasodilator effects of NO donors. NO resistance results largely from the reduction of NO bioavailability. NO resistance constitutes an impaired physiological response to endogenous NO and may contribute to the increased risk of ischemic events. Impairment in responsiveness to NO in patients with heart failure implies a potential problem that those patients, in greatest need of nitrate therapy, may be least likely to respond. However, the recent researches have shown that a number of agents ameliorate this anomaly.摘要NO是调节心肌正常生理活动的重要分子。NO具有使血管扩张，抑制血小 板聚集与黏附，抗炎症，抑制细胞凋亡、增生等作用。 NO 的生理学活性作用主 要是通过 cGMP 发挥的，但是在心力衰竭的患者中，血小板和血管对 NO 扩血管 和抑制血小板聚集作用的反应性降低，产生 NO 抵抗。 NO 抵抗主要是由于 NO 的生物利用度降低所致，它极大地降低了心衰患者中 NO 治疗的疗效。近来的研 究表明：将一些药物与 NO 的供体合用，可以提高组织对 NO 的反应性，提高 NO 治疗的疗效。一. NO 在正常机体中的生物学活性作用NO 在体内的作用十分广泛，概括起来主要有使血管扩张，抑制血小板聚集 与黏附，细胞保护，抗炎，抑制细胞凋亡、增生等等，这些作用都可以直接或间 接的影响心肌的功能。下面主要介绍一下 NO 对心肌的一些特异性的作用。1. 对心肌收缩力的影响NO 在低浓度时增加心肌收缩力，具体的途径是首先加强 cGMP 的生成，从 而抑制了磷酸二酯酶III(PDE III)的活性，进而使cAMP水解下降，在细胞内聚 集；同时NO也可以直接激活腺苷酸环化酶，增加胞内cAMP的含量。cAMP增 高后激活蛋白激酶A(PKA)，进而使心肌细胞膜电压门控和胞浆中ryanodine受 体(Ry/R)的钙离子通道开放，最终加强了心肌收缩力。就长期效果来讲，cAMP 可以上调a肾上腺受体的表达。除此之外，NO可以通过巯基亚硝基化作用直 接打开 Ry/R 的钙离子通道。(图 1)但是高浓度的NO却可以减弱心肌的收缩力，它也是先增加了 cGMP的含量，但高剂量的cGMP激活了 PKG,阻断了钙离子通道，减少细胞内的Ca2+含量； 同时,PKG还可以通过影响肌钙蛋白1从而使肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性下降； 此外，还可以减弱线粒体的呼吸作用，使能量减少，收缩力下降。这可以很好的 解释在败血症时心肌功能下降的现象，败血症导致诱导型NO合成酶（iNOS） 激活，使得 NO 含量大大增加，产生了负性肌力作用。（图 2）2. NO 在心衰中的保护作用在心衰动物模型中，iNOS及0肾上腺素系统的激活可以增加NO的释放， 而 NO 可以降低磷酸二酯酶 5A 的活性，减少 cGMP 的代谢，从而降低心脏的交 感活性，抑制心脏细胞的呼吸，进而减少心脏耗氧量和冠脉血流量。3. NO 在缺血再灌注模型中对心脏的保护作用（1）缺血再灌注的预适应：一期缺血降低组织PH，激活血管平滑肌纤维的一种激肽酶原，进而促进血 管内皮 BK 的释放，此外，内源性阿片肽，腺苷等可以通过 PI3K-Akt -RISK 途 径激活BK，激活eNOS，促进NO的释放。NO可以通过PKC打开线粒体ATP 依赖的钾通道，抑制 mitochondrial permeability transition pores（MPTP）。而 MPTP 的开发可以诱发钙超载，引起线粒体肿胀，诱发细胞凋亡和坏死（图 3）。二期过氧化酶氧化eNOS生成的NO为过（氧化）亚硝酸盐，激活PKCS， 通过一系列的激酶途径激活NFK B，使得iNOS表达上调，不仅可以减小梗死面 积，而且可以减轻心肌顿抑（图 4）。（2）后适应：也是通过 BK 和 RISK 通路。但 NO 的作用具有浓度和时间依赖性。 低浓度的NO具有保护作用，高浓度则可以通过NO - cGMP - PKG途径引起细胞损 伤和凋亡。开始 3 分钟 NO 具有保护作用， 3 分钟以后 NO 会生成过（氧化）亚硝酸 盐。二. 心衰过程中 NO 抵抗的分子机制NO在调节血管紧张度和抑制血小板聚集方面等方面对心脏起着非常重要的 作用，但在心衰患者中会出现组织对NO反应性降低的现象，即NO抵抗。造成心 衰患者NO抵抗的原因很多，NO信号级联放大每一步骤中出现故障都有可能导致 NO抵抗的发生。以下主要讨论心衰患者中NO的生物利用度的降低。鸟苷酸环化酶和NO的相互作用以及NO激活酶的能力对N O/cGMP通路而言 是至关重要的。血小板对NO供体的反应性降低部分可归结于NO的清除率增加， 生物利用度下降所致。这其中O2-和氧合血红蛋白可能起着关键性作用。由于NO 可被O2-有效清除，而O2-在心衰状态下浓度会升高。因此，增高的O2 -可减小 血小板对NO供体的反应性，降低NO的生物利用度，对NO抵抗有促进作用。鸟苷酸环化酶是一种血红素蛋白，它的血红素部分是NO的“受体”同时也 介导了一种NO依赖性酶的活化。由于NO对血红素分子具有高亲和力，而血红素 分子又是血红蛋白重要的组成部分，因此人们以前认为血红蛋白能携带NO,使 其能在血液中稳定存在并运输。而现在的研究表明，生理条件下，氧合血红蛋白 对NO起消耗作用，并不是储存作用。在体外的实验表明血红蛋白可有效地使NO 失效。尽管目前缺乏血红蛋白在体内清除NO的直接实验证据，但一项WOSCOPS （西苏格兰冠心病预防研究）受试人群的分析显示，红细胞比容增加（可能导致 NO清除增加）可提示心血管疾病的发生。因此，心衰患者血细胞代偿性增高， 与血红蛋白在NO利用度方面的直接负效应，则有可能共同促进NO抵抗，并解释 心衰中高红细胞比容和内皮功能异常之间的联系。三 关于 NO 的心衰治疗及展望由于NO对心肌组织具有舒血管、抗凋亡、抑增生等保护作用，故采用NO 疗法用于心力衰竭的治疗成为近来研究的热点。但心衰病人心肌组织对NO反应 性的降低，成为使用NO介入心衰治疗的一大难题。由于组织对NO反应性的降 低，使得NO的介入治疗，对于重度心衰、急需治疗的患者，疗效反而更差。因 此在给与患者NO供体的同时，逆转组织对NO反应性的降低成为心衰治疗的新 热点。近来研究发现：一些药物可减轻受损组织对 NO 的抵抗，如血管紧张素抑制 剂（ACEI）、抗心绞痛药哌克昔林、他汀类药物及胰岛素等。Willoughby等人的研究表明：使用雷米普利（ACEI）的控制组人群，其血 小板对硝普钠（NO供体）的反应性显著高于安慰剂组，且这种对硝普钠的反应 性的改变只发生在原有 NO 抵抗的病人身上，因此，这提示着逆转血小板的 NO 抵抗，可能是ACEI药理作用的机制之一。此外，使用哌克昔林（冠脉舒血管药 物）治疗稳定型心绞痛和急性冠脉综合症的患者对硝普钠的反应性显著升高，并 提示着哌克昔林可能使 NO 发生作用的 cGMP 水平增高，并减少中性粒细胞释放的 超氧阴离子，从而提高受损心肌对NO的反应性而达到抗心绞痛的疗效。有关NO生物学活性和心衰过程中NO反应性的研究，帮助我们深入地认识到 许多抗心力衰竭药物的作用机制，将这些药物与NO供体合用于心衰患者的治疗， 可提高组织对 NO 的反应性，为心力衰竭的治疗提供了新的方法。附图：图1AC国 O1 low ctitrntion)cGMPINCE Fki Eli Cm IHACTILILSUirAM P *图2图3l EC1IONlGMP GTPmiLO-Kyp, cliarmcL n penidig图4N0+OpHorurriorKc f即 i r 屈 nt 恫由w 町爼 Mf Uic itt ti wmonr *l jinie； iitnKOOMFkFlMS、-L-orginiii 起参考文献(1) R. 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